Aktīvās sastāvdaļas: leflunomīds
Arava 10 mg apvalkotās tabletes
Arava iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- Arava 10 mg apvalkotās tabletes
- Arava 20 mg apvalkotās tabletes
- Arava 100 mg apvalkotās tabletes
Kāpēc lieto Arava? Kam tas paredzēts?
Arava pieder zāļu grupai, ko sauc par pretreimatisma līdzekļiem. Satur aktīvo vielu leflunomīdu.
Arava lieto pieaugušu pacientu ārstēšanai ar aktīvu reimatoīdo artrītu vai aktīvo psoriātisko artrītu.
Reimatoīdā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības pārvietoties un sāpes.Citi simptomi, kas var ietekmēt visu ķermeni, ir apetītes trūkums, drudzis, spēka zudums un anēmija (samazināts sarkano asins šūnu skaits).
Aktīvā psoriātiskā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības pārvietoties, sāpes un sarkani, zvīņaini ādas plankumi (ādas bojājumi).
Kontrindikācijas Kad Arava nedrīkst lietot
Nelietojiet Arava šādos gadījumos:
- ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret leflunomīdu (īpaši smaga ādas reakcija, ko bieži pavada drudzis, locītavu sāpes, sarkani ādas plankumi vai pūslīši, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms) vai pret kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- ja Jums ir kādi aknu darbības traucējumi,
- ja Jums ir smagi vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi,
- ja Jums ir ārkārtīgi zems olbaltumvielu skaits asinīs (hipoproteinēmija),
- ja Jums ir kādas problēmas, kas ietekmē jūsu imūnsistēmu (piemēram, AIDS),
- ja Jums ir kādas kaulu smadzeņu problēmas vai ja sarkano vai balto asins šūnu skaits ir zems vai ja trombocītu skaits asinīs ir zems,
- ja Jums ir smaga infekcija,
- ja esat grūtniece, vēlaties grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Arava lietošanas
Pirms Arava lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu
- ja Jums kādreiz ir bijusi intersticiāla plaušu slimība.
- ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā kontaktā ar kādu, kam ir vai ir bijusi tuberkuloze. Jūsu ārsts var veikt testus, lai noskaidrotu, vai Jums ir tuberkuloze.
- ja esat vīrietis un plānojat dzemdēt bērnu. Tā kā nevar izslēgt, ka Arava p nonāk spermā, ārstēšanas laikā ar Arava jāizmanto uzticama kontracepcijas metode. ,
Vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, jāsazinās ar savu ārstu, kurš var ieteikt pārtraukt lietot Arava un lietot noteiktus medikamentus, lai ātri un pietiekami izvadītu Arava. Pēc tam viņiem tiks veikta asins analīze, lai pārliecinātos, ka Arava ir bijis pietiekami tiek izņemta no ķermeņa, un galu galā būs jāgaida vēl vismaz 3 mēneši, lai radītu.
Arava reti var radīt problēmas ar asinīm, aknām, plaušām vai nerviem rokās vai kājās. Arava var izraisīt arī dažas nopietnas alerģiskas reakcijas (ieskaitot zāļu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]) vai palielināt nopietnu infekciju biežumu. Lai iegūtu vairāk informācijas, lūdzu, izlasiet 4. sadaļu (Iespējamās blakusparādības).
DRESS sindroms sākas ar gripai līdzīgiem simptomiem un izsitumiem uz sejas, pēc tam plašiem izsitumiem ar drudzi, paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un balto asins šūnu veidu (eozinofīliju) asins analīzēs un limfmezglu palielināšanos.
Pirms sākat lietot Arava un ārstēšanas laikā, ārsts Jums izrakstīs asins analīzes, lai regulāri pārbaudītu Jūsu asins šūnas un aknas. Ārsts arī regulāri pārbaudīs asinsspiedienu, jo Arava var paaugstināt asinsspiedienu.
Bērni un pusaudži
Arava nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Arava iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ietver zāles, kas iegādātas bez receptes.
Šī informācija ir īpaši svarīga, ja lietojat:
- citas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai, piemēram, pretmalārijas līdzekļus (piemēram, hlorokvīnu un hidroksihlorokvīnu), zelta sāļus, ko ievada intramuskulāri vai perorāli, dpenicilamīnu, azatioprīnu un citas imūnsupresīvas zāles (piemēram, metotreksātu), jo šīs kombinācijas nav ieteicamas,
- varfarīnu un citas zāles, ko lieto asiņu atšķaidīšanai, jo ir nepieciešama uzraudzība, lai samazinātu šo zāļu blakusparādību risku
- teriflunomīds multiplās sklerozes ārstēšanai
- repaglinīdu, pioglitazonu, nateglinīdu vai rosiglitazonu diabēta ārstēšanai
- daunorubicīnu, doksorubicīnu, paklitakselu vai topotekānu vēža ārstēšanai
- duloksetīns depresijas, urīna nesaturēšanas vai nieru slimību ārstēšanai diabēta slimniekiem
- alosetronu smagas caurejas ārstēšanai
- teofilīns astmas ārstēšanai
- tizanidīns, lai atslābinātu muskuļus
- perorālie kontracepcijas līdzekļi (satur etinilestradiolu un levonorgestrelu)
- cefaklors, benzilpenicilīns (penicilīns G), ciprofloksacīns infekcijām
- indometacīns, ketoprofēns sāpju vai iekaisuma ārstēšanai
- furosemīds sirds slimībām (diurētisks līdzeklis, urinēšanas tabletes)
- zidovudīnu HIV infekcijas ārstēšanai
- rosuvastatīns, simvastatīns, atorvastatīns, pravastatīns hiperholesterinēmijas (augsta holesterīna līmeņa) ārstēšanai
- sulfasalazīns zarnu iekaisuma slimību vai reimatoīdā artrīta ārstēšanai
- zāles, ko sauc par kolestiramīnu (ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai) vai aktivēto ogli, jo šīs zāles var samazināt organisma absorbētās Arava daudzumu,
Ja jūs jau lietojat nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un / vai kortikosteroīdus, varat turpināt to lietošanu pēc Arava terapijas uzsākšanas.
Vakcinācijas
Ja Jums ir jāvakcinējas, jautājiet padomu savam ārstam. Dažas vakcinācijas nedrīkst veikt Arava lietošanas laikā un noteiktu laiku pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Arava kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu
Arava var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
Arava lietošanas laikā nav ieteicams lietot alkoholu. Alkohola lietošana Arava lietošanas laikā var palielināt aknu bojājumu iespējamību.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Nelietojiet Arava, ja esat grūtniece vai domājat, ka esat stāvoklī. Ja esat grūtniece vai iestājaties grūtniecība Arava terapijas laikā, palielinās risks, ka Jums būs bērns ar smagiem iedzimtiem defektiem. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Arava, neizmantojot uzticamus kontracepcijas līdzekļus.
Ja plānojat grūtniecību pēc ārstēšanas ar Arava pārtraukšanas, ir svarīgi par to iepriekš informēt ārstu, jo viņam ir jāpārliecinās, ka visas Arava pēdas ir notīrītas no ķermeņa pirms mēģinājuma iestāties grūtniecība. var ilgt divus gadus, un to var saīsināt līdz dažām nedēļām, lietojot noteiktas zāles, kas paātrina Arava izvadīšanu no organisma.
Abos gadījumos pirms grūtniecības iestāšanās asins analīzēs jāapstiprina, ka Arava ir pietiekami attīrīts no ķermeņa, un pēc tam jāgaida vēl vismaz mēnesis.
Lai iegūtu papildinformāciju par laboratorijas testiem, sazinieties ar savu ārstu.
Ja Jums ir aizdomas par grūtniecību Arava terapijas laikā vai divu gadu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, nekavējoties informējiet par to savu ārstu, kurš noorganizēs grūtniecības testa veikšanu. Ja tas apstiprina grūtniecību, ārsts ieteiks ārstēšana ar noteiktām zālēm, lai ātri un pietiekami izvadītu Arava no ķermeņa, tādējādi samazinot risku bērnam.
Nelietojiet Arava zīdīšanas laikā, jo leflunomīds nonāk mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Arava var likt jums justies nestabiliem, un šī sajūta var pasliktināt jūsu spēju koncentrēties un reaģēt. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.
Arava satur laktozi.
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir “dažu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Arava: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis.
Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Arava sākuma deva parasti ir viena 100 mg tablete vienu reizi dienā pirmās trīs dienas. Pēc tam lielākajai daļai pacientu ir nepieciešams:
- reimatoīdā artrīta gadījumā: 10 vai 20 mg Arava dienas deva atkarībā no slimības smaguma pakāpes.
- psoriātiskā artrīta gadījumā: Arava dienas deva ir 20 mg.
Lietojiet tableti veselu un uzdzerot lielu daudzumu ūdens.
Var paiet apmēram 4 nedēļas vai ilgāk, pirms sākat sajust sava stāvokļa uzlabošanos. Dažiem pacientiem turpmāka uzlabošanās var rasties pat pēc 4-6 ārstēšanas mēnešiem.
Parasti Arava lieto ilgstoši.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Arava
Ja esat lietojis Arava vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis Arava vairāk nekā noteikts, sazinieties ar savu ārstu vai mēģiniet saņemt citu medicīnisku padomu. Ja iespējams, ņemiet līdzi tabletes vai iepakojumu, lai parādītu ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Arava
Ja esat aizmirsis lietot devu, ieņemiet to, tiklīdz atceraties, ja vien nav gandrīz pienācis laiks nākamajai devai. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Blakusparādības Kādas ir Arava blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet lietot Arava un nekavējoties sazinieties ar ārstu:
- ja esat juties vājš, apreibis vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo šīs pazīmes var liecināt par smagu alerģisku reakciju,
- ja Jums ir bijušas sarkanas ādas vai mutes čūlas, jo šīs pazīmes var liecināt par smagām alerģiskām reakcijām, dažkārt pat letālām (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, multiformā eritēma, zāļu reakcija ar eozinofīliju un sistēmiski simptomi [DRESS]), skatīt 2. punktu.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas:
- bālums, nogurums vai zilumi, jo tie var liecināt par asins slimībām, ko izraisa nelīdzsvarotība starp dažāda veida šūnām, kas veido asinis,
- nogurums, sāpes vēderā vai dzelte (acu vai ādas dzeltēšana), jo šīs izpausmes var liecināt par nopietniem stāvokļiem, piemēram, aknu mazspēju, kas var būt letāla,
- jebkādi infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, iekaisis kakls vai klepus, jo šīs zāles var palielināt nopietnu infekciju biežumu, kas var būt dzīvībai bīstamas,
- klepus vai elpošanas problēmas, jo tās var liecināt par plaušu iekaisumu (intersticiāla plaušu slimība),
- neparasta tirpšana, vājums vai sāpes rokās vai kājās, jo tie var liecināt par nervu problēmām (perifēra neiropātija).
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)
- neliels balto asins šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija),
- mērenas alerģiskas reakcijas,
- apetītes zudums, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nav nozīmīga),
- nogurums (astēnija),
- galvassāpes, reibonis,
- neparastas ādas sajūtas, piemēram, tirpšana (parestēzija),
- mērens asinsspiediena paaugstināšanās,
- caureja,
- slikta dūša, vemšana,
- mutes iekaisums vai čūlas mutē,
- sāpes vēderā,
- vērtību palielināšanās dažos aknu darbības testos,
- pastiprināta matu izkrišana,
- ekzēma, sausa āda, apsārtums, nieze, tendinīts (sāpes, ko izraisa apvalka iekaisums, kas parasti aptver cīpslas pēdās vai rokās),
- dažu asins enzīmu (kreatīna fosfokināzes) palielināšanās,
- nervu problēmas rokās vai kājās (perifēra neiropātija).
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)
- sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija) un trombocītu skaita samazināšanās (trombocitopēnija),
- kālija līmeņa pazemināšanās asinīs,
- nemiers,
- garšas traucējumi,
- nātrene (niezošs apsārtums),
- cīpslas plīsums,
- paaugstināts tauku (holesterīna un triglicerīdu) līmenis asinīs,
- fosfātu līmeņa pazemināšanās asinīs.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem)
- palielināts asins šūnu skaits, ko sauc par eozinofiliem (eozinofilija); neliels balto asins šūnu skaita samazinājums (leikopēnija); visu asins šūnu skaita samazināšanās (pancitopēnija),
- paaugstināts asinsspiediens,
- plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība)
- dažu aknu funkciju rādītāju palielināšanās, kas var izraisīt nopietnus klīniskus stāvokļus, piemēram, hepatītu un dzelti,
- smagas infekcijas, ko sauc par sepsi, kas var būt letālas,
- dažu enzīmu (laktāta dehidrogenāzes) līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Ļoti retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem)
- ievērojams dažu balto asins šūnu skaita samazināšanās (agranulocitoze),
- smagas un potenciāli smagas alerģiskas reakcijas,
- mazu asinsvadu iekaisums (vaskulīts, ieskaitot nekrotizējošu ādas vaskulītu),
- aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts),
- smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja vai nekroze, kas var būt letāla,
- smagas, dažkārt letālas reakcijas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, multiformā eritēma).
Citas blakusparādības, piemēram, nieru mazspēja, samazināts urīnskābes līmenis asinīs, vīriešu neauglība (kas ir atgriezeniska, pārtraucot ārstēšanu ar šīm zālēm), ādas vilkēde (kam raksturīgi izsitumi / eritēma gaišās ādas vietās), psoriāze (sākums vai pasliktināšanās) ) un DRESS var rasties ar nezināmu biežumu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā uzskaitīto valsts ziņošanas sistēmu.
Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz ārējās kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz mēneša pēdējo dienu.
Blisteri: Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā.
Pudele: turiet trauku cieši noslēgtu
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Ko Arava satur
- Aktīvā viela ir leflunomīds. Katra apvalkotā tablete satur 10 mg leflunomīda.
- Citas sastāvdaļas ir: kukurūzas ciete, povidons (E1201), krospovidons (E1202), bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts (E470b) un laktozes monohidrāts tabletes kodolā, kā arī talks (E553b), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171) un makrogolu 8000 pārklājumā.
Arava ārējā izskata apraksts un iepakojums
Arava 10 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai gandrīz baltas un apaļas. Iespiedums vienā pusē: ZBN.
Tabletes ir iepakotas blisteros vai pudelēs.
Pieejami iepakojumi pa 30 un 100 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
ARAVA 10 MG TABLETES, PĀRKLĀTAS AR Plēvi
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 10 mg leflunomīda.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
Katra tablete satur 78 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Apaļa, balta vai gandrīz balta apvalkotā tablete ar ZBN iespiedumu vienā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Leflunomīds ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar:
• aktīvs reimatoīdais artrīts kā pretreimatisma līdzeklis, kas spēj mainīt slimības gaitu (DMARD - slimību modificējošs pretreimatisks līdzeklis),
• aktīvs psoriātiskais artrīts.
Nesenā vai vienlaicīga ārstēšana ar hepatotoksiskiem vai hematotoksiskiem DMARD (piemēram, metotreksātu) var palielināt nopietnu blakusparādību risku; tādēļ pirms terapijas ar leflunomīdu uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība.
Turklāt, pārejot no leflunomīda uz citiem DMARD, neievērojot mazgāšanas procedūru (skatīt apakšpunktu 4.4), var palielināties arī nopietnu blakusparādību risks pat ilgu laiku pēc šīs nomaiņas.
04.2 Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga speciālistiem, kuriem ir pieredze reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta ārstēšanā.
Alanīna aminotransferāze (ALAT) vai glutamīna piruvas transamināze (SGPT) serumā un pilna asins analīze, ieskaitot diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu, jāpārbauda vienlaicīgi un ar tādu pašu biežumu:
• pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas,
• ik pēc 2 nedēļām pirmajos 6 terapijas mēnešos, piem
• pēc tam ik pēc 8 nedēļām (skatīt apakšpunktu 4.4).
Devas
• Reimatoīdais artrīts: leflunomīda terapiju parasti sāk ar piesātinošo devu 100 mg vienu reizi dienā 3 dienas. Izvairīšanās no piesātinošās devas var samazināt blakusparādību risku (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes).
• Psoriātiskais artrīts: leflunomīda terapija sākas ar piesātinošo devu 100 mg vienu reizi dienā 3 dienas.
Ieteicamā uzturošā deva ir 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Parasti terapeitiskais efekts rodas pēc 4-6 ārstēšanas nedēļām un var vēl vairāk palielināties 4-6 mēnešu laikā.
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav paredzēta.
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Pediatriskā populācija
Arava nav ieteicams pacientiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pierādīta efektivitāte un drošība juvenila reimatoīdā artrīta (ARJ) gadījumā (skatīt 5.1. Un 5.2. Apakšpunktu).
Lietošanas veids
Arava tabletes jālieto veselas, uzdzerot pietiekamu daudzumu šķidruma. Ēšana neietekmē leflunomīda uzsūkšanās apjomu.
04.3 Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (īpaši Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, multiformā eritēma) vai kādu no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Pacienti ar aknu mazspēju.
• Pacientiem ar smagu imūndeficītu (piemēram, AIDS).
• Pacienti ar ievērojami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību vai ar smagu anēmiju, leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kuras etioloģija nav reimatoīdais artrīts vai psoriātiskais artrīts.
• Pacienti ar smagām infekcijām (skatīt apakšpunktu 4.4).
• Pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju, jo nav pietiekamas klīniskās pieredzes šajā pacientu grupā.
• P.pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, nefrotiskā sindroma gadījumā.
• Grūtnieces vai reproduktīvā vecuma sievietes, kuras ārstēšanas laikā ar leflunomīdu neizmanto drošas kontracepcijas metodes. Pēc ārstēšanas ar leflunomīdu pārtraukšanas grūtniecība ir kontrindicēta, līdz aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā pārsniedz 0,02 mg / l (skatīt 4.6. Apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar leflunomīdu ieteicams izslēgt grūtniecību.
• Sievietes, kas baro bērnu ar krūti (skatīt apakšpunktu 4.6).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nav ieteicama vienlaicīga hepatotoksisku vai hematotoksisku DMARD (piemēram, metotreksāta) lietošana.
Leflunomīda aktīvajam metabolītam A771726 ir ilgs pussabrukšanas periods, parasti no 1 līdz 4 nedēļām. Var rasties nopietnas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas reakcijas, skatīt zemāk), pat ja ārstēšana ar leflunomīdu ir pārtraukta. Tāpēc, ja rodas šādas toksiskas reakcijas vai kāda cita iemesla dēļ ir nepieciešams ātri izvadīt A771726 no organisma, jāievēro mazgāšanas procedūra. Šo procedūru var atkārtot, ja klīniski nepieciešams.
Izskalošanas procedūras un citas ieteicamās darbības plānotas vai negaidītas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6.
Aknu reakcijas
Lietojot leflunomīdu, ziņots par retiem smagiem aknu bojājumiem, tostarp nāvi. Daudzi no šiem gadījumiem radās pirmajos 6 ārstēšanas mēnešos. Bieži tika novērota vienlaicīga ārstēšana ar citām hepatotoksiskām zālēm. Tiek uzskatīts, ka ir svarīgi rūpīgi ievērot kontroles ieteikumus.
Pirms ārstēšanas ar leflunomīdu uzsākšanas jāpārbauda ALAT (SGPT) līmenis un ar tādu pašu biežumu kā pilnīga asins analīze (ik pēc 2 nedēļām) pirmajos 6 terapijas mēnešos un pēc tam ik pēc 8 nedēļām.
Ja ALAT (SGPT) paaugstinās 2 līdz 3 reizes virs normas augšējās robežas, jāapsver Arava devas samazināšana no 20 līdz 10 mg un jāveic iknedēļas monitorings. Ja ALAT (SGPT) paaugstināšanās saglabājas vairāk nekā 2 reizes virs normas augšējās robežas vai ja pacēlums ir lielāks par 3 reizēm, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāsāk mazgāšanas procedūra. Pēc ārstēšanas ar leflunomīdu pārtraukšanas ieteicams kontrolēt aknu enzīmu līmeni, līdz tiek normalizēts aknu enzīmu līmenis.
Ņemot vērā iespēju pastiprināt hepatotoksisko iedarbību, ārstēšanas laikā ar leflunomīdu ieteicams atturēties no alkoholisko dzērienu lietošanas.
Tā kā leflunomīda aktīvais metabolīts A771726 ir ļoti saistīts ar plazmas olbaltumvielām un tiek izvadīts caur aknu metabolismu un žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju A771726 līmenis plazmā var palielināties. Arava ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu mazspēju (skatīt apakšpunktu 4.3).
Hematoloģiskas reakcijas
Kopā ar ALAT līmeni pirms ārstēšanas sākuma, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmajos 6 terapijas mēnešos un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāveic pilnīga asins analīze, ieskaitot leikocītu formulu un trombocītus.
Pacientiem ar anēmiju, leikopēniju un / vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar traucētu kaulu smadzeņu darbību vai kuriem ir risks nomākt kaulu smadzeņu darbību, palielinās hematoloģisko izmaiņu risks. zemāk), lai samazinātu A771726 līmeni plazmā.
Smagu asins reakciju, tai skaitā pancitopēnijas, gadījumā Arava un jebkura cita vienlaicīga mielosupresīva terapija jāpārtrauc un jāsāk Arava izvadīšanas procedūra.
Asociācija ar citām ārstēšanas metodēm
Leflunomīda lietošana kopā ar pretmalārijas līdzekļiem, ko lieto reimatisko slimību gadījumā (piemēram, hlorokvīns un hidroksihlorokvīns), intramuskulāri vai perorāli ievadīts zelts, D-penicilamīns, azatioprīns un citi imūnsupresanti, ieskaitot TNF-alfa inhibitorus, nav. Tas joprojām ir pietiekami pētīts randomizētos pētījumos (izņemot metotreksātu, skatīt 4.5. nav ieteicams.
Jāievēro piesardzība, lietojot leflunomīdu kopā ar citām zālēm, piemēram, NSPL, ko metabolizē CYP2C9, piemēram, fenitoīnu, varfarīnu, fenprokumonu un tolbutamīdu.
Pāreja uz citām terapijām
Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgu laiku, pārejot uz citu DMARD (piemēram, metotreksātu), neveicot izvadīšanas procedūru (skatīt zemāk), var palielināties atkarības riska iespējamība pat ilgu laiku pēc aizstāšanas (t.i., mijiedarbības kinētika, orgānu toksicitāte).
Tāpat nesenā ārstēšana ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram, metotreksātu) var izraisīt nevēlamu blakusparādību pastiprināšanos; tādēļ rūpīgi jāapsver ārstēšanas uzsākšana ar leflunomīdu, ņemot vērā šos ieguvuma / riska aspektus, un sākotnējā fāzē pēc pārejas uz citu terapiju ieteicams ļoti rūpīgi uzraudzīt.
Ādas reakcijas
Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.
Ir ziņots par ļoti retiem Stīvensa-Džonsona sindroma vai toksiskas epidermas nekrolīzes gadījumiem pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu. Tiklīdz tiek novērotas ādas un / vai gļotādas reakcijas, kas rada aizdomas par šādām smagām reakcijām, Arava un citas ar šādām reakcijām potenciāli saistītas terapijas jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk leflunomīda mazgāšanas procedūra. šādos gadījumos ir kontrindicēts (skatīt apakšpunktu 4.3).
Pēc leflunomīda lietošanas ir ziņots par pustulāro psoriāzi un psoriāzes pasliktināšanos.Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt saistībā ar pacienta slimību un slimības vēsturi.
Infekcijas
Ir zināms, ka imūnsupresīvas zāles, piemēram, leflunomīds, predisponē pacientus infekciju, tostarp oportūnistisku infekciju, briesmām. Dabā var rasties nopietnākas infekcijas, un šī iemesla dēļ var būt nepieciešama agrīna un agresīva ārstēšana. Smagas un nekontrolētas infekcijas gadījumā var būt nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar leflunomīdu un īstenot paātrinātu eliminācijas procedūru, kā aprakstīts turpmāk.
Ir ziņots par retiem progresējošas daudzformu leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kuri vienlaikus lietoja leflunomīdu ar citiem imūnsupresantiem.
Jāņem vērā tuberkulozes risks. Pacientiem ar citiem tuberkulozes riska faktoriem jāveic tuberkulīna tests.
Elpošanas reakcijas
Ārstēšanas laikā ar leflunomīdu ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.8). Tā rašanās risks ir lielāks pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē. Intersticiāla plaušu slimība ir dzīvībai bīstama slimība, kas var rasties akūti terapijas laikā. Plaušu simptomi, piemēram, klepus un aizdusa, var būt iemesls terapijas pārtraukšanai un turpmākai izmeklēšanai.
Perifēra neiropātija
Pacientiem, kuri saņēma Arava, ziņots par perifērās neiropātijas gadījumiem. Lielākajai daļai pacientu stāvoklis uzlabojās pēc Arava lietošanas pārtraukšanas. Tomēr klīniskā gaita bija ļoti atšķirīga, ti, dažiem pacientiem neiropātija izzuda un dažiem pacientiem bija pastāvīgi simptomi. Vecums virs 60 gadiem, vienlaicīgas neirotoksiskas zāles un diabēts var palielināt risku Ja pacientam, kurš saņem Arava, attīstās perifēra neiropātija, apsveriet Arava terapijas pārtraukšanu un zāļu eliminācijas procedūras veikšanu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Asinsspiediens
Pirms terapijas ar leflunomīdu uzsākšanas un periodiski pēc tam jāpārbauda asinsspiediens.
Pavairošana (ieteikumi vīriešiem)
Vīrieši jābrīdina par iespējamu vīriešu mediētu augļa toksicitāti. Ārstēšanas laikā ar leflunomīdu jānodrošina arī droša kontracepcija.
Nav īpašu datu par vīriešu izraisītas augļa toksicitātes risku. Tomēr eksperimenti ar dzīvniekiem nav veikti, lai novērtētu šo īpašo risku. Lai samazinātu jebkādu risku, pacientam, kurš plāno ģenerēt zāles, jāpārtrauc leflunomīda lietošana un vienlaikus 11 dienas jālieto 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā vai 50 g aktīvās ogles pulvera 4 reizes dienā. .
Pēc tam abos gadījumos A771726 koncentrācija plazmā tiek mērīta pirmo reizi. Tādēļ A771726 koncentrācija plazmā pēc vismaz 14 dienu intervāla jānosaka vēlreiz. Ja abas koncentrācijas plazmā ir zemākas par 0,02 mg / l un pēc papildu vismaz 3 mēnešu gaidīšanas perioda augļa toksicitātes risks ir ļoti zems.
Izskalošanas procedūra
8 g kolestiramīna jāievada 3 reizes dienā. Alternatīvi, 50 g pulvera aktivētās ogles jāievada 4 reizes dienā. Pilnīgas mazgāšanas ilgums parasti ir 11 dienas. Ilgums var mainīties atkarībā no klīniskajiem vai laboratoriskajiem mainīgajiem.
Laktoze
Arava satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ja nesen vai vienlaikus tiek lietotas hepatotoksiskas vai hematotoksiskas zāles vai ja pēc ārstēšanas ar leflunomīdu seko ārstēšana ar šādām zālēm bez izvadīšanas perioda (skatīt arī darbības virzienu saistībā ar citām zālēm, skatīt apakšpunktu 4.4), var palielināties blakusparādību biežumu, tādēļ sākotnējā fāzē pēc pārejas uz citu ārstēšanu ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos parametrus.
Pētījumā ar nelielu pacientu skaitu (n = 30), kurā leflunomīda (10-20 mg / dienā) lietošana tika kombinēta ar metotreksāta (10-25 mg / nedēļā) ievadīšanu, palielinājās aknu enzīmu koncentrācija 2 līdz 3 reizes 5 no 30 pacientiem. Visos gadījumos šis pieaugums tika novērsts, turpinot lietot abas zāles (2 gadījumi) vai pārtraucot leflunomīda lietošanu (3 gadījumi). Novērots palielinājums vairāk nekā 3 reizes 5 pacientiem: šis pieaugums samazinājās, turpinot lietot abas zāles (2 gadījumi) vai pārtraucot leflunomīda lietošanu (3 gadījumi).
Pacientiem ar reimatoīdo artrītu netika novērota farmakokinētiska mijiedarbība starp leflunomīdu (10-20 mg dienā) un metotreksātu (10-25 mg nedēļā).
Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, ieteicams neārstēt ar kolestiramīnu vai pulverveida aktīvo ogli, jo tas izraisa strauju un ievērojamu A771726 (leflunomīda aktīvā metabolīta; skatīt arī 5. apakšpunkta) koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tiek uzskatīts, ka mehānisms, kas ir atbildīgs par šo uzvedību, ir meklējams enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšanā un / vai A771726 kuņģa -zarnu trakta dialīzē.
Iepriekšējo nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) un / vai kortikosteroīdu lietošanu var turpināt pat pēc ārstēšanas uzsākšanas ar leflunomīdu.
Leflunomīda un tā metabolītu metabolisma procesā iesaistītie fermenti vēl nav precīzi zināmi. Mācības in vivo par iespējamo mijiedarbību ar cimetidīnu (viela, kas nespecifiski inhibē citohromu P450) nekonstatēja nozīmīgu mijiedarbību. Pēc vienlaicīgas leflunomīda devas ievadīšanas pacientiem, kuri saņēma vairākas rifampicīna devas (nespecifisks citohroma P450 induktors), maksimums palielinās tika novērota aptuveni 40% A771726 koncentrācija, bez būtiskām izmaiņām laukumā zem līknes (AUC). Mehānisms, kas nosaka šo efektu, vēl nav zināms.
Izglītība in vitro norāda, ka A771726 kavē citohroma P4502C9 (CYP2C9) aktivitāti. Klīniskajos pētījumos, lietojot kopā ar leflunomīdu un nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, kurus metabolizē CYP2C9, netika konstatētas bažas par drošību. Vienlaicīga leflunomīda lietošana kopā ar citām zālēm, kas nav NPL, tiek metabolizēta CYP2C9, piemēram, fenitoīnu, varfarīnu, fenprokumonu un tolbutamīdu.
Pētījumā, kas tika veikts ar veseliem brīvprātīgajiem un kurā vienlaikus tika lietota leflunomīds un trīsfāzu kontracepcijas līdzeklis iekšķīgai lietošanai, kas satur 30 mikrogramus etinilestradiola, netika novērots nekāds iepriekš minēto zāļu kontracepcijas aktivitātes samazinājums; A771726 farmakokinētiskie parametri bija paredzētajās vērtībās.
Vakcinācijas
Nav pieejami klīniskie dati par vakcinācijas efektivitāti un drošību ārstēšanas laikā ar leflunomīdu. Tomēr vakcinācija ar dzīvām novājinātām vakcīnām nav ieteicama. Lai ievadītu dzīvu novājinātu vakcīnu, pat ja pēc ārstēšanas ar Arava pārtraukšanas ieteicams lietot ņemot vērā leflunomīda eliminācijas pusperiodu.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Tiek uzskatīts, ka leflunomīda aktīvais metabolīts A771726 grūtniecības laikā izraisa nopietnus iedzimtus defektus.
Arava lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un līdz 2 gadiem pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt zemāk "Gaidīšanas periods") vai līdz 11 dienām pēc ārstēšanas (skatīt saīsināto "izvadīšanas periodu" zemāk).
Paciente jāinformē, ka menstruāciju kavēšanās gadījumā vai jebkura cita iemesla dēļ, kas liecina par grūtniecību, viņai nekavējoties jāinformē ārsts, kurš izrakstīs grūtniecības testu. Ja tas ir pozitīvs, ārstam un pacientam jāapspriež ar šo situāciju saistītie riski. Iespējams, ka strauja aktīvā metabolīta koncentrācijas samazināšanās asinīs (veicot zemāk aprakstīto zāļu eliminācijas procedūru), ko veic pirmajā menstruālā cikla kavējumā, var samazināt leflunomīda radīto risku auglim.
Nelielā prospektīvā pētījumā ar sievietēm (n = 64), kurām ārstēšanas laikā ar leflunomīdu netīši iestājās grūtniecība, kuras tika lietotas ne ilgāk kā trīs nedēļas pēc apaugļošanās un kurām tika veikta zāļu eliminācijas procedūra, netika novērotas būtiskas atšķirības (p = 0,13). galveno strukturālo defektu kopējais rādītājs (5,4%), salīdzinot ar abām salīdzināšanas grupām (4,2% grupā ar slimību [n = 108] un 4,2% veseliem brīvprātīgajiem [n = 78]).
Sievietēm, kuras tiek ārstētas ar leflunomīdu un kuras vēlas grūtniecību, ieteicama viena no šīm procedūrām, lai nodrošinātu, ka auglis nav pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (atsauces koncentrācija zem 0,02 mg / l).
Gaidīšanas periods
A771726 līmenis plazmā ilgstoši var palikt virs 0,02 mg / l. Koncentrācija var samazināties zem 0,02 mg / l aptuveni 2 gadus pēc ārstēšanas ar leflunomīdu pārtraukšanas.
Pēc 2 gadu gaidīšanas perioda A771726 koncentrācija plazmā tiek mērīta pirmo reizi. Tāpēc A771726 koncentrācija plazmā vēl jānosaka pēc vismaz 14 dienu intervāla. Ja abas koncentrācijas plazmā ir zemākas par 0,02 mg / l, teratogēns risks nav paredzams.
Lai iegūtu sīkāku informāciju par analizējamajiem paraugiem, lūdzu, sazinieties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai vietējo pārstāvi (skatīt 7. sadaļu).
Izskalošanas procedūra
Pēc ārstēšanas ar leflunomīdu pārtraukšanas:
• 8 g kolestiramīna jāievada 3 reizes dienā 11 dienu laikā,
• Alternatīvi, 50 g pulvera aktivētās ogles jāievada 4 reizes dienā 11 dienu laikā.
Tomēr pēc abām izmazgāšanas procedūrām ir jāveic pārbaude ar 2 testiem, kas ir atdalīti ar vismaz 14 dienu intervālu un pusotra mēneša gaidīšanas laiku starp pirmo reizi, kad plazmas koncentrācija ir zemāka par 0. 02 mg / l un mēslošana .
Sievietēm reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pirms ārstēšanas pārtraukšanas ir jāgaida 2 gadi, pirms tiek lemts par grūtniecību. Ja aptuveni 2 gadus ilgs gaidīšanas periods ar uzticamu kontracepcijas veidu ieviešanu netiek uzskatīts par iespējamu. var ieteikt mazgāšanas procedūru.
Gan kolestiramīns, gan pulverveida aktivētā kokogles var ietekmēt estrogēnu un progestogēnu uzsūkšanos tādā veidā, ka mazgāšanas procedūras laikā var netikt garantēta droša kontracepcija ar perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem, izmantojot ne kolestiramīnu, ne aktivēto ogli.
Barošanas laiks
Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā, tāpēc sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, nevajadzētu lietot leflunomīdu.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nevēlamo blakusparādību, piemēram, reiboņa, gadījumā var tikt traucēta pacienta spēja koncentrēties un ātri reaģēt. Šādos gadījumos pacientiem jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu lietošanas.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot leflunomīdu, ir: mērens asinsspiediena paaugstināšanās, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes gļotādas izmaiņas (piemēram, aftozs stomatīts, čūlas mutē), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma , izsitumi (ieskaitot makulopapulārus izsitumus), nieze, sausa āda, tenosinovīts, paaugstināts KFK, anoreksija, svara zudums (parasti nav nozīmīgs), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un paaugstināts aknu enzīmu (transamināžu (īpaši ALAT)) līmenis, retāk gamma-GT, sārmainā fosfatāze, bilirubīns).
Paredzamo biežuma vērtību klasifikācija:
ļoti bieži (≥1 / 10); bieži (≥ 1/100,
Katrā sastopamības biežuma klasē nevēlamās blakusparādības ir ziņotas dilstošā smaguma secībā.
Infekcijas un invāzijas
Reti: nopietnas infekcijas, ieskaitot sepsi, kas var būt letāla.
Tāpat kā citi potenciāli imūnsupresīvi līdzekļi, leflunomīds var palielināt uzņēmību pret infekcijām, ieskaitot oportūnistiskas infekcijas (skatīt arī apakšpunktu 4.4). Tādēļ var palielināties infekciju (īpaši iesnu, bronhīta un pneimonijas) sastopamība.
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti jaunveidojumi (ieskaitot cistas un polipus)
Dažu imūnsupresīvu līdzekļu lietošana palielina ļaundabīgu audzēju attīstības risku, īpaši limfoproliferatīvā tipa.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Bieži: leikopēnija (leikocīti> 2 G / l)
Retāk: anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocīti)
Reti: pancitopēnija (iespējams, antiproliferatīva mehānisma dēļ), leikopēnija (leikocītu eozinofilija)
Ļoti reti: agranulocitoze
Potenciāli mielotoksisku zāļu nesenā, vienlaicīga vai secīga lietošana var būt saistīta ar lielāku hematoloģiskās iedarbības risku
Imūnsistēmas traucējumi
Bieži: vieglas alerģiskas reakcijas
Ļoti reti: smagas anafilaktiskas / anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, ieskaitot nekrotizējošu ādas vaskulītu
Vielmaiņas un uztura traucējumi
Bieži: CPK vērtību palielināšanās
Retāk: hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija
Reti: LDH vērtību palielināšanās
Nav zināms: hipurikēmija
Psihiskie traucējumi
Retāk: trauksme
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija
Sirds patoloģijas
Bieži: mērens asinsspiediena paaugstināšanās
Reti: smags asinsspiediena paaugstināšanās
Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības
Reti: intersticiāla plaušu slimība (ieskaitot intersticiālu pneimoniju), kas var būt letāla
Kuņģa -zarnu trakta traucējumi
Bieži: caureja, slikta dūša, vemšana, mutes gļotādas izmaiņas (piemēram, aftozs stomatīts, čūlas mutē), sāpes vēderā.
Retāk: garšas traucējumi
Ļoti reti: pankreatīts
Aknu un žultsceļu darbības traucējumi
Bieži: paaugstināti aknu darbības rādītāji (transamināzes [īpaši ALAT], retāk gamma-GT, sārmainā fosfatāze, bilirubīns)
Reti: hepatīts, dzelte / holestāze
Ļoti reti: smagi aknu bojājumi, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt letāla
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži: pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (ieskaitot makulopapulārus izsitumus), nieze, sausa āda
Retāk: nātrene
Ļoti reti: toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma
Nav zināms: ādas sarkanā vilkēde, pustulārā psoriāze vai psoriāzes pasliktināšanās
Skeleta -muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Bieži: tenosinovīts
Retāk: cīpslas plīsums
Nieru un urīnceļu traucējumi
Nav zināms: nieru mazspēja
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības
Nav zināms: margināls (atgriezenisks) spermas koncentrācijas samazinājums, kopējais spermatozoīdu skaits un strauja progresējoša kustīgums
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži: anoreksija, svara zudums (parasti nav nozīmīgs), astēnija
04.9 Pārdozēšana
Simptomi
Ir bijuši ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietoja Arava dienas devās, kas ir piecas reizes lielākas par ieteicamo dienas devu, un ir ziņojumi par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Lielākajā daļā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika ziņots par blakusparādībām. Blakusparādības, kas atbilst leflunomīda drošības profilam, bija: sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.
Ārstēšana
Pārdozēšanas vai toksicitātes gadījumā, lai paātrinātu zāļu elimināciju, ieteicams lietot kolestiramīnu vai aktivēto ogli. Kolestiramīna iekšķīga lietošana trīs veseliem brīvprātīgajiem devā 8 g trīs reizes dienā 24 stundas samazināja A771726 līmeni plazmā par aptuveni 40% 24 stundu laikā un no 49% līdz 65% 48 stundu laikā.
Ir pierādīts, ka aktivētā ogle (pulveris suspensijas veidā), ko lieto iekšķīgi vai caur nazogastrālo caurulīti (50 g ik pēc 6 stundām, 24 stundas), samazina leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā par 37% 24 stundu laikā un 48%. 48 stundu laikā.
Ja klīniski nepieciešams, šīs mazgāšanas procedūras var atkārtot.
Pētījumi gan ar hemodialīzi, gan ar CAPD (hroniska ambulatorā peritoneālā dialīze) liecina, ka A771726, leflunomīda primārais metabolīts, nav dializējams.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: vielas ar selektīvu imūnsupresīvu iedarbību.
ATĶ kods: L04AA13.
Cilvēka farmakoloģija
Leflunomīds ir slimību modificējošs pretreimatisks līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.
Dzīvnieku farmakoloģija
Reimatoīdā artrīta un citu autoimūnu slimību eksperimentālos modeļos un transplantācijas laikā leflunomīds galvenokārt ir aktīvs, ja to ievada sensibilizācijas fāzē. Vielai piemīt imūnmodulācijas / imūnsupresijas īpašības, tai ir antiproliferatīva iedarbība un tai piemīt pretiekaisuma īpašības.
Leflunomīdam ir vislabākā aizsargājošā iedarbība dzīvnieku modeļos ar autoimūnām slimībām, ja to ievada slimības progresēšanas sākuma stadijā.
In vivoleflunomīds ātri un gandrīz pilnībā tiek metabolizēts par A771726, kas ir aktīvs in vitro un tiek uzskatīts, ka tā ir atbildīga par terapeitisko efektu.
Darbības mehānisms
A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts, inhibē cilvēka dihidroorotāta dehidrogenāzes (DHODH) enzīmu un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Reimatoīdais artrīts
Arava efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir pierādīta 4 kontrolētos pētījumos (viens II un trīs III fāze). II fāzes pētījumā YU203 pētījumā 402 pacienti ar reimatoīdo artrītu tika randomizēti placebo (n = 102), leflunomīda 5 mg dienā (n = 95), 10 mg dienā (n = 101) vai 25 mg dienā ( n = 104). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.
Visi pacienti, kuri III fāzes pētījumos saņēma leflunomīdu, saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienas.
Pētījumā MN301 randomizēti 358 pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu tika ārstēti ar leflunomīdu 20 mg dienā (n = 133), sulfasalazīnu 2 g dienā (n = 133) vai placebo (n = 92). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.
Pētījums MN303 bija izvēles 6 mēnešu akls turpinājums pētījumam MN301 bez placebo grupas, lai iegūtu 12 mēnešu salīdzinošos rezultātus starp leflunomīdu un sulfasalazīnu.
Pētījumā MN302 999 pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu tika randomizēti ārstēšanai ar leflunomīdu 20 mg dienā (n = 501) vai metotreksātu 7,5 mg nedēļā, palielinot līdz 15 mg nedēļā (n = 498). Folātu pievienošana nebija obligāta un tika izmantota tikai 10% pacientu.Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.
Pētījumā US301 482 pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu tika randomizēti ārstēšanai ar leflunomīdu 20 mg dienā (n = 182), metotreksātu 7,5 mg nedēļā, palielinātu līdz 15 mg nedēļā (n = 182) vai placebo (n = 118). ). Visi pacienti lietoja folātu 1 mg divas reizes dienā. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.
Visās trīs placebo kontrolētajos pētījumos leflunomīds, lietojot dienas devu vismaz 10 mg (10 līdz 25 mg YU203 pētījumā, 20 mg pētījumos MN301 un US301) bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo reimatoīdā artrīta pazīmju un simptomu mazināšanā. Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR) atbildes reakcijas pētījumā YU203 bija 27,7% placebo, 31,9% 5 mg dienā, 50,5% 10 mg dienā un 54,5% 25 mg leflunomīda dienā. III fāzes pētījumos ACL atbildes reakcijas rādītāji leflunomīdam 20 mg dienā salīdzinājumā ar placebo bija 54,6% pret 28,6% (pētījums MN301) un 49,4% pret 26,3% (pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas ārstēšanas atbildes reakcijas rādītāji saskaņā ar ACR pacientiem, kuri tika ārstēti ar leflunomīdu, bija 52,3% (pētījumi MN301 / 303), 50,5% (pētījums MN302) un 49,4% (pētījums US301), salīdzinot ar 53,8% (pētījumi MN301 / 303) pacientiem, kuri tika ārstēti ar sulfasalazīnu, un 64,8% (pētījums MN302) un 43,9% (pētījums US301) pacientiem, kas ārstēti ar metotreksātu. Pētījumā MN302 leflunomīds bija ievērojami mazāk efektīvs nekā metotreksāts. Tomēr pētījumā US301 netika novērota būtiska atšķirība starp leflunomīdu un metotreksātu primārajos efektivitātes parametros. Netika novērota atšķirība starp leflunomīdu un sulfasalazīnu (pētījums MN301). Ārstēšanas ar leflunomīdu iedarbība bija acīmredzama pēc 1 mēneša, stabilizējās no 3 līdz 6 mēnešiem un turpinājās visu ārstēšanas laiku.
Nejaušinātā, dubultmaskētā, paralēlas grupas ne mazvērtības pētījumā salīdzināja divu dažādu leflunomīda 10 mg un 20 mg ikdienas uzturošo devu relatīvo efektivitāti. No rezultātiem var secināt, ka uzturošās devas efektivitātes rezultāti 20 mg bija labvēlīgāki, bet, no otras puses, drošības rezultāti bija labvēlīgāki par 10 mg uzturošo devu.
Pediatriskā populācija
Leflunomīdu pētīja daudzcentru, kontrolētā pret aktīvu, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā, kurā piedalījās 94 pacienti (47 katrā rokā) ar poliartikulāru juvenīlo reimatoīdo artrītu. Pacienti bija 3–17 gadus veci ar poliartikulāru kursu aktīvu juvenīlo reimatoīdo artrītu neatkarīgi no sākuma veida un iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu vai leflunomīdu. Šajā pētījumā leflunomīda piesātinošā un uzturošā deva tika aprēķināta, pamatojoties uz trim svara kategorijām: 40 kg Pēc 16 ārstēšanas nedēļām atšķirība atbildes reakcijas ātrumā saskaņā ar nepilngadīgo reimatoīdā artrīta uzlabošanās definīciju (DOI ≥30%) bija statistiski nozīmīga (p = 0,02) metotreksāta grupai. Reaģējošiem pacientiem šī reakcija saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Blakusparādību profils bija līdzīgs, lietojot leflunomīdu un metotreksātu; tomēr deva, ko lietoja pacientiem ar zemāku svaru, izraisīja salīdzinoši zemu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj ieteikt efektīvu un drošu devu.
Psoriātiskais artrīts
Arava efektivitāte tika pierādīta kontrolētā, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (3L01), kurā piedalījās 188 psoriātiskā artrīta pacienti, kuri tika ārstēti ar 20 mg dienā.Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.
Leflunomīds 20 mg dienā bija ievērojami labāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisko artrītu: PsARC (psoriātiskā artrīta ārstēšanas atbildes kritēriji) atklāja 59% respondentu grupā, kas tika ārstēti ar leflunomīdu, salīdzinot ar 29,7% placebo grupā 6 mēnešu laikā ( lpp
Pēcreģistrācijas pētījumi
Nejaušinātā pētījumā tika novērtēta atbildes reakcijas klīniskā efektivitāte jauniem DMARD pacientiem (n = 121) ar sākotnējo RA, kuri divās paralēlās grupās saņēma 20 mg vai 100 mg leflunomīda pirmajās trīs ārstēšanas dienās. sākotnējai fāzei sekoja atklāts trīs mēnešu uzturēšanas periods, kura laikā abas grupas saņēma 20 mg leflunomīda dienā. Kopējais ieguvums netika novērots to pacientu grupā, kuri saņēma piesātinošās devas terapiju. Drošības dati, kas iegūti no abas ārstēšanas grupas atbilda zināmajam leflunomīda drošības profilam, tomēr kuņģa -zarnu trakta blakusparādību un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās biežumam bija tendence būt augstākai pacientiem, kuri saņēma 100 mg leflunomīda piesātinošo devu.
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības
Leflunomīds ātri tiek pārvērsts par tā aktīvo metabolītu A771726, pirmo reizi (gredzena atvēršanās) metabolizējoties zarnu sienā un aknās.
Pētījumā ar 14C iezīmētu leflunomīdu trīs veseliem brīvprātīgajiem nemainīts leflunomīds netika konstatēts plazmā, urīnā un izkārnījumos. Citos pētījumos nemodificēts leflunomīds plazmā tika konstatēts reti, tomēr tā līmenis bija aptuveni ng / ml. Vienīgais plazmā esošais radioaktīvi iezīmētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts ir atbildīgs par gandrīz visu plazmu. "Aravas bizness in vivo.
Uzsūkšanās
14C pētījumā iegūtie izdalīšanās dati liecina, ka absorbcija nav mazāka par 82-95% no ievadītās devas. Laiks, kas nepieciešams, lai A771726 koncentrācija plazmā sasniegtu maksimālās vērtības, ir ļoti atšķirīga; maksimālo koncentrāciju plazmā var novērot no 1 līdz 24 stundām pēc vienreizējas lietošanas. Leflunomīdu var lietot vienlaikus ar pārtiku, jo uzsūkšanās apjoms ir līdzīgs pēc ēšanas un tukšā dūšā. Ņemot vērā ļoti garo A771726 eliminācijas pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas) klīniskajos pētījumos, lai atvieglotu ātru lietošanu, tika izmantota 100 mg piesātinošā deva 3 dienas. sasniegums miera stāvoklis no A771726 koncentrācijas. Ja nav piesātinošās devas, tiek lēsts, ka, lai sasniegtu līdzsvara koncentrāciju plazmā, nepieciešami gandrīz 2 mēneši. Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar atkārtotas devas ievadīšanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, parādīja, ka A771726 farmakokinētiskie parametri liecina par lineāru tendenci izmantoto devu diapazonā (5-25 mg). Šajos pētījumos klīniskais efekts cieši korelēja ar A771726 leflunomīda koncentrācija plazmā un dienas deva. Lietojot devas 20 mg dienā, A771726 allo vidējā koncentrācija plazmā miera stāvoklis ir aptuveni 35 mcg / ml. Pie miera stāvoklis plazmas koncentrācija ir aptuveni 33-35 reizes lielāka par vienu devu.
Izplatīšana
Cilvēka plazmā A771726 ir plaši saistīts ar olbaltumvielām (albumīnu). A771726 nesaistītā daļa ir aptuveni 0,62%. A771726 saistīšanās ir lineāra koncentrācijās terapeitiskajā diapazonā. Saistība ir nedaudz zemāka un mainīgāka plazmā pacientiem ar reimatoīdo artrītu vai hronisku nieru mazspēju. Plaša A771726 saistīšanās ar olbaltumvielām var izraisīt citu zāļu aizstāšanu. Ar augstu saistīšanos ar olbaltumvielām. Tomēr tika veikti mijiedarbības pētījumi ar plazmas olbaltumvielām in vitrolietojot klīniski nozīmīgas varfarīna koncentrācijas, tie neparādīja mijiedarbību. Līdzīgi pētījumi parādīja, ka ibuprofēns un diklofenaks neizspiež A771726, savukārt A771726 brīvajai daļai tolbutamīda klātbūtne palielinās 2-3 reizes. A771726 spēj izspiest ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, bet šo zāļu brīvā daļa tiek palielināta tikai par 10–50%. Nav norāžu, ka šī iedarbība būtu klīniski nozīmīga. Saskaņā ar izteikto saistīšanos ar olbaltumvielām, A771726 ir zems šķietamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litri) Eritrocīti neuzņemas preferenciālu uzņemšanu.
Biotransformācija
Leflunomīda metabolizācijas rezultātā veidojas primārais metabolīts (A771726) un vairāki nelieli metabolīti, ieskaitot TFMA (4-trifluormetilalanīnu). Leflunomīda metabolisko biotransformāciju uz A771726 un turpmāko A771726 metabolizāciju nekontrolē viens enzīms, un ir pierādīts, ka tā notiek mikrosomu un citozola šūnu frakcijās. Mijiedarbības pētījumi, kas veikti ar cimetidīnu (nespecifisku citohroma P450 inhibitoru) un rifampicīnu (nespecifisks citohroma P450 induktors), parādīja, ka in vivo CYP enzīmi ir iesaistīti tikai ierobežotā mērā leflunomīda metabolismā.
Eliminācija
A771726 eliminācija notiek lēni, un to raksturo šķietamais klīrenss aptuveni 31 ml / h. Pacientiem eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radioaktīvi iezīmētas leflunomīda devas ievadīšanas radioaktivitāte tiek izvadīta ar fekālijām (iespējams, ar žulti) un urīnu. A771726 tika konstatēts izkārnījumos un urīnā pat 36 dienas pēc vienreizējas lietošanas. Galvenos urīna metabolītus veido glikuronīda produkti, kas iegūti no leflunomīda (galvenokārt sastopami paraugos, kas ņemti pirmajās 24 stundās), un A771726 oksanilskābes atvasinājums. Galvenā izkārnījumos atrodamā sastāvdaļa ir A771726.
Ir novērots, ka cilvēkiem, lietojot perorāli aktīvās ogles pulvera vai kolestiramīna suspensiju, tiek izraisīts straujš un ievērojams A771726 eliminācijas ātruma pieaugums un plazmas koncentrācijas samazināšanās (skatīt 4.9. Apakšpunktu). vai uz enterohepatiskās recirkulācijas pārtraukšanu.
Nieru mazspēja
Leflunomīds tika ievadīts vienreizējas devas veidā (100 mg) 3 hemodialīzes pacientiem un 3 pacientiem, kuriem tika veikta nepārtraukta ambulatorā peritoneālā dialīze (CAPD). A771726 farmakokinētika CAPD pacientiem šķita līdzīga veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, tika novērota straujāka A771726 eliminācija, šo elimināciju neizraisīja zāļu ekstrakcija dialīzes šķidrumos.
Aknu mazspēja
Nav pieejami dati par pacientu ar aknu mazspēju ārstēšanu. Aktīvais metabolīts A771726 spēcīgi saistās ar plazmas olbaltumvielām un pēc aknu metabolisma tiek izvadīts ar žulti; šos procesus var apdraudēt aknu darbības traucējumi.
Pediatriskā populācija
A771726 farmakokinētika pēc perorālas leflunomīda lietošanas tika novērtēta 73 bērniem ar poliartikulāru juvenīlo reimatoīdo artrītu vecumā no 3 līdz 17 gadiem. Šo klīnisko pētījumu populācijas farmakokinētiskās analīzes rezultāti parādīja, ka pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu ≤40 kg ir samazināta A771726 sistēmiskā iedarbība (novērtēta pēc Css), salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Pensionāriem
Farmakokinētikas dati par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadiem) ir ierobežoti, taču tie labi atbilst jauniem pieaugušajiem.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Akūtas toksicitātes pētījumi tika veikti, perorāli un intraperitoneāli ievadot leflunomīdu pelēm un žurkām. Atkārtota perorāla leflunomīda lietošana pelēm (līdz 3 mēnešiem), žurkām un suņiem (līdz 6 mēnešiem) un pērtiķiem (līdz 1 mēnesim) parādīja, ka galvenie toksicitātes mērķorgāni ir muguras smadzenes, asinis, kuņģa -zarnu trakts, āda , liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli. Galvenie efekti (ko raksturo anēmija, leikopēnija, trombocītu skaita samazināšanās un panmielopātija) atspoguļo zāļu darbības pamatmehānismu (DNS sintēzes kavēšana). Žurka un suņa gadījumā ir konstatēts Heincs un / vai asinsķermenīši. -Jolly asinsķermenīši Citas sekas, kas ietekmē sirdi, aknas, radzeni un elpošanas ceļus, var interpretēt kā infekcijas, ko izraisa imūnsupresija.
Leflunomīds nav mutagēns. Tomēr sekundārais metabolīts TFMA (4-trifluormetilalanīns) izraisīja in vitro klastogenitāte un punktu mutācijas. Pašlaik nav pieejama pietiekama informācija par tās spēju radīt līdzīgu efektu in vivo.
Kancerogenitātes pētījumā ar žurkām leflunomīdam nebija kancerogēnas iedarbības. Līdzīgā pētījumā ar pelēm lielākas devas grupas vīriešiem tika konstatēts ļaundabīgu limfomu biežums: šo efektu attiecināja uz leflunomīda imūnsupresīvo aktivitāti. Peļu mātītēm tika novērots no devas atkarīgs saslimstības pieaugums. un plaušu karcinomas. Pētījumu ar žurkām rezultātu nozīme leflunomīda klīniskajā praksē ir apšaubāma.
Dzīvnieku modeļos leflunomīdam nebija antigēnu īpašību.
Lietojot terapeitiskas devas cilvēkiem, leflunomīdam, lietojot žurkām un trušiem, bija embriotoksiskas un teratogēnas īpašības, turklāt toksicitātes pētījumos atkārtota leflunomīda lietošana izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz vīriešu reproduktīvajiem orgāniem.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Tablešu kodols:
Kukurūzas ciete
Povidons (E1201)
Krospovidons (E1202)
Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
Magnija stearāts (E470b)
Laktozes monohidrāts.
Pārklājums:
Talks (E553b)
Hidroksipropilmetilceluloze (E464)
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 8000
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
3 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Blisteri: Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā.
Pudele: turiet trauku cieši noslēgtu.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Blistera iepakojumi: alumīnija folija / alumīnija folija. Iepakojuma izmēri: 30 un 100 apvalkotās tabletes.
Pudele: 100 ml plata kakla augsta blīvuma polietilēna pudele ar skrūvējamu vāciņu ar iebūvētu sausinātāja trauku, kas satur 30 vai 100 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Nav īpašu norādījumu par iznīcināšanu.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurte pie Mainas, Vācija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 1999. gada 2. septembris
Pēdējās atjaunošanas datums: 2009. gada 2. septembris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2012. gada decembris
