Duchenne muskuļu distrofijas cēlonis ir gēna mutācija, kas kodē distrofīnu - olbaltumvielu, kas ir būtiska muskuļu veselībai un darbībai.
Dišenas muskuļu distrofija sāk izpausties pirmajos dzīves gados, ietekmējot ekstremitāšu galveno muskuļu darbību; no šī brīža pacientu stāvoklis pasliktinās lēni, bet pakāpeniski: bērnībā tas liek viņiem sēdēt ratiņkrēslā un, laikā no pusaudža vecuma līdz pilngadības sākumam tas izraisa pirmās sirds un elpošanas problēmas, kuru attīstība būs visizplatītākais nāves cēlonis līdz 30 gadu vecumam.
Diemžēl Duchenne muskuļu distrofiju joprojām nevar izārstēt; slimie tomēr var paļauties uz dažādu simptomātisku ārstēšanu, kas spēj mazināt simptomus un pagarināt paredzamo dzīves ilgumu.
Īss atgādinājums par ģenētiku
Kas ir DNS?
Šūnas kodolā esošā DNS ir bioloģiska makromolekula, kas satur visu informāciju, kas nepieciešama to dzīvo organismu šūnu pareizai attīstībai un funkcionēšanai, kurās tā atrodas.
Kas ir hromosomas?
Hromosomas ir struktūrvienības, kurās tiek organizēta DNS.
Katra veselīga cilvēka šūna satur 22 pārus autosomālu (vai citu dzimumu) hromosomu un vienu dzimumhromosomu pāri (tie ir X un Y vīriešiem un divi Xs sievietēm).
Katra 23 pāra viena hromosoma ir no mātes, bet otra - no tēva.
Kas ir gēni?
Gēni ir īsi DNS posmi (vai sekvences) ar fundamentālu bioloģisku nozīmi: no tiem faktiski iegūst dzīvībai būtiskas molekulas: olbaltumvielas.
Katram gēnam ir divas versijas, ko sauc par alēlēm, kuras viena pieder mātes hromosomai, bet otra - tēva hromosomai.
Kas ir ģenētiskā mutācija?
Tā ir "DNS sekvences izmaiņas, kas veido gēnu.
Šo izmaiņu dēļ iegūtais proteīns ir vai nu bojāts, vai pilnīgi nav; abos gadījumos ietekme var būt kaitīga gan šūnas dzīvībai, kurā notiek mutācija, gan organismam kopumā.
Dišena muskuļu distrofija: kurus muskuļus tas ietekmē?
Dišenas muskuļu distrofija vispirms skar apakšējo un augšējo ekstremitāšu brīvprātīgos muskuļus, kuriem ir kāda saistība ar stumbru. Tāpēc tipiski slimības mērķi ir: četrgalvu, iliopsoas un sēžamvieta attiecībā uz apakšējām ekstremitātēm, un deltveida muskuļi, krūšu kurvja apakšdaļa, apakškapula.
Vēlākā posmā DMD paplašinās līdz elpošanas muskuļiem un miokardam, lai gan tie nav gluži brīvprātīgi muskuļi.
Jāatzīmē, ka pirmie muskuļi, kas kādreiz cietuši no Dišenas muskuļu distrofijas, ir apakšējo ekstremitāšu muskuļi.
Epidemioloģija: Cik izplatīta ir Dišenas muskuļu distrofija?
Attiecībā uz ģenētiskajiem mehānismiem, kas tiks apspriesti vēlāk, Dišenas muskuļu distrofija skar galvenokārt vīriešus un tikai reti sievietes.
Saskaņā ar epidemioloģiskajiem datiem viens no katriem 3500-6000 vīriešiem piedzimst ar DMD.
Ir dažādas muskuļu distrofijas formas; starp tiem visizplatītākais ir Duchenne.
Vai jūs zinājāt, ka ...
Itālijā ar Dušenas muskuļu distrofiju būtu aptuveni 2000 cilvēku.
Sīkāka informācija: Muskuļu distrofijas veidi .Mutācijas, kas ir atbildīga par DMD, rezultātā pilnīgi nav distrofīna.
Distrofīns
Distrofīns ir proteīns, kas atrodas šūnās, kas veido muskuļu šķiedru. Tas veic dažādas funkcijas, jo īpaši:
- Tas savieno muskuļu šķiedras membrānu, ko sauc par sarkolemmu, šūnu membrānai un ārpusšūnu matricai.
- Tas regulē kalcija jonu kustības šūnas iekšpusē (NB! Kalcijs ir atbildīgs par muskuļu kontrakciju).
Tāpēc, ja nav distrofīna, šie procesi neizdodas un muskuļu šūna tiek pakļauta nāvējošam oksidatīvam stresam.
Dišenas muskuļu distrofija: patoģenēze
Distrofīna neesamībai ir dažādas sekas:
- Notiek pārmērīga kalcija jonu iekļūšana sarkolemmā.Šis notikums izraisa pārmērīgu ūdens iekļūšanu muskuļu šūnu (miocītu) mitohondrijās, kas "pārsprāgst".
- Muskuļu šūnu plazmas membrānas kļūst trauslas un viegli saplīst.
Šī membrānu trauslums, kas saistīts ar mitohondriju zudumu, izraisa šūnu nekrozi. - Iepriekš aprakstītajiem notikumiem ir noteikti ātrāks laiks nekā šūnu mehānismiem, kas ir atbildīgi par apdraudēto miocītu labošanu un nomaiņu. Tas neizbēgami noved pie pakāpeniskas situācijas pasliktināšanās.
- Mirušo miocītu aizstāšana ir saistaudu (vai fibrotisko) audu un tauku šūnas. Šo procesu izceļ vienīgais šķietamais dažu muskuļu palielinājums, ko eksperti definē ar terminu pseidohipertrofija.
Dišena muskuļu distrofija: ģenētika
Dišenas muskuļu distrofija ir slimība, kas seko ar X saistītu recesīvu mantojuma modeli:
- Saistīts ar X hromosomu tas nozīmē, ka slimība ir atkarīga no gēna mutācijas, kas atrodas X dzimuma hromosomā;
- Recesīvs tas nozīmē, ka abām atbildīgā gēna alēlēm jābūt mutētām, lai patoloģija varētu izpausties.
DMD galvenokārt ietekmē vīriešu dzimumu ļoti specifiska ģenētiska iemesla dēļ: vīrietim ir tikai viena X hromosoma (otra ir Y hromosoma), līdz ar to tajā esošā gēna mutācija atņem visam organismam kodēto proteīnu. no otras puses, sievietei ir divas X hromosomas, un, ja ir ģenētiskas slimības ar recesīvu mantojumu, tikai vienas no tām mutācija nav pietiekama, lai noteiktu patoloģiju (veselīga hromosoma kompensē trūkumus) mutēts viens).
Lai sieviete ciestu no Dišenas muskuļu distrofijas, abām X hromosomām jābūt mutētām distrofīna gēnā: tas ir rets, bet ne neiespējams apstāklis, kas novērots aptuveni vienai no katrām 50 000 sievietēm.
Faktiski jāatzīmē, ka vairāku sarežģītu ģenētisku iemeslu dēļ, kas šeit nav sīki aprakstīti, DMD var rasties arī dažām sievietēm ar tikai vienu mutētu X hromosomu.
Dišena muskuļu distrofija: mantojums un transmisija
Dišenas muskuļu distrofija var būt iedzimta slimība; ģenētiska slimība ir stāvoklis, ko izraisa mutācijas, kas pārnestas no viena no vecākiem (vai pat abiem).
Vairumā gadījumu iedzimtu DMD izraisa "tikšanās starp veselu vīrieti un sievieti, kas ir veselīga slimības nesēja. Mutācija gēnā, kas kodē distrofīnu.
Šādā situācijā tikai vīriešu dzimuma bērni var būt slimi; meitas, savukārt, var būt tikai veselīgas slimības nesējas.
Tas viss notiek iepriekš aprakstītā iemesla dēļ, kas attiecas uz atšķirīgo abu dzimumu X hromosomu skaitu.
Šeit ir sīkāk aprakstīts, kas var notikt, ja vesels vīrietis un vesela sieviete ar DMD ieņem bērnu:
- THE dēli viņiem ir 50% iespēja saslimt vai būt veseliem. Viņi ir slimi, ja pārmanto mutēto X hromosomu no mātes, bet ir veseli, ja pārmanto X hromosomu bez mutācijas no mātes.
- The meitas ir 50% iespēja būt veselam vai veselīgam slimības nesējam. Viņi ir veseli, ja pārmanto veselo X hromosomu no mātes, bet ir veseli nesēji, ja saņem mutēto X no mātes.
Kā redzams, izskatāmajā situācijā gan ar dēliem, gan meitām galvenā loma vienmēr ir mātei.
Jāatzīmē, ka iedzimta Dišenas muskuļu distrofija var būt arī saslimšanas rezultāts starp slimu vīrieti un veselu sievieti, kura ir slimības nesēja.
Šādos apstākļos vīriešu dzimuma bērniem joprojām ir 50% iespēja būt veseliem vai slimiem (tādu pašu iemeslu dēļ kā iepriekšējā gadījumā), savukārt meitas sievietes var būt veselīgas slimības nesējas vai slimas (ņemot vērā, ka tēva meitas vienmēr pārmanto mutācijas X, viņas ir slimas, ja saņem arī mātes mutēto X hromosomu).
Salīdzinot ar pirmo analizēto gadījumu, šī otrā situācija ir nepārprotami retāka, pierādījums tam ir tas, ka viena sieviete no 50 000 ir dzimusi ar DMA.
Iegūta Dišenas muskuļu distrofija
Lai gan Duchenne muskuļu distrofija ir ļoti reta, tā var būt arī stāvoklis, kas spontānas mutācijas rezultātā attīstījās drīz pēc apaugļošanās, embrionālās attīstības laikā.
Šajā gadījumā mēs runājam par iegūto Dišenas muskuļu distrofiju.
Iegūtajās DMD formās vecāki ir veseli, un mutācijas notikums ir pilnīgi neiespējams.
un skriet; pēc tam viņš arī cīnās, lai pakustinātu rokas un kaklu.
Laikā no pusaudža vecuma līdz pilngadības sākumam vājums progresē tālāk un ietekmē gandrīz visus muskuļus, ieskaitot piespiedu muskuļus, kas ir atbildīgi par elpošanu un miokardu.
Jāatzīmē, ka slimības gaitā dažiem pacientiem rodas arī kognitīvie traucējumi un uzvedības traucējumi.
Sīkāka informācija: Dišenas muskuļu distrofijas simptomiDuchenne muskuļu distrofija: motora simptomi
Duchenne muskuļu distrofijas raksturīgās motoriskās izpausmes ir šādas:
- Pirmo soļu kavēšanās (N.B .: tas var notikt arī veseliem bērniem);
- Apgrūtināta staigāšana, skriešana, lekt un kāpšana pa kāpnēm apakšējo ekstremitāšu muskuļu vājuma dēļ;
- Pastaiga ir šūpošanās, līdzīga "zosai" (gaita vai noliekta gaita);
- Augšējo ekstremitāšu un kakla muskuļu hipostēnija;
- Grūtības piecelties no zemes. Pacients "uzkāpj" uz sevi, atbalstot augšējās ekstremitātes un ceļus (Gower zīme);
- Teļu palielināšanās jau minētās parādības dēļ, kas pazīstama kā pseidohipertrofija;
- Jostas skolioze un hiperlordoze gūžas locītavas muskuļu vājināšanās dēļ;
- Kontraktūras ilgstošas nekustības dēļ, kam seko locītavu darbības traucējumi.
Laikā no bērnības beigām līdz pubertātes sākumam motoriskās grūtības, kas skar apakšējās ekstremitātes, ir tādas, ka piespiež pacientu lietot ratiņkrēslu.
Parasti līdz 21 gada vecumam DMD slimnieks tiek paralizēts no kakla uz leju.
Dišena muskuļu distrofija: kognitīvie simptomi
Kā paredzēts, dažiem DMD pacientiem laika gaitā rodas kognitīvie deficīti un uzvedības traucējumi.
Šie nosacījumi ietver, piemēram, disleksiju, ADHD (uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumus) un īstermiņa atmiņas deficītu.
Duchenne muskuļu distrofija: komplikācijas
Parasti Duchenne muskuļu distrofija, kas sākas pusaudža gados vai vēlā pusaudža vecumā, stiepjas līdz sirds muskuļiem (miokardam), kā rezultātā rodas paplašināta kardiomiopātija.
Pēc tam slimība skar arī piespiedu elpošanas muskuļus (diafragmas un starpribu muskuļus) un muskuļus, kas atbild par košļāšanu; šī turpmākā pasliktināšanās sākumā tikai rada noslieci uz elpceļu infekcijām (piemēram, pneimoniju) un vēlāk izraisa elpošanas mazspēju.
Jāatzīmē, ka tikmēr parādās arī osteoporoze (piespiedu nekustīguma dēļ) un kuņģa -zarnu trakta problēmas (aizcietējums), kas saistītas ar zarnu gludo muskuļu funkciju zudumu.
Kardiomiopātija un elpošanas problēmas progresē līdz nāvei: parasti pacienti ar Dišenas muskuļu distrofiju faktiski mirst no sirds un elpošanas sistēmas komplikācijām.
Lielākajai daļai pacientu nāves vecums ir aptuveni 30 gadi.
(fiziskā pārbaude);Kreatīna kināzes mērīšana
Asinis satur fermentu, kreatīnkināzi (CK vai CPK).
Pacientiem ar DMD ir konstatētas ļoti lielas kreatīnkināzes devas, 10 līdz 100 reizes lielākas nekā parasti.
Kreatīna kināzes līmeņa noteikšana asinīs ir noderīga, lai noteiktu patoloģisku stāvokli, kas ietekmē muskuļus, taču tas nav ļoti specifisks: papildus DMD faktiski vairāki citi apstākļi izraisa ievērojamu CK palielināšanos.
Muskuļu biopsija
Muskuļu biopsija parasti ir nākamais solis pēc kreatīnkināzes testa. Muskuļu parauga analīze faktiski ļauj izpētīt šūnas, kas to veido, novērtēt muskuļu šķiedru stāvokli un noteikt distrofīna līmeni.
Muskuļa gabala noņemšana ietver nelielu operāciju vietējā anestēzijā.
Muskuļu biopsija pacientam ar DMD: analīžu rezultāti
- Pilnīgs distrofīna trūkums (zems līmenis raksturo citas muskuļu distrofijas formas).
- Fibro-taukaudu klātbūtne muskuļu vietā (pseidohipertrofijas pazīme).
- Muskuļu šķiedras deģenerējas.
Elektromiogrāfija
Elektromiogrāfija ir diagnostikas procedūra, kuras mērķis ir novērtēt muskuļu un perifēro nervu veselību, kas kontrolē to darbību.
Pamatojoties uz elektrodu, adatu elektrodu un instrumenta, ko sauc par elektromiogrāfu, izmantošanu, šis tests ļauj analizēt muskuļu darbību, reaģējot uz nervu stimuliem.
Cilvēkiem ar Dišenas muskuļu distrofiju elektromiogrāfija parāda, ka muskuļi nereaģē uz nervu impulsiem kā normālos apstākļos.
Elektromiogrāfija palīdz diagnosticēt DMD, jo tā atšķir muskuļu disfunkciju izraisītas patoloģijas (piemēram, muskuļu distrofijas) no nervu izcelsmes slimībām, kuras ietekmē muskuļus (piemēram, motoru neironu slimības).
Ģenētiskais tests
Indivīda hromosomu profila ģenētiskā analīze ļauj identificēt visas ģenētiskās mutācijas, kas ietekmē hromosomas.
Hromosomu profila ģenētiskais tests parasti ir diagnostikas izmeklēšana, kas apstiprina Dišenas muskuļu distrofijas esamību vai neesamību.
Ģenētisko novērtējumu var veikt ne tikai pēcdzemdību fāzē (pēc piedzimšanas), bet arī pirms dzimšanas (pirmsdzemdību periodā).
Pēcdzemdību testam pietiek ar asins paraugu un turpmāku asins parauga analīzi; turpretim pirmsdzemdību testam ir divas iespējas: augļa DNS (ar nelielu kļūdas robežu) un amnija šķidruma parauga analīze, kas ņemta, izmantojot amniocentēzi vai CVS (neliels aborta risks).
Fizioterapija, motoriskās aktivitātes un ortopēdiskie palīglīdzekļi
Fizioterapija un regulāra motora aktivitāte ir būtiska, lai palēninātu muskuļu atrofiju un vājināšanos.
Pacienta iedrošināšana pārvietoties, acīmredzot, cik vien iespējams, kalpo muskuļu tonizēšanai un dažu komplikāciju novēršanai (vai vismaz atlikšanai); fiziskie vingrinājumi patiesībā ir pret osteoporozi, aizcietējumiem un skoliozi.
Pastāvīga fizioterapija, stājas izglītība un ortopēdisko līdzekļu izmantošana vismaz daļēji saglabā locītavu, cīpslu un muskuļu kustīgumu.
Atcerieties, ka ...
Kad apakšējo ekstremitāšu muskuļu funkcija ir pilnībā apdraudēta, pacients ar DMD atrodas ratiņkrēslā.
DMD klātbūtnē kortikosteroīdu lietošana var palīdzēt saglabāt pacienta muskuļu masu un spēku.
Kortikosteroīdi, ko parasti lieto pacientiem ar Dišenas muskuļu distrofiju, ir prednizolons un deflazakorts.
Komplikāciju ārstēšana un profilakse
Kad DMD sarežģī sirds un elpošanas muskuļu veselību, pacientam ir nepieciešamas zāles, lai kontrolētu paplašinātu kardiomiopātiju, pārnēsājama elpošanas ierīce mehāniskai ventilācijai un dažreiz elektrokardiostimulators.
Turklāt vienmēr, kad slimība ir sasniegusi šo stadiju, ārsti iesaka iegūt gripas vakcīnu un pneimokoku vakcīnu, lai novērstu DMD slimnieku visbiežāk sastopamās elpceļu infekcijas.
Smagas skoliozes klātbūtnē nepieciešama operācija; tas pats attiecas uz gadījumiem, kad košļājamā funkcija ir pilnībā traucēta (gastrostomija).
Vakcīnas:
- Pretgripa
- Pretpneimokoku
Periodiskas pārbaudes:
- Plaušu funkcijas pārbaude
- Skābekļa līmenis asinīs.
Zāles kardiomiopātijas ārstēšanai:
- Beta blokatori;
- Diurētiskie līdzekļi;
- AKE inhibitori.
Periodiskas pārbaudes:
- Elektrokardiogramma;
- Ehokardiogramma;
- Ultraskaņa.
Zāles:
- Caurejas līdzekļi pret aizcietējumiem.
Ķirurģija:
- Gastrostomija pacientiem ar košļāšanas un rīšanas grūtībām.
Lai jūsu kauli būtu "stiprāki":
- D vitamīna un kalcija ievadīšana;
- Saules gaismas iedarbība.
Ķirurģija:
- Gūžas locītavas liekšanas tenotomija;
- Cīpslu izstiepšana, jo īpaši. tas achilleo
Apstiprinātas zāles Dišenas muskuļu distrofijas ārstēšanai
- 2014. gadā EMA (Eiropas Zāļu aģentūra) apstiprināja Ataluren - zāles, kas, kā pierādīts, uzlabo simptomus pacientiem ar cistisko fibrozi un Dišenas muskuļu distrofiju.
Jāatzīmē, ka Ataluren ietekme uz DMD pacientu ir pamanāma tikai tad, kad subjekts joprojām spēj staigāt.
Ataluren nav gluži apstiprinātas zāles Dišenas muskuļu distrofijas ārstēšanai. - 2016. gadā Amerikas Savienotajās Valstīs FDA (pārtikas un zāļu pārvalde) apstiprināja pirmās specifiskās zāles pret Dišenas muskuļu distrofiju: tās ir Exondys 51, pazīstamas arī kā eteplirsēns.
Šķiet, ka šīs zāles spēj veicināt distrofīna ražošanu, tādējādi iebilstot pret slimības gaitu.
Exondys 51 ir indicēts lietošanai tikai pacientiem ar DMD formu, kurai raksturīga distrofīna gēna 51. eksona "izmaiņas", kas ietekmē 13% no visiem Dišenas muskuļu distrofijas gadījumiem. - Attiecīgi 2019. un 2020. gadā FDA apstiprināja Vyondys 53 (golodirsen) un Viltepso (viltolarsen), divas specifiskas zāles Duchenne muskuļu distrofijas ārstēšanai.
Šīs zāles ir paredzētas lietošanai tikai pacientiem ar DMD formu, kam raksturīga distrofīna gēna 53. eksona "izmaiņas", kas ietekmē 8% no visiem Dišenas muskuļu distrofijas gadījumiem.
