Aktīvās sastāvdaļas: Ezetimibs, Simvastatīns
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tabletes
Indikācijas Kāpēc lieto Inegy? Kam tas paredzēts?
INEGY satur aktīvās vielas ezetemibu un simvastatīnu. INEGY ir zāles, ko lieto, lai samazinātu kopējā holesterīna, "sliktā" holesterīna (ZBL holesterīna) un taukskābju, ko sauc par triglicerīdiem, līmeni asinīs. Turklāt INEGY paaugstina "labā" holesterīna (ABL holesterīna) līmeni.
INEGY darbojas divos veidos, lai pazeminātu holesterīna līmeni. Aktīvā viela ezetimibs samazina holesterīnu, kas uzsūcas gremošanas traktā. Aktīvā sastāvdaļa simvastatīns, kas pieder pie "statīnu" klases, kavē ķermeņa sintezētā holesterīna ražošanu.
Holesterīns ir viena no daudzām taukvielām, kas atrodamas asinsritē. Kopējais holesterīns galvenokārt sastāv no ZBL holesterīna un ABL holesterīna.
ZBL holesterīnu bieži sauc par "slikto" holesterīnu, jo tas var uzkrāties artēriju sienās un veidot plāksnes. Laika gaitā šī plāksnes uzkrāšanās var izraisīt artēriju sašaurināšanos. Šī sašaurināšanās var palēnināt vai bloķēt asins plūsmu dzīvībai svarīgos orgānos, piemēram, sirdī un smadzenēs. Šī asins plūsmas bloķēšana var izraisīt sirdslēkmi vai insultu.
ABL holesterīnu bieži sauc par "labo" holesterīnu, jo tas palīdz novērst sliktā holesterīna uzkrāšanos artērijās un aizsargā pret sirds slimībām.
Triglicerīdi ir vēl viens tauku veids asinīs, kas var palielināt sirds slimību risku.
INEGY lieto pacientiem, kuri nevar kontrolēt holesterīna līmeni tikai ar uzturu. Lietojot šīs zāles, jums joprojām jāievēro diēta, lai pazeminātu holesterīna līmeni
. INEGY lieto kā papildinājumu diētai holesterīna līmeņa pazemināšanai, ja Jums ir:
- paaugstināts holesterīna līmenis asinīs (primāra hiperholesterinēmija) [ģimenes un ārpus ģimenes heterozigota] vai paaugstināts tauku līmenis asinīs (jaukta hiperlipidēmija):
- kurus nekontrolē tikai statīns;
- kuru ārstēšanai esat lietojis statīnu un ezetimibu atsevišķu tablešu veidā;
- iedzimta slimība (homozigota ģimenes hiperholesterinēmija), kas paaugstina holesterīna līmeni asinīs. Iespējams, ka jūs ārstējat arī ar citām zālēm.
INEGY nepalīdz zaudēt svaru.
Kontrindikācijas Inegy nedrīkst lietot
Nelietojiet INEGY šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret "ezetimibu, simvastatīnu vai kādu citu (6. sadaļā" Iepakojuma saturs un cita informācija ")
- pašlaik ir aknu darbības traucējumi
- Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti
- ja Jūs lietojat zāles ar vienu vai vairākām no šādām aktīvajām vielām:
- itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu vai vorikonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai)
-eritromicīnu, klaritromicīnu vai telitromicīnu (lieto infekciju ārstēšanai)
- HIV proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs un sakvinavīrs (HIV proteāzes inhibitorus lieto HIV infekciju ārstēšanai)
- boceprevīrs vai telaprevīrs (lieto C hepatīta vīrusa infekciju ārstēšanai)
- nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai)
- kobicistats
- gemfibrozils (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai)
- ciklosporīns (bieži lieto orgānu transplantācijas pacientiem)
- danazols (cilvēka radīts hormons, ko lieto endometriozes ārstēšanai, kas ir stāvoklis, kad dzemdes gļotāda aug ārpus dzemdes).
- Jūs lietojat vai pēdējo 7 dienu laikā esat lietojis vai esat saņēmis zāles, ko sauc par fuzidīnskābi (lieto bakteriālas infekcijas ārstēšanai).
Nelietojiet vairāk par 10 mg / 40 mg INEGY, ja lietojat lomitapīdu (lieto nopietna un reta ģenētiskā holesterīna stāvokļa ārstēšanai).
Ja neesat pārliecināts, vai zāles, ko lietojat, ir viena no iepriekš uzskaitītajām, jautājiet padomu savam ārstam.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Inegy lietošanas
Pastāstiet savam ārstam:
- par visiem jūsu veselības stāvokļiem, ieskaitot alerģiju.
- ja lietojat lielu daudzumu alkohola vai ja Jums kādreiz ir bijusi aknu slimība. Šādā gadījumā INEGY var nebūt jums piemērots.
- ja Jums paredzēta operācija. Jums var būt nepieciešams īslaicīgi pārtraukt INEGY lietošanu.
- ja esat aziāts, jo Jums var būt piemērota cita deva.
Pirms INEGY lietošanas ārsts Jums ir jāveic asins analīzes un ja INEGY lietošanas laikā Jums ir aknu darbības traucējumu simptomi. Šī analīze tiek veikta, lai uzzinātu, vai aknas darbojas pareizi.
Pēc INEGY terapijas uzsākšanas ārsts var arī pasūtīt asins analīzes, lai pārbaudītu aknu darbību.
Kamēr Jūs ārstējaties ar šīm zālēm, ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai Jums nav diabēta vai ka Jums nav diabēta attīstības risks. Jums ir diabēta attīstības risks, ja Jums ir augsts cukura un tauku līmenis, ja Jums ir liekais svars un augsts asinsspiediens.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir smaga plaušu slimība.
Jāizvairās no INEGY lietošanas kopā ar fibrātiem (dažiem holesterīna līmeni pazeminošu zāļu veidiem), jo INEGY lietošana kopā ar fibrātiem nav pētīta.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir muskuļu sāpes, muskuļu jutīgums un muskuļu vājums, kuru iemesli nav noteikti, jo muskuļu problēmas reti var būt smagas un izraisīt muskuļu audu bojājumus, izraisot nieru bojājumus un ļoti reti ir nāve.
Muskuļu traumu risks ir lielāks, lietojot lielākas INEGY devas, īpaši lietojot 10 mg / 80 mg devu. Arī muskuļu traumu risks dažiem pacientiem ir lielāks. Pastāstiet ārstam, ja kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums:
- ir nieru darbības traucējumi
- ir problēmas ar vairogdziedzeri
- ir 65 gadus vecs vai vecāks
- ir sieviete
- ja Jums kādreiz ir bijušas muskuļu problēmas, lietojot holesterīna līmeni pazeminošas zāles, ko sauc par "statīniem" (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu un rosuvastatīnu) vai fibrātus (piemēram, gemfibrozilu un bezafibrātu)
- Jums vai jūsu tuvākajai ģimenei ir iedzimta muskuļu slimība.
Pastāstiet arī ārstam vai farmaceitam, ja Jums ir pastāvīgs muskuļu vājums. Lai diagnosticētu un ārstētu šo stāvokli, var būt nepieciešami papildu testi un zāles.
Bērni un pusaudži
INEGY lietošana nav ieteicama bērniem līdz 10 gadu vecumam.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Inegy iedarbību
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot kopā ar kādu no šīm aktīvajām vielām. INEGY lietošana kopā ar kādu no šīm zālēm var palielināt muskuļu problēmu risku (dažas no tām jau ir minētas iepriekš sadaļā "Nelietojiet INEGY šādos gadījumos"):
- ciklosporīns (bieži lieto pacientiem, kuriem tiek veikta orgānu transplantācija)
- danazols (mākslīgs hormons, ko lieto, lai ārstētu endometriozi-stāvokli, kurā dzemdes gļotāda aug ārpus dzemdes)
- zāles ar aktīvo vielu, piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, flukonazolu, posakonazolu vai vorikonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai)
- fibrāti ar aktīvām sastāvdaļām, piemēram, gemfibrozilu un bezafibrātu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai)
- eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu vai fuzidīnskābi (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai). Nelietojiet fuzidīnskābi šo zāļu lietošanas laikā. Skatīt arī šīs lietošanas instrukcijas 4. punktu.
- HIV proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs un sakvinavīrs (lieto AIDS ārstēšanai)
- boceprevīrs vai telaprevīrs (lieto C hepatīta vīrusa infekciju ārstēšanai)
- nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai)
- zāles ar aktīvo vielu kobicistatu
- amiodarons (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai)
- verapamils, diltiazems vai amlodipīns (lieto augsta asinsspiediena, sāpju krūtīs, kas saistītas ar sirds slimībām vai citām sirds slimībām, ārstēšanai)
- lomitapīds (lieto nopietna un reta ģenētiskā holesterīna stāvokļa ārstēšanai
- lielas devas (1 g vai vairāk dienā) niacīna vai nikotīnskābes (lieto arī holesterīna līmeņa pazemināšanai)
- kolhicīns (lieto podagras ārstēšanai).
Papildus iepriekš uzskaitītajām zālēm, lūdzu, pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no šīm zālēm:
- zāles ar aktīvo sastāvdaļu asins recekļu veidošanās novēršanai, piemēram, varfarīns, fluindions, fenprokumons vai acenokumarols (antikoagulanti)
- kolestiramīnu (lieto arī holesterīna līmeņa pazemināšanai), jo tas ietekmē INEGY darbību
- fenofibrāts (lieto arī holesterīna līmeņa pazemināšanai)
- rifampicīnu (lieto tuberkulozes ārstēšanai).
Jums arī jāinformē ārsts, kurš izraksta jaunas zāles, ka lietojat INEGY.
INEGY kopā ar ēdienu un dzērienu
Greipfrūtu sula satur vienu vai vairākas vielas, kas maina dažu zāļu, tostarp INEGY, metabolismu. Jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas, jo tas var palielināt muskuļu problēmu risku.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Nelietojiet INEGY, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai ja jums ir aizdomas par grūtniecību. Ja INEGY lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties pārtrauciet tā lietošanu un sazinieties ar savu ārstu. INEGY nedrīkst lietot zīdīšanas laikā, jo nav zināms, vai zāles nonāk mātes pienā.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Paredzams, ka INEGY neietekmēs jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr jāpatur prātā, ka dažiem cilvēkiem pēc INEGY lietošanas ir bijis reibonis.
INEGY satur laktozi
INEGY tabletes satur cukuru, laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir “dažu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Devas un lietošanas veids Kā lietot Inegy: Devas
Jūsu ārsts noteiks, kurš tablešu stiprums jums ir piemērots, pamatojoties uz jūsu pašreizējo ārstēšanu un jūsu riska profilu.
Tabletes nav salauztas, un tās nedrīkst sadalīt.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
- Pirms INEGY lietošanas Jums jāievēro diēta, lai pazeminātu holesterīna līmeni.
- Ārstēšanas laikā ar INEGY Jums jāturpina ievērot šī diēta, lai pazeminātu holesterīna līmeni.
Pieaugušie: deva ir 1 INEGY tablete iekšķīgi vienu reizi dienā.
Lietošana pusaudžiem (no 10 līdz 17 gadu vecumam): deva ir 1 INEGY tablete iekšķīgi vienu reizi dienā (nedrīkst pārsniegt maksimālo devu 10 mg / 40 mg vienu reizi dienā). INEGY deva 10 mg / 80 mg ir ieteicama tikai pieaugušiem pacientiem ar ļoti augstu holesterīna līmeni un augstu sirds slimību risku, kuri nav sasnieguši ideālo holesterīna līmeni ar mazākajām devām.
Lietojiet INEGY vakarā. Jūs varat to lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
Ja ārsts ir izrakstījis INEGY kopā ar citām holesterīna līmeni pazeminošām zālēm, kas satur aktīvo vielu holestyramīnu vai jebkuru citu žultsskābes sekvestrējošu līdzekli, INEGY jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc žultsskābes sekvestrējošā līdzekļa lietošanas.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Inegy
Ja esat lietojis INEGY vairāk nekā noteikts:
- sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot INEGY:
- nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti, vienkārši lietojiet parasto INEGY devu nākamajā dienā parastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot INEGY:
- konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, jo holesterīna līmenis var atkal paaugstināties.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir Inegy blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, INEGY var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas (skatīt sadaļu Kas jāzina pirms INEGY lietošanas).
Ir ziņots par šādām biežām blakusparādībām (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
- muskuļu sāpes
- asins laboratorisko testu vērtību palielināšanās aknu (transamināžu) un / vai muskuļu (CK) funkcijai
Ir ziņots par šādām retāk sastopamām blakusparādībām (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
- asins analīžu vērtību palielināšanās saistībā ar aknu darbību; palielinās urīnskābes līmenis asinīs; palielinās asins recēšanas laiks; olbaltumvielu klātbūtne urīnā; samazināts ķermeņa svars
- reibonis galvassāpes; tirpšanas sajūta
- sāpes vēderā; gremošanas traucējumi; meteorisms; slikta dūša; Viņš atrāvās; vēdera uzpūšanās; caureja; sausa mute; vēdersāpes
- izsitumi; nieze; nātrene
- locītavu sāpes; muskuļu sāpes; jutīgums; vājums vai spazmas; kakla sāpes; sāpes rokās vai kājās; muguras sāpes
- neparasts nogurums vai vājums; jūsties nogurušam; sāpes krūtīs; pietūkums, īpaši roku un kāju
- miega traucējumi; grūtības aizmigt
Turklāt cilvēkiem, kuri lieto INEGY vai zāles, kas satur aktīvās vielas ezetimibu vai simvastatīnu, ziņots par šādām blakusparādībām:
- zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija); samazināts asins šūnu skaits, kas var izraisīt zilumus / asiņošanu (trombocitopēnija)
- sajūtu zudums vai vājums rokās un kājās; slikta atmiņa; atmiņas zudums; apjukums
- elpošanas problēmas, tostarp pastāvīgs klepus un / vai elpas trūkums vai drudzis
- aizcietējums
- aizkuņģa dziedzera iekaisums, bieži vien ar smagām sāpēm vēderā
- aknu iekaisums ar šādiem simptomiem: ādas un acu dzeltēšana; nieze; tumšs urīns vai gaišas krāsas izkārnījumi; noguruma vai vājuma sajūta; apetītes zudums; aknu mazspēja; žultspūšļa akmeņi vai žultspūšļa iekaisums (kas var izraisīt sāpes vēderā, sliktu dūšu un vemšanu)
- matu izkrišana; paaugstināti sarkani izsitumi, dažreiz ar mērķa formas bojājumiem (multiformā eritēma)
- paaugstinātas jutības reakcija, kurai ir dažas no šādām īpašībām: paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas, tai skaitā sejas, lūpu, mēles un / vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt apgrūtinātu elpošanu vai rīšanu un kam nepieciešama tūlītēja ārstēšana, sāpes vai locītavu iekaisums, asins iekaisums asinsvadi, patoloģiski zilumi, izsitumi un pietūkums, nātrene, ādas jutība pret sauli, drudzis, pietvīkums, elpas trūkums un slikta dūša, vilkēdei līdzīgi simptomi (tai skaitā izsitumi, ādas problēmas) locītavas un ietekme uz baltajām asins šūnām).
- muskuļu sāpes; jutīgums; muskuļu vājums vai krampji; muskuļu traumas; cīpslu problēmas, kuras dažreiz sarežģī cīpslu plīsums.
- samazināta apetīte
- karstuma viļņi; augsts asinsspiediens
- sāpes
- erektilā disfunkcija
- depresija
- izmaiņas dažās asins analīžu vērtībās, kas saistītas ar aknu darbību
Papildu iespējamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot dažus statīnus:
- miega traucējumi, ieskaitot murgus
- seksuālas grūtības
- diabēts. Tā ir lielāka iespējamība, ja Jums ir augsts cukura un tauku līmenis asinīs, liekais svars un paaugstināts asinsspiediens.Ārsts ar šīm zālēm Jūs uzraudzīs.
- muskuļu sāpes, maigums vai vājums, kas ir nemainīgs un kas var nepazust pēc INEGY lietošanas pārtraukšanas (biežums nav zināms).
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir muskuļu sāpes, muskuļu jutīgums un muskuļu vājums, kuru iemesli nav noteikti, jo muskuļu problēmas reti var būt smagas un izraisīt muskuļu audu bojājumus, izraisot nieru bojājumus un ļoti reti ir nāve.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu:
Derīguma termiņš un saglabāšana
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
- Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc “EXP”.
- Neuzglabājiet INEGY tabletes temperatūrā virs 30 ° C.
Blisteri: Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas un mitruma.
Pudeles: uzglabāt pudeles cieši noslēgtas, lai pasargātu zāles no gaismas un mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos.Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Ko nozīmē INEGY
INEGY aktīvās vielas ir ezetimibs un simvastatīns. Katra tablete satur 10 mg ezetimiba un 10 mg, 20 mg, 40 mg vai 80 mg simvastatīna.
Citas sastāvdaļas ir: butilēts hidroksianizols, citronskābes monohidrāts, kroskarmelozes nātrijs, hipromeloze, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, propilgalāts.
INEGY ārējā izskata apraksts un iepakojums
INEGY ir pieejamas baltas vai gandrīz baltas kapsulas formas tabletes ar kodu "311", "312", "313" vai "315" vienā pusē. Tabletes nav salauztas, un tās nedrīkst sadalīt.
INEGY ir pieejams iepakojumos pa 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, vairāku iepakojumu, kas satur 98 (2 iepakojumi pa 49), 100 vai 300 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLETES
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 10 mg ezetimiba un 10, 20, 40 vai 80 mg simvastatīna.
Palīgviela (-as) ar zināmu iedarbību:
Katra 10 mg / 10 mg tablete satur 58,2 mg laktozes monohidrāta.
Katra 10 mg / 20 mg tablete satur 126,5 mg laktozes monohidrāta.
Katra 10 mg / 40 mg tablete satur 262,9 mg laktozes monohidrāta.
Katra 10 mg / 80 mg tablete satur 535,8 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Tabletes.
Baltas vai gandrīz baltas kapsulas formas tabletes ar kodu "311", "312", "313" vai "315" vienā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Hiperholesterinēmija
INEGY ir indicēts kā papildinājums diētai pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju (heterozigotu ģimenes un bez ģimenes) vai ar jauktu hiperlipidēmiju, ja ir indicēts kombinēta produkta lietošana:
• pacienti, kuri netiek pietiekami kontrolēti tikai ar statīnu;
• pacienti, kas jau ārstēti ar statīnu un ezetimibu.
INEGY satur ezetimibu un simvastatīnu. Simvastatīns (20-40 mg) samazina kardiovaskulāro notikumu biežumu (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Ezetimiba labvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu saslimstību un mirstību vēl nav pierādīta.
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija (homozigota IF)
INEGY ir indicēts kā papildinājums diētai pacientiem ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju. Pacientiem var veikt arī turpmākus terapeitiskus pasākumus (piemēram, zema blīvuma lipoproteīnu [ZBL] aferēzi).
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Hiperholesterinēmija
Pacientam jāievēro atbilstošs uztura režīms ar zemu tauku saturu un ārstēšanas laikā ar INEGY jāturpina diēta.
Zāles jālieto iekšķīgi. INEGY devu diapazons ir no 10 mg / 10 mg dienā līdz 10 mg / 80 mg dienā vakarā. Devas var nebūt pieejamas visās dalībvalstīs. Parastā deva ir 10 mg / 20 mg dienā. mg / 40 mg dienā, ievadot vakarā kā vienu devu. Deva 10 mg / 80 mg ir ieteicama tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu sirds un asinsvadu komplikāciju risku, kuri nav sasnieguši terapeitiskos mērķus ar mazākām devām un paredzamais ieguvums būs lielāks par iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ārstēšanas sākumā vai mainot devu, jāņem vērā zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) līmenis, koronāro sirds slimību risks un pacienta reakcija uz pašreizējo holesterīna līmeni pazeminošo terapiju.
INEGY deva jāpielāgo individuāli, pamatojoties uz dažādu INEGY stiprumu atzīto efektivitāti (skatīt 5.1. Apakšpunktu, 1. tabulu) un reakciju uz notiekošo holesterīna līmeni pazeminošo terapiju. Devas pielāgošana, ja nepieciešams, jāveic ar intervālu, ne mazāk. vairāk nekā 4 nedēļas INEGY var ievadīt kopā ar ēdienu vai bez tā. Tableti nedrīkst sadalīt.
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija
Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju ir INEGY 10 mg / 40 mg dienā vakarā. 10 mg / 80 mg deva ir ieteicama tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt iepriekš; 4.3. Un 4.4. Apakšpunkts). Šiem pacientiem INEGY var lietot kā palīglīdzekli citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm (piemēram, ZBL aferēzei) vai ja šādas ārstēšanas metodes nav pieejamas.
Pacientiem, kuri lieto lomitapīdu vienlaikus ar INEGY, INEGY deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 40 mg dienā (skatīt 4.3., 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
INEGY jāievada vai nu 2 stundas pirms, vai ≥ 4 stundas pēc žultsskābes sekvestrējošā līdzekļa ievadīšanas.
Pacientiem, kuri vienlaikus ar INEGY lieto amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazēmu, INEGY deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Pacientiem, kuri vienlaikus ar INEGY saņem lipīdu līmeni pazeminošas niacīna devas (≥1 g / dienā), INEGY deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Pensionāriem
Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ārstēšanas uzsākšana jāveic speciālista uzraudzībā.
Pusaudži vecumā no 10 gadiem (pubertātes stāvoklis: zēni II pakāpes un augstākā Tannera stadijā un meitenes, kurām pēc menstruācijas ir bijis vismaz viens gads): Klīniskā pieredze ar bērniem un pusaudžiem (no 10 līdz 17 gadiem) ir ierobežota. deva ir 10 mg / 10 mg vienu reizi dienā vakarā. Ieteicamais devu diapazons ir 10 mg / 10 mg, bet ne vairāk kā 10 mg / 40 mg dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Bērni
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5 līdz 6) deva nav jāpielāgo. Ārstēšana ar INEGY nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (Child-Pugh rādītājs 7 līdz 9) vai smagiem (Child-Pugh rādītājs> 9) aknu darbības traucējumiem. (Skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Pacienti ar nieru bojājumiem
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums ≥60 ml / min / 1,73 m2) deva nav jāmaina. Pacientiem ar hronisku nieru slimību un aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu 2 ieteicamā INEGY deva ir 10 mg / 20 mg vienu reizi dienā vakarā (skatīt 4.4., 5.1. Un 5.2. Apakšpunktu). Lielākas devas jāievada piesardzīgi.
Lietošanas veids
Inegy jālieto iekšķīgi. Inegy var ievadīt kā vienu devu vakarā.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (-ām) vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt apakšpunktu 4.6).
Aktīva aknu slimība vai paaugstinātas, noturīgas un nenoteiktas seruma transamināžu vērtības.
Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošana (līdzekļi, kas palielina AUC aptuveni 5 reizes vai vairāk) (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs), boceprevīrs, telaprevīrs, nefazodons un zāles zāles, kas satur kobicistatu) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga gemfibrozila, ciklosporīna vai danazola lietošana (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Pacientiem ar homozigotu IF vienlaicīga lomitapīda lietošana ar INEGY 10 mg / 40 mg devām (skatīt 4.2., 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Miopātija / rabdomiolīze
Pēc ezetimiba lietošanas pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par miopātijas un rabdomiolīzes gadījumiem. Lielākā daļa pacientu, kuriem attīstījās rabdomiolīze, vienlaikus tika ārstēti ar ezetimibu un statīnu. Tomēr par rabdomiolīzi ziņots ļoti reti, lietojot ezetimibu un monoterapiju. Ļoti reti, pievienojot ezetimibu citiem līdzekļiem, par kuriem zināms, ka tie ir saistīti ar paaugstinātu rabdomiolīzes risku.
INEGY satur simvastatīnu. Simvastatīns, tāpat kā citi HMG-CoA reduktāzes inhibitori, dažkārt izraisa miopātiju, kas izpaužas kā muskuļu sāpes, maigums vai vājums, kas saistīts ar kreatīnkināzes (CK) līmeņa paaugstināšanos virs 10 reizes virs normas augšējās robežas. Miopātija dažkārt izpaužas kā rabdomiolīze ar vai bez akūta nieru mazspēja, kas ir sekundāra mioglobinūrijas dēļ un ļoti reti izraisījusi letālu iznākumu. Miopātijas risku palielina augsts HMG-CoA reduktāzes inhibējošās aktivitātes līmenis plazmā.
Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru gadījumā, miopātijas / rabdomiolīzes risks ir atkarīgs no simvastatīna devas. Klīnisko pētījumu datubāzē, kurā 41 413 pacienti tika ārstēti ar simvastatīnu, no kuriem 24 747 (aptuveni 60%) tika iesaistīti pētījumos ar vidējo novērojot vismaz 4 gadus, miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,03%, 0,08% un 0,61%, lietojot attiecīgi 20, 40 un 80 mg dienā. Šajos pētījumos pacienti tika rūpīgi uzraudzīti, un dažas mijiedarbīgas zāles tika izslēgtas.
Klīniskajā pētījumā, kurā pacienti, kuriem anamnēzē bija miokarda infarkts, tika ārstēti ar 80 mg simvastatīna dienā (vidējais novērošanas laiks 6,7 gadi), miopātijas biežums bija aptuveni 1,0%, salīdzinot ar 0,02% gadījumu ārstēja ar 20 mg dienā. Aptuveni puse no šiem miopātijas gadījumiem radās pirmajā ārstēšanas gadā. Miopātijas biežums katrā nākamajā ārstēšanas gadā bija aptuveni 0,1% (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Miopātijas risks ir lielāks pacientiem, kuri tiek ārstēti ar INEGY 10 mg / 80 mg, salīdzinot ar citām terapijām, kuru pamatā ir statīni un ar līdzīgu efektivitāti ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanā. Tādēļ INEGY 10 mg / 80 mg devu drīkst lietot tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu sirds un asinsvadu komplikāciju risku, kuri nav sasnieguši ārstēšanas mērķus ar mazāku devu un ja paredzamais ieguvums ir lielāks. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar INEGY 10 mg / 80 mg un kuriem nepieciešams mijiedarbīgs līdzeklis, jāizmanto mazāka INEGY deva vai alternatīva statīnu shēma ar zemāku zāļu mijiedarbības iespēju (skatīt zemāk. Pasākumi, lai samazinātu miopātijas risku, ko izraisa zāļu mijiedarbība un 4.2., 4.3. un 4.5. punkts).
Klīniskajā pētījumā, kurā vairāk nekā 9000 pacientu ar hronisku nieru slimību tika randomizēti, lai saņemtu INEGY 10 mg / 20 mg dienā (n = 4650) vai placebo (n = 4620) (vidējais novērošanas laiks 4,9 gadi), miopātijas biežums bija 0,2% INEGY un 0,1% placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Klīniskajā pētījumā, kurā pacienti ar augstu sirds un asinsvadu slimību risku tika ārstēti ar 40 mg simvastatīna dienā (vidējais novērošanas ilgums bija 3,9 gadi), miopātijas biežums pacientiem bija aptuveni 0,05%. salīdzinājumā ar 0,24% Ķīnas pacientiem (n = 5468). Lai gan šajā klīniskajā pētījumā vienīgā Āzijas populācija tika novērtēta ķīniešu valodā, jāievēro piesardzība, parakstot INEGY Āzijas pacientiem, un obligāti jāizmanto mazākā deva.
Samazināta transporta olbaltumvielu funkcionalitāte
Samazināta aknu transporta proteīnu funkcija OATP var palielināt sistēmisko simvastatīnskābes iedarbību un palielināt miopātijas un rabdomiolīzes risku. Funkciju pasliktināšanās var rasties gan mijiedarbojošu zāļu (piemēram, ciklosporīna) inhibīcijas rezultātā, gan pacientiem, kas nes cCO genotipu. 521T> C.
Pacientiem, kuriem ir SLCO1B1 gēna alēle (c.521T> C), kas kodē mazāk aktīvu OATP1B1 proteīnu, ir palielināta sistēmiskā simvastatīnskābes iedarbība un paaugstināts miopātijas risks. Miopātijas risks, kas saistīts ar lielu simvastatīna devu (80 mg), kopumā ir aptuveni 1% bez ģenētiskās pārbaudes. Pamatojoties uz SEARCH pētījuma rezultātiem, homozigotiskās C alēles (sauktas arī par CC) nesējiem ir ārstēti ar 80 mg. 15% risks saslimt ar miopātiju viena gada laikā, bet risks C alēles (CT) heterozigotiem nesējiem ir 1,5%. Relatīvais risks ir 0,3% pacientiem ar visizplatītāko genotipu (TT) (skatīt 5.2. punktu).Ja iespējams, genotipēšana C alēles klātbūtnei jāapsver kā daļa no ieguvuma un riska novērtējuma, pirms tiek parakstīts 80 mg simvastatīna atsevišķiem pacientiem, un jāizvairās no lielām devām pacientiem ar CC genotipu. šī gēna genotipēšanā neizslēdz miopātijas attīstību.
Kreatīna kināzes līmeņa mērīšana
CK līmeni nevajadzētu izmērīt pēc smagas fiziskas slodzes vai kāda cita CK palielināšanās iemesla klātbūtnē, jo tas var apgrūtināt datu interpretāciju. Ja CK līmenis sākotnēji ir ievērojami paaugstināts (vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), tas jānosaka atkārtoti 5-7 dienu laikā, lai rezultāti tiktu apstiprināti.
Pirms ārstēšanas
Visi pacienti, kas sāk INEGY terapiju vai palielina INEGY devu, jāinformē par miopātijas risku un jādod viņiem nekavējoties ziņot par jebkādām neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu un vājumu.
Jāievēro piesardzība pacientiem, kuriem ir rabdomiolīzi predisponējoši faktori. Lai noteiktu bāzes atsauces vērtību, CK līmenis pirms ārstēšanas uzsākšanas jāmēra šādos gadījumos:
• gados vecākiem cilvēkiem (vecums ≥ 65 gadi)
• sieviešu dzimums
• nieru bojājumi
• nekontrolēta hipotireoze
• iedzimtu muskuļu traucējumu personiskā vai ģimenes anamnēze
• anamnēzē bijušas muskuļu toksicitātes epizodes, lietojot statīnu vai fibrātu
• pārmērīga alkohola lietošana.
Iepriekš minētajos gadījumos ārstēšanas risks ir jāsalīdzina ar iespējamo ieguvumu, un ārstēšanas gadījumā ieteicama rūpīgāka pacienta uzraudzība. Ja pacientam, ārstējot ar fibrātu vai statīnu, iepriekš ir bijusi muskuļu slimība, ārstēšana ar jebkuru statīnu saturošu līdzekli (piemēram, INEGY) jāsāk tikai piesardzīgi. Ja CK līmenis sākotnēji ir ievērojami paaugstināts (vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ārstēšanu nedrīkst sākt.
Ārstēšanas laikā
Ja pacients INEGY terapijas laikā ziņo par muskuļu sāpēm, vājumu vai krampjiem, jāmēra KK līmenis. Ja CK līmenis ir ievērojami paaugstināts (vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ja nav smagas fiziskās slodzes, terapija jāpārtrauc. Smagu muskuļu simptomu gadījumā, kas izraisa ikdienas diskomfortu, var apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu, pat ja KK vērtības ir zemākas par 5 reizēm virs normas augšējās robežas.Ja ir aizdomas par miopātiju kāda cita iemesla dēļ, ārstēšana jāpārtrauc.
Ir bijuši ļoti reti ziņojumi par imūnsistēmas izraisītu nekrotizējošu miopātiju (IMNM) ārstēšanas laikā vai pēc dažu statīnu lietošanas. IMNM klīniski raksturo pastāvīgs proksimālais muskuļu vājums un paaugstināts kreatīna kināzes līmenis serumā, kas saglabājas, neraugoties uz statīnu terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Ja simptomi izzūd un KK līmenis normalizējas, var apsvērt INEGY vai cita produkta, kas satur citu statīnu, atkārtotu ievadīšanu zemākajā devā un rūpīgā uzraudzībā.
Paaugstināts miopātijas biežums novērots pacientiem, kuri titrēti līdz 80 mg simvastatīna (skatīt 5.1. Apakšpunktu). KK līmeni ieteicams periodiski izmērīt, jo tie var būt noderīgi, lai identificētu subklīniskos miopātijas gadījumus. Tomēr nav pārliecības, ka šāda uzraudzība novērsīs miopātiju.
INEGY terapija īslaicīgi jāpārtrauc dažas dienas pirms lielas plānveida operācijas un ja rodas kāds nopietns medicīnisks vai ķirurģisks stāvoklis.
Pasākumi, lai samazinātu miopātijas risku, ko izraisa zāļu mijiedarbība (skatīt arī apakšpunktu 4.5)
Miopātijas un rabdomiolīzes risks ievērojami palielinās, ja INEGY lieto kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinavīru), nelfinavīru, boceprevu, nefazodons un zāles, kas satur kobicistatu), tāpat kā ciklosporīns, danazols un gemfibrozils. Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
Tā kā INEGY ir simvastatīns, miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaikus lietojot citus fibrātus, niacīnu lipīdu līmeni pazeminošās devās (≥ 1 g dienā) vai vienlaikus lietojot amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazēmu, lietojot dažas INEGY devas (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes, risks var palielināties, ja INEGY lieto kopā ar fuzidīnskābi. Pacientiem ar homozigotu IF šo risku var palielināt, vienlaicīgi lietojot lomitapīdu ar INEGY (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Līdz ar to attiecībā uz CYP3A4 inhibitoriem INEGY vienlaicīga lietošana ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinaviru), boceprevīru, telaprevīru, eritromicīnu, klaritromicīnu, telfitromicīnu un nefritromicīnu saturošiem kobicistatiem. un 4.5). Ja nevar izvairīties no terapijas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (līdzekļiem, kas palielina AUC aptuveni 5 reizes vai vairāk), ārstēšana ar INEGY jāpārtrauc (un jāapsver cita statīna lietošana) ārstēšanas laikā. Turklāt jāievēro piesardzība, ja kombinējot INEGY ar dažiem citiem mazāk spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu, diltiazēmu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Jāizvairās no vienlaicīgas greipfrūtu sulas un INEGY lietošanas.
Simvastatīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar fuzidīnskābi. Ir saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus nāves gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šo kombināciju (skatīt 4.5. Apakšpunktu). Pacientiem, kuriem sistēmiskās fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par būtisku, ārstēšana ar statīniem jāpārtrauc uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku. Pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja rodas simptomi, muskuļu vājums, sāpes vai jutīgums.
Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc pēdējās fuzidīnskābes devas. Izņēmuma gadījumos, kad nepieciešama ilgstoša sistēmiska fuzidīnskābes lietošana, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, nepieciešamība pēc vienlaicīgas INEGY un fuzidīnskābes lietošanas jānovērtē katrā atsevišķā gadījumā stingrā ārsta uzraudzībā.
Jāizvairās no vienlaicīgas INEGY lietošanas devās, kas pārsniedz 10 mg / 20 mg dienā, un niacīna, lietojot lipīdu līmeni pazeminošās devās (≥ 1 g / dienā), ja vien klīniskais ieguvums, visticamāk, neatsver paaugstinātu miopātijas risku (skatīt 4.2. Un 4.5. ).
Reti miopātijas / rabdomiolīzes gadījumi ir saistīti ar vienlaicīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru un lipīdu modificējošo niacīna (nikotīnskābes) devu (≥ 1 g / dienā) lietošanu, kas abi var izraisīt miopātiju, ja to lieto atsevišķi.
Klīniskajā pētījumā (vidējais novērošanas ilgums bija 3,9 gadi), iesaistot pacientus ar augstu sirds un asinsvadu slimību risku un ar labi kontrolētu ZBL-C līmeni, lietojot simvastatīnu 40 mg dienā kopā ar 10 mg ezetimiba vai bez tā. kardiovaskulārus rezultātus, pievienojot lipīdus modificējošas niacīna (nikotīnskābes) devas (≥1 g / dienā). Tādēļ ārsti apsver kombinēto terapiju ar simvastatīnu un lipīdus modificējošu niacīnu (nikotīnskābi) (≥ 1 g / dienā) vai niacīnu -produktus, kas satur, rūpīgi jāizvērtē iespējamie ieguvumi un riski, un viņiem rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nav muskuļu sāpju, jutīguma vai vājuma pazīmju vai simptomu, īpaši terapijas pirmajos mēnešos un kad tiek palielinātas vienas vai otras zāles.
Turklāt šajā pētījumā miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,24% ķīniešu pacientiem, kuri tika ārstēti ar 40 mg simvastatīna vai ezetimiba / simvastatīna 10 mg / 40 mg, salīdzinot ar 1,24% ķīniešu pacientiem, kuri tika ārstēti ar 40 mg simvastatīna vai ezetimiba / simvastatīna 10 mg / dienā. 40 mg vienlaikus ar nikotīnskābi / laropiprantu 2000 mg / 40 mg modificētas darbības. Lai gan vienīgais Āzijas populācija, kas tika novērtēta šajā klīniskajā pētījumā, bija ķīniešu populācija, jo miopātijas biežums ķīniešu pacientiem ir lielāks nekā pacientiem, kas nav ķīnieši, vienlaicīga INEGY lietošana ar niacīna (nikotīnskābes) devām var mainīt lipīdu profilu ( ≥ 1 g dienā) nav ieteicams Āzijas pacientiem.
Acipimox ir strukturāli saistīts ar niacīnu. Lai gan acipimokss nav pētīts, ar muskuļiem saistītās toksiskās iedarbības risks var būt līdzīgs niacīna riskam.
Jāizvairās no vienlaicīgas INEGY, lietojot devas virs 10 mg / 20 mg dienā, un amiodarona, amlodipīna, verapamila vai diltiazēma. Pacientiem ar homozigotu IF INEGY lietošana kopā ar devām virs 10 mg / 40 mg dienā jāizvairās no lomitapīda. (Skatīt 4.2., 4.3. Un 4.5. Apakšpunktu)
Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kurām, kā zināms, ir mērena inhibējoša iedarbība uz CYP3A4 terapeitiskās devās, ja tās lieto vienlaikus ar INEGY, īpaši ar lielākām INEGY devām, var būt paaugstināts miopātijas risks. Ja INEGY tiek lietots vienlaikus ar mērenu CYP3A4 inhibitoru (līdzekļi, kas palielina AUC aptuveni 2–5 reizes), var būt nepieciešama devas pielāgošana. Dažiem mēreniem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, diltiazemam, ieteicama maksimālā INEGY deva 10 mg / 20 mg (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
INEGY drošība un efektivitāte, lietojot kopā ar fibrātiem, nav pētīta. Vienlaicīgi lietojot simvastatīnu un fibrātus (īpaši gemfibrozilu), palielinās miopātijas risks. Tādēļ INEGY un gemfibrozila vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. Apakšpunktu). un nav ieteicams lietot vienlaikus ar citiem fibrātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Aknu enzīmi
Kontrolētos kombinētās devas pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar ezetimibu un simvastatīnu, tika novērota secīga transamināžu līmeņa paaugstināšanās (≥ 3 reizes lielāka par normas augšējo robežu [NPL]) (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā vairāk nekā 9000 pacientu ar hronisku nieru slimību tika randomizēti, lai saņemtu INEGY 10 mg / 20 mg dienā (n = 4650) vai placebo (n = 4620) (vidējais novērošanas periods 4,9 gadi). transamināžu līmeņa paaugstināšanās pēc kārtas (> 3 reizes virs normas augšējās robežas) bija 0,7% INEGY un 0,6% placebo grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms INEGY terapijas uzsākšanas un pēc tam, ja tas ir klīniski nepieciešams, ieteicams veikt aknu darbības testus. Pacientiem, kuri titrē 10 mg / 80 mg devu, pirms titrēšanas, 3 mēnešus pēc titrēšanas līdz 10 mg / 80 mg devai un periodiski pēc tam (piemēram, reizi sešos mēnešos) pirmajā ārstēšanas gadā jāveic papildu pārbaude. Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis serumā, un šiem pacientiem asins analīzes nekavējoties jāatkārto un pēc tam jāveic biežāk. Ja transamināžu līmenis liecina par progresēšanu, it īpaši, ja tas palielinās līdz 3 reizēm virs normas augšējās robežas un ir noturīgs, ārstēšana ar zālēm jāpārtrauc. Ņemiet vērā, ka ALAT var rasties no muskuļiem, tāpēc ALAT un CK palielināšanās var liecināt par miopātiju (skatīt iepriekš Miopātija / rabdomiolīze).
Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši reti ziņojumi par letālu un nāvējošu aknu mazspēju pacientiem, kuri lieto statīnus, ieskaitot simvastatīnu. Ja ārstēšanas ar INEGY laikā rodas smags aknu bojājums ar klīniskiem simptomiem un / vai hiperbilirubinēmija vai dzelte, nekavējoties pārtrauciet terapiju. Ja alternatīva etioloģija netiek atrasta, neatkārtojiet terapiju ar INEGY.
INEGY piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto ievērojamu alkohola daudzumu.
Aknu darbības traucējumi
Tā kā nav zināma paaugstinātas ezetimiba iedarbības ietekme uz pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, INEGY lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 5.2).
Cukura diabēts
Daži pierādījumi liecina, ka statīni kā klases efekts paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem, kuriem ir augsts diabēta attīstības risks, var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, ka ir piemērota pretdiabēta terapija.
Tomēr šo risku atsver asinsvadu riska samazināšanās, lietojot statīnus, un tāpēc tam nevajadzētu būt par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai ar statīniem.
Riska grupas pacienti (glikoze tukšā dūšā 5,6 līdz 6,9 mmol / l, ĶMI> 30 kg / m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jānovēro gan klīniski, gan bioķīmiski saskaņā ar valsts vadlīnijām.
Pediatriskā populācija
Ezetimiba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem no 10 līdz 17 gadu vecumam ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju tika novērtēta kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās zēni pusaudži (Tannera II stadija vai augstāka) un meitenes. vismaz gadu.
Šajā ierobežotajā kontrolētajā pētījumā parasti nebija nekādas ietekmes uz pusaudžu zēnu vai meiteņu seksuālo augšanu vai nobriešanu, kā arī uz menstruālā cikla ilgumu meitenēm. Tomēr ezetimiba ietekme uz ārstēšanas ilgumu> 33 nedēļas uz seksuālo augšanu un nobriešanu nav pētīta (skatīt 4.2. Un 4.8. Apakšpunktu).
Ezetimiba drošība un efektivitāte, lietojot vienlaikus ar simvastatīna devām, kas lielākas par 40 mg dienā, nav pētīta bērniem vecumā no 10 līdz 17 gadiem.
Ezetimibs nav pētīts pacientiem, kas jaunāki par 10 gadiem, vai meitenēm pirms menstruācijas (skatīt 4.2. Un 4.8. Apakšpunktu).
Nav pētīta ezetimiba terapijas ilgtermiņa efektivitāte pacientiem, kas jaunāki par 17 gadiem, lai samazinātu pieaugušo saslimstību un mirstību.
Komplekti
Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar fibrātiem, nav pierādīta (skatīt iepriekš un 4.3. Un 4.5. Apakšpunktu).
Antikoagulanti
Ja INEGY pievieno varfarīnam, citam kumarīna antikoagulantam vai fluindionam, atbilstoši jākontrolē starptautiskā normalizētā attiecība (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība
Ir ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, lietojot dažus statīnus, ieskaitot simvastatīnu, īpaši ilgstošas terapijas laikā (skatīt apakšpunktu 4.8). Simptomi var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārējās veselības pasliktināšanās (nogurums, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam ir attīstījusies intersticiāla plaušu slimība, terapija ar INEGY jāpārtrauc.
Palīgviela
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Mijiedarbība ar lipīdu līmeni pazeminošām zālēm, kas, lietojot atsevišķi, var izraisīt miopātiju
Simopatīna un fibrātu vienlaicīgas lietošanas laikā palielinās miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes, risks. Turklāt "simvastatīna un gemfibrozila farmakokinētiskā mijiedarbība izraisa simvastatīna līmeņa paaugstināšanos plazmā (skatīt zemāk, Farmakokinētiskā mijiedarbība un 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Reti miopātijas / rabdomiolīzes gadījumi ir saistīti ar simvastatīna un lipīdu modificējošu niacīna devu (≥ 1 g / dienā) vienlaicīgu lietošanu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Fibrāti var palielināt holesterīna izdalīšanos žulti, izraisot holelitiāzi.Preklīniskajā pētījumā suņiem ezetimibs paaugstināja holesterīna līmeni žultspūšļa žults (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Lai gan šo preklīnisko datu nozīme cilvēkiem nav zināma, INEGY lietošana kopā ar fibrātiem nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Ieteikumi izrakstīšanai mijiedarbīgiem līdzekļiem ir apkopoti nākamajā tabulā (sīkāka informācija ir iekļauta tekstā; skatīt arī 4.2., 4.3. Un 4.4. Apakšpunktu).
Mijiedarbīgas zāles, kas saistītas ar paaugstinātu miopātijas / rabdomiolīzes risku
miopātija / rabdomiolīze
Citu zāļu ietekme uz INEGY
INEGIJS
Niacīns: pētījumā, kurā piedalījās 15 veseli pieaugušie, vienlaikus lietojot INEGY (10 mg / 20 mg dienā 7 dienas), nedaudz palielinājās niacīna (22%) un nikotīnskābes (19%) vidējās AUC vērtības.), lieto kā NIASPAN ilgstošās darbības tabletes (1000 mg 2 dienas un 2000 mg 5 dienas pēc brokastīm ar zemu tauku saturu). Tajā pašā pētījumā vienlaicīga NIASPAN lietošana izraisīja nelielu ezetimiba (9%), kopējā ezetimiba (26%), simvastatīna (20%) un simvastatīnskābes (35%) vidējo AUC vērtību palielināšanos. (Skat. 4.2 un 4.4 apakšpunktu).
Zāļu mijiedarbības pētījumi ar lielākām simvastatīna devām nav veikti.
Ezetimibs
Antacīdi: Vienlaicīga antacīdu lietošana samazināja ezetimiba uzsūkšanās ātrumu, bet neietekmēja ezetimiba bioloģisko pieejamību. Šis absorbcijas ātruma samazinājums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu.
Holetiramīns: vienlaicīga kolestiramīna lietošana samazināja kopējā ezetimiba (ezetimiba + ezetimiba-glikuronīda) vidējo laukumu zem līknes (AUC) par aptuveni 55%. Šī mijiedarbība var samazināt turpmāku zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) samazināšanos, ko izraisa INEGY pievienošana holestiramīnam (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Ciklosporīns: Pētījumā, kurā piedalījās astoņi pacienti pēc nieru transplantācijas ar kreatinīna klīrensu> 50 ml / min pie stabilām ciklosporīna devām, vienas 10 mg ezetimiba devas ievadīšana izraisīja 3,4 reizes lielāku (2,3-7,9 reizes) vidējais AUC kopējam ezetimibam, salīdzinot ar veselu kontroles populāciju no cita pētījuma, kas tika ārstēts tikai ar ezetimibu (n = 17). Citā pētījumā transplantācijas pacientam ar smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot ciklosporīnu un vairākas citas zāles, bija 12 reizes lielāks "kopējā ezetimiba iedarbība", salīdzinot ar saistītām kontrolēm, kuras tika ārstētas tikai ar ezetimibu. Divu periodu krustošanās pētījumā no divpadsmit veseliem indivīdiem, lietojot 20 mg ezetimiba katru dienu 8 dienas ar ciklosporīna 100 mg vienu devu 7. dienā, vidējais ciklosporīna AUC pieaugums par 15% (diapazons starp samazināšanos par 10% un pieaugums par 51%), salīdzinot ar vienreizēju 100 mg ciklosporīna devu. Kontrolēti pētījumi par ezetimiba vienlaicīgas lietošanas ietekmi uz ciklosporīna iedarbību pacientiem ar nieru transplantātu nav veikti. INEGY un ciklosporīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
KomplektiVienlaicīga fenofibrāta vai gemfibrozila lietošana palielināja kopējo ezetimiba koncentrāciju attiecīgi aptuveni 1,5 un 1,7 reizes. Lai gan šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu, INEGY lietošana kopā ar gemfibrozilu ir kontrindicēta un nav ieteicama kopā ar citiem fibrātiem (skatīt 4.3. Un 4.4. Apakšpunktu).
Simvastatīns
Simvastatīns ir citohroma P450 3A4 substrāts. Spēcīgi citohroma P450 3A4 inhibitori palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku, palielinot HMG-CoA reduktāzes inhibējošās aktivitātes koncentrāciju plazmā simvastatīna terapijas laikā. Šādi inhibitori ir itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs), boceprevīrs, telaprevīrs, nefazodons un zāles, kas satur kobicistatu. Simvastatīnskābes (aktīvās vielas) iedarbības pieaugums vairāk nekā 10 reizes beta-hidroksi skābes metabolīts). Telitromicīns izraisīja 11 reizes lielāku simvastatīnskābes iedarbību.
Kombinācija ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu un zālēm, kas satur kobicistatu, ir kontrindicēta, kā arī ar ciklospibroza danazolu (skatīt apakšpunktu 4.3). . Ja ārstēšana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (līdzekļiem, kas palielina AUC aptuveni 5 reizes vai vairāk) ir neizbēgama, INEGY terapija jāpārtrauc (un jāapsver cita statīna lietošana) ārstēšanas laikā, lietojot INEGY, jāievēro piesardzība kopā ar dažiem citiem mazāk spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu vai diltiazēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Flukonazols: Ir ziņots par retiem rabdomiolīzes gadījumiem, kas saistīti ar simvastatīna un flukonazola vienlaicīgu lietošanu. (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ciklosporīns: miopātijas / rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot ciklosporīnu ar INEGY; tāpēc lietošana kopā ar ciklosporīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Lai gan mehānisms nav pilnībā izprotams, ir pierādīts, ka ciklosporīns palielina HMG-CoA reduktāzes inhibitoru AUC. CYP3A4 un / vai OATP1B1.
Danazols: miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot danazolu ar INEGY; tādēļ lietošana kopā ar danazolu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Gemfibrozils: gemfibrozils palielina simvastatīna skābā metabolīta AUC 1,9 reizes, iespējams, glikuronidācijas un / vai OATP1B1 inhibīcijas dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar gemfibrozilu ir kontrindicēta.
Fuzidīnskābe: miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes, risku var palielināt, vienlaicīgi lietojot sistēmisku fuzidīnskābi ar statīniem. Vienlaicīga šīs kombinācijas lietošana var palielināt abu zāļu koncentrāciju plazmā. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai nu farmakodinamiskais, vai farmakokinētiskais, vai abi) joprojām nav zināms. Ir saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus nāves gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šo kombināciju. Ja nepieciešama ārstēšana ar fuzidīnskābi, ārstēšana ar INEGY jāpārtrauc uz ārstēšanu ar fuzidīnskābi (skatīt apakšpunktu 4.4).
Amiodarons: miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot amiodaronu ar simvastatīnu (skatīt apakšpunktu 4.4). Klīniskajā pētījumā par miopātiju ziņots 6% pacientu, kuri tika ārstēti ar 80 mg simvastatīna un amiodarona. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus lieto amiodaronu, INEGY deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā.
Kalcija kanālu blokatori
•Verapamils: miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot verapamilu ar 40 mg vai 80 mg simvastatīna (skatīt apakšpunktu 4.4).
Farmakokinētikas pētījumā simvastatīna un verapamila vienlaicīga lietošana izraisīja 2,3 reizes lielāku simvastatīna skābes iedarbības palielināšanos, iespējams, daļēji CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar verapamilu, INEGY deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā.
• Diltiazems: miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot diltiazēmu un 80 mg simvastatīna (skatīt apakšpunktu 4.4). Farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga diltiazēma un simvastatīna lietošana izraisīja 2,7 reizes lielāku simvastatīna skābes iedarbības palielināšanos, iespējams, CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem diltiazēmu, INEGY deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā.
• Amlodipīns: pacientiem, kuri vienlaikus lieto amlodipīnu un simvastatīnu, ir paaugstināts miopātijas risks. Farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga amlodipīna lietošana izraisīja simvastatīnskābes iedarbības palielināšanos 1,6 reizes, tāpēc pacientiem, kuri vienlaikus saņem amlodipīnu, INEGY deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā.
Lomitapīds: miopātijas un rabdomiolīzes risks var palielināties, vienlaikus lietojot lomitapīdu un simvastatīnu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem ar homozigotu IF INEGY deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 40 mg dienā pacientiem, kuri vienlaikus saņem terapiju ar lomitapīdu.
Vidēji CYP3A4 inhibitori: Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kurām, kā zināms, ir mērena inhibējoša iedarbība uz CYP3A4, ja tās lieto vienlaikus ar INEGY, īpaši, lietojot lielākas INEGY devas, var būt paaugstināts miopātijas risks (skatīt apakšpunktu 4.4).
Transporta proteīna OATP1B1 inhibitori: simvastatīnskābe ir transporta proteīna OATP1B1 substrāts. Vienlaicīga tādu zāļu lietošana, kas ir transportēšanas proteīna OATP1B1 inhibitori, var palielināt simvastatīnskābes koncentrāciju plazmā un palielināt miopātijas risku (skatīt 4.3. Un 4.4. Apakšpunktu).
Greipfrūtu sula: greipfrūtu sula inhibē citohroma P450 3A4. Vienlaicīga simvastatīna uzņemšana un liels daudzums (vairāk nekā viens litrs dienā) greipfrūtu sulas izraisīja 7 reizes lielāku simvastatīnskābes iedarbību. 240 ml greipfrūtu sulas un simvastatīna vakarā uzņemšanas arī palielinājās 1,9 reizes, tādēļ jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas INEGY terapijas laikā.
Kolhicīns: ir ziņojumi par miopātiju un rabdomiolīzi, vienlaikus lietojot kolhicīnu un simvastatīnu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Šiem pacientiem, kuri lieto šo kombināciju, ieteicams rūpīgi uzraudzīt klīnisko stāvokli.
Rifampicīns: Tā kā rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors, pacientiem, kuri ilgstoši lieto rifampicīnu (piemēram, tuberkulozes ārstēšanai), var tikt zaudēta simvastatīna efektivitāte. Farmakokinētikas pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, vienlaikus lietojot rifampicīnu, simvastatīnskābes laukums zem plazmas koncentrācijas līknes (AUC) samazinājās par 93%.
NiacīnsLietojot simvastatīnu kopā ar lipīdu modificējošām niacīna devām (≥ 1 g / dienā), novēroti miopātijas / rabdomiolīzes gadījumi (skatīt apakšpunktu 4.4).
INEGY ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
Ezetimibs
Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka ezetimibs neinducē citohroma P450 enzīmus, kas iesaistīti zāļu metabolismā.Netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība starp ezetimibu un zālēm, kuras metabolizē citohromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 un 3A4 vai N-acetiltransferāze.
Antikoagulanti: pētījumā ar divpadsmit veseliem pieaugušiem vīriešiem, ezetimiba (10 mg vienreiz dienā) vienlaicīga lietošana būtiski neietekmēja varfarīna biopieejamību un protrombīna laiku. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par starptautiskās normalizētās attiecības palielināšanos pacientiem, kuri varfarīnam vai fluindionam bija pievienojuši ezetimibu. Ja INEGY pievieno varfarīnam vai citam kumarīna antikoagulantam vai fluindionam, INR ir pienācīgi jākontrolē ( skatīt apakšpunktu 4.4).
Simvastatīns: simvastatīnam nav inhibējošas iedarbības uz citohromu P450 3A4. Tāpēc nav sagaidāma simvastatīna ietekme uz to vielu koncentrāciju plazmā, kuras metabolizējas caur citohroma P450 3A4.
Perorālie antikoagulanti: divos klīniskajos pētījumos-viens normāliem brīvprātīgajiem, bet otrs-pacientiem ar hiperholesterinēmiju, simvastatīns 20-40 mg dienā mēreni pastiprināja kumarīna antikoagulantu iedarbību; protrombīna laiks, kas ziņots kā starptautiskā normalizētā attiecība (INR), brīvprātīgajiem un pētījuma pacientiem palielinājās attiecīgi no sākotnējā līmeņa 1,7 līdz 1,8 un no 2,6 līdz 3,4. Ir ziņots par ļoti retiem augsta INR gadījumiem. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar kumarīna antikoagulantiem, protrombīna laiks jānosaka pirms INEGY terapijas uzsākšanas un pietiekami bieži terapijas sākumposmā, lai nodrošinātu, ka nenotiek būtiskas protrombīna laika izmaiņas. Kad ir dokumentēts stabils protrombīna laiks, protrombīna laiku var kontrolēt ar intervāliem, ko parasti iesaka pacientiem, kuri lieto kumarīna antikoagulantus. Ja INEGY deva tiek mainīta vai ievadīšana tiek pārtraukta, tā pati procedūra jāatkārto. Simvastatīna terapija nav saistīta ar asiņošanu vai protrombīna laika izmaiņām pacientiem, kuri netiek ārstēti ar antikoagulantiem.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Ateroskleroze ir hronisks process, un regulārai lipīdu līmeni pazeminošu zāļu lietošanas pārtraukšanai grūtniecības laikā ir jābūt niecīgai ietekmei uz ilgtermiņa risku, kas saistīts ar primāro hiperholesterinēmiju.
INEGIJS
INEGY ir kontrindicēts grūtniecības laikā. Nav pieejami klīniskie dati par INEGY lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem kombinētā terapijā ir parādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3).
Simvastatīns
Simvastatīna drošība grūtniecēm nav noteikta. Kontrolēti klīniskie pētījumi ar simvastatīnu grūtniecēm nav veikti. Ir bijuši reti ziņojumi par iedzimtām novirzēm pēc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru iedarbības intrauterīnā. Tomēr, veicot prospektīvu analīzi par aptuveni 200 grūtniecēm, kuras pirmajā trimestrī bija pakļautas simvastatīnam vai citam cieši saistītam HMG-CoA reduktāzes inhibitoram, iedzimtu anomāliju biežums bija salīdzināms ar to, kas novērots vispārējā populācijā. Šis grūtniecību skaits bija statistiski pietiekams, lai izslēgtu iedzimtu anomāliju pieaugumu 2,5 reizes vai vairāk nekā sākotnējais sastopamības biežums.
Lai gan nav pierādījumu tam, ka iedzimtu anomāliju biežums pacientu pēcnācējiem, kuri ārstēti ar simvastatīnu vai citiem cieši saistītiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, atšķiras no tā, kas novērots vispārējā populācijā, ārstēšana ar mātēm ar simvastatīnu var samazināt mevalonāta līmeni auglim, holesterīna biosintēzes priekštecis. Šī iemesla dēļ INEGY nedrīkst lietot sievietes, kas ir stāvoklī, vēlas grūtniecību vai ir aizdomas par grūtniecību. Ārstēšana ar INEGY jāpārtrauc uz visu grūtniecības laiku vai līdz brīdim, kad tas nav noteikts. ka sieviete nav stāvoklī (skatīt apakšpunktu 4.3).
Ezetimibs
Nav klīnisko pētījumu datu par ezetimiba lietošanu grūtniecības laikā.
Barošanas laiks
INEGY ir kontrindicēts zīdīšanas laikā.Pētījumi ar žurkām parādīja, ka ezetimibs izdalās pienā. Nav zināms, vai INEGY aktīvās sastāvdaļas izdalās mātes pienā (skatīt apakšpunktu 4.3).
Auglība
Ezetimibs
Nav klīnisko pētījumu datu par ezetimiba ietekmi uz cilvēka auglību.Ezetimibs neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt apakšpunktu 5.3).
Simvastatīns
Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par simvastatīna ietekmi uz cilvēka auglību Simvastatīns neietekmēja žurku auglības pētījumus (skatīt apakšpunktu 5.3).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka ir ziņots par reiboni.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Blakusparādību tabula (klīniskie pētījumi)
INEGY (vai vienlaicīgas ezetimiba un simvastatīna, kas ir līdzvērtīgs INEGY) drošība klīniskajos pētījumos ir novērtēta aptuveni 12 000 pacientu.
Nevēlamo blakusparādību biežums ir klasificēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100,
Ar INEGY ārstētiem pacientiem (N = 2 404) un biežāk nekā placebo (N = 1340) tika novērotas šādas nevēlamās blakusparādības.
Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības tika novērotas pacientiem, kuri tika ārstēti ar INEGY (N = 9595) un kuriem biežāk nekā statīniem vienreiz (N = 8883).
Pediatriskā populācija
Pētījumā, kas tika veikts pusaudžiem (vecumā no 10 līdz 17 gadiem) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (n = 248), ALAT un / vai ASAT līmeņa paaugstināšanās (≥ 3 reizes virs normas virs normas, pēc kārtas) tika novērota 3% (4 pacientiem) pacienti ezetimiba / simvastatīna grupā, salīdzinot ar 2% (2 pacienti) pacientu simvastatīna monoterapijas grupā; procentuāli palielinājās CPK vērtības (≥10 X ULN) attiecīgi 2% (2 pacienti) un 0%. Nav ziņots par miopātijas gadījumiem.
Šis pētījums nebija piemērots retu zāļu blakusparādību salīdzināšanai.
Pacienti ar hronisku nieru slimību
Sirds un nieru aizsardzības pētījumā (SHARP) (skatīt 5.1. Apakšpunktu), kurā piedalījās vairāk nekā 9000 pacientu, kuri tika ārstēti ar INEGY 10 mg / 20 mg dienā (n = 4650) vai placebo (n = 4620), drošības profili, ar kuriem tie bija salīdzināmi vidējais novērošanas periods ir 4,9 gadi. Šajā pētījumā tika reģistrēti tikai nopietni nevēlami notikumi un pārtraukumi jebkura nevēlama notikuma dēļ. Pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija salīdzināms (10,4% ar INEGY ārstētiem pacientiem, 9,8% ar placebo ārstētiem pacientiem). Miopātijas / rabdomiolīzes biežums bija 0,2% pacientiem, kuri tika ārstēti ar INEGY, un 0,1% pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Secīgi palielinājās transamināžu līmenis (> 3x no NAR) 0,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar INEGY, salīdzinot ar 0,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar Šajā pētījumā netika konstatēts statistiski nozīmīgs iepriekš noteiktu nevēlamu blakusparādību, tai skaitā vēža (9,4% INEGY, 9,5% placebo), hepatīta, holecistektomijas vai žultsakmeņu vai pankreatīta komplikāciju, sastopamības biežuma pieaugums.
Laboratorijas vērtības
Kombinētās dozēšanas pētījumos klīniski nozīmīga seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanās (ALAT un / vai ASAT ≥ 3 X ULN, secīgas vērtības) bija 1,7% pacientiem, kuri tika ārstēti ar INEGY. Šie paaugstinājumi parasti bija asimptomātiski. Nav saistīti ar holestāzi un atgriezās pēc terapijas pārtraukšanas vai ārstēšanas laikā (skatīt apakšpunktu 4.4).
Klīniski nozīmīgs CK pieaugums (≥10 X ULN) tika novērots 0,2% pacientu, kuri tika ārstēti ar INEGY.
Pēcpārdošanas pieredze
Lietojot INEGY pēcreģistrācijas periodā, vai klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā, lietojot kādu no atsevišķām sastāvdaļām, ziņots par šādām papildu nevēlamām blakusparādībām.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi: trombocitopēnija; anēmija
Nervu sistēmas traucējumi: perifēra neiropātija; atmiņas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības: klepus; aizdusa; intersticiāla plaušu slimība (skatīt apakšpunktu 4.4)
Kuņģa -zarnu trakta traucējumi: aizcietējums; pankreatīts; gastrīts
Ādas un zemādas audu bojājumi: alopēcija; daudzformu eritēma; paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā izsitumi, nātrene, anafilakse, angioneirotiskā tūska
Skeleta -muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi: muskuļu krampji; miopātija * (ieskaitot miozītu); rabdomiolīze ar vai bez akūtas nieru mazspējas (skatīt apakšpunktu 4.4); tendinopātija, ko dažkārt sarežģī pārrāvums; imūnsistēmas nekrotizējoša miopātija (IMNM) (biežums nav zināms) **
* Klīniskajā pētījumā miopātija bieži radās pacientiem, kuri tika ārstēti ar 80 mg simvastatīna dienā, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar 20 mg dienā (attiecīgi 1,0% pret 0,02%) (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
** Ir bijuši ļoti reti ziņojumi par imūnmediētu nekrotizējošu miopātiju (IMNM), autoimūnu miopātiju, ārstēšanas laikā vai pēc dažu statīnu lietošanas. IMNM raksturo: pastāvīgs proksimālais muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas, neraugoties uz ārstēšanas ar statīnu pārtraukšanu; muskuļu biopsija, kas parāda nekrotizējošu miopātiju bez būtiska iekaisuma; uzlabošanās ar imūnsupresīviem līdzekļiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Vielmaiņas un uztura traucējumi: samazināta apetīte
Asinsvadu sistēmas traucējumi: karstuma viļņi; hipertensija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā: sāpes
Aknu un / vai žultsceļu traucējumi: hepatīts / dzelte; letāla un nāvējoša aknu mazspēja; holelitiāze; holecistīts
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības: erektilā disfunkcija
Psihiskie traucējumi: depresija, bezmiegs
Reti ziņots par šķietamu paaugstinātas jutības sindromu, tostarp dažus no šiem: angioneirotiskā tūska, vilkēdei līdzīgs sindroms, reimatiska polimialģija, dermatomiozīts, vaskulīts, trombocitopēnija, eozinofīlija, palielināts eritrocītu sedimentācijas ātrums, artrīts un artralģija, nātrene, fotosensitivitāte, drudzis, karstuma viļņi, sēkšana un savārgums.
Laboratorijas vērtības: paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis; patoloģiski aknu darbības testi.
Ziņots par HbA1c un glikozes līmeņa paaugstināšanos serumā tukšā dūšā, lietojot statīnus, ieskaitot simvastatīnu.
Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši reti ziņojumi par kognitīviem traucējumiem (piemēram, atmiņas zudumu, aizmāršību, amnēziju, atmiņas traucējumiem, apjukumu), kas saistīti ar statīnu, tostarp simvastatīna, lietošanu. Ziņojumi parasti nebija nopietni un pēc statīnu terapijas pārtraukšanas bija atgriezeniski, ar atšķirīgu simptomu parādīšanās laiku (no 1 dienas līdz gadiem) un simptomu izzušanu (vidēji 3 nedēļas).
Lietojot dažus statīnus, ziņots par šādām papildu blakusparādībām:
• Miega traucējumi, tostarp murgi
• Seksuāla disfunkcija
• Cukura diabēts: biežums būs atkarīgs no riska faktoru esamības vai neesamības (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol / L, ĶMI> 30 kg / m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas rodas pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma / riska attiecību.Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu vietnē www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Pārdozēšana
INEGIJS
Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiski un atbalstoši pasākumi. Akūtas perorālas toksicitātes pētījumos ar pelēm un žurkām vienlaicīga ezetimiba (1000 mg / kg) un simvastatīna (1000 mg / kg) lietošana bija labi panesama. Šiem dzīvniekiem netika novērotas toksiskas klīniskās pazīmes. Perorālais LD50 novērtējums abām sugām bija ezetimibs ≥ 1000 mg / kg / simvastatīns ≥ 1000 mg / kg.
Ezetimibs
Klīniskajos pētījumos ezetimiba lietošana 50 mg dienā 15 veseliem cilvēkiem līdz 14 dienām vai 40 mg dienā 18 pacientiem ar primāro hiperholesterinēmiju līdz 56 dienām parasti bija labi panesama. Ir ziņots par dažiem pārdozēšanas gadījumiem; lielākā daļa no tām nebija saistītas ar blakusparādībām. Ziņotās blakusparādības nebija nopietnas. Dzīvniekiem toksicitāte netika novērota pēc vienreizējas perorālas ezetimiba devas žurkām un pelēm 5000 mg / kg un suņiem 3000 mg / kg.
Simvastatīns
Ir ziņots par dažiem pārdozēšanas gadījumiem; maksimālā lietotā deva bija 3,6 g. Visi pacienti atveseļojās bez sekām.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: HMG-CoA reduktāzes inhibitori kombinācijā ar citiem farmakoloģiskiem līdzekļiem, kas maina lipīdu profilu, ATĶ kods: C10BA02
INEGY (ezetimibs / simvastatīns) ir lipīdu līmeni pazeminošs produkts, kas selektīvi kavē holesterīna un ar to saistīto augu sterīnu uzsūkšanos zarnās un kavē holesterīna endogēno sintēzi.
Darbības mehānisms
INEGIJS
Holesterīna līmenis plazmā ir iegūts no uzsūkšanās zarnās un endogēnas sintēzes. INEGY satur ezetimibu un simvastatīnu-divus lipīdu līmeni pazeminošus savienojumus ar papildinošiem darbības mehānismiem. INEGY samazina paaugstinātu kopējā holesterīna (kopējā C), ZBL-C, apolipoproteīna B (Apo B), triglicerīdu (TG), ne-augsta blīvuma lipoproteīnu (C-ne ABL) holesterīna līmeni un paaugstina holesterīna līmeni blīvuma lipoproteīnu (ABL-C), divreiz kavējot holesterīna uzsūkšanos un sintēzi.
Ezetimibs
Ezetimibs kavē holesterīna uzsūkšanos zarnās. Ezetimibs ir perorāli aktīvs, un tā darbības mehānisms atšķiras no citu holesterīna līmeni pazeminošo vielu klasēm (piemēram, statīni, žultsskābju sekvestranti [sveķi], šķiedrskābes atvasinājumi un augu stanoli). Ezetimiba molekulārais mērķis ir sterīnu transportētājs , Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), kas atbild par holesterīna un fitosterīnu uzņemšanu zarnās.
Ezetimibs ir lokalizēts tievās zarnas suku robežas līmenī un kavē holesterīna uzsūkšanos, izraisot zarnu holesterīna pārejas uz aknām samazināšanos; statīni samazina holesterīna sintēzi aknās, un šie divi atšķirīgie mehānismi rada papildu holesterīna līmeņa pazemināšanos. 2 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 18 pacienti ar hiperholesterinēmiju, ezetimibs kavēja holesterīna uzsūkšanos zarnās par 54% salīdzinājumā ar placebo.
Tika veikta virkne preklīnisko pētījumu, lai noteiktu ezetimiba selektivitāti, kavējot holesterīna uzsūkšanos. Ezetimibs kavēja [14C] -holesterīna uzsūkšanos, neietekmējot triglicerīdu, taukskābju, žultsskābju, progesterona, etinilestradiola uzsūkšanos. vai taukos šķīstošos A un D vitamīnus.
Simvastatīns
Pēc iekšķīgas lietošanas simvastatīns, kas ir neaktīvs laktons, aknās hidrolizējas līdz atbilstošai aktīvai beta-hidroksi skābes formai, kurai ir spēcīga HMG-CoA reduktāzes (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktāzes) inhibējošā aktivitāte. Šis enzīms katalizē HMG-CoA pārvēršanu mevalonātā, kas ir agrīns un ierobežojošs posms holesterīna biosintēzē.
Ir pierādīts, ka simvastatīns samazina gan normālu, gan paaugstinātu ZBL-C koncentrāciju. ZBL veidojas no ļoti zema blīvuma lipoproteīniem (VLDL), un to galvenokārt katabolizē augstas afinitātes ZBL receptori. C-VLDL) un ZBL receptoru indukcija, kā rezultātā samazinās ražošana un palielinās ZBL-C katabolisms. Simvastatīna terapijas laikā arī apolipoproteīns B ievērojami samazinās. Simvastatīns arī mēreni paaugstina ABL-C līmeni un samazina plazmas TG. Šo izmaiņu rezultātā samazinās kopējā holesterīna / ABL-C un ZBL-C / C-ABL attiecība.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Kontrolētos klīniskos pētījumos INEGY pacientiem ar hiperholesterinēmiju ievērojami samazināja kopējo C, ZBL-C, Apo B, TG un ne-ABL-C līmeni un palielināja ABL-C.
Primārā hiperholesterinēmija
8 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 240 pacienti ar hiperholesterinēmiju jau saņēma simvastatīna monoterapiju un kuriem neizdevās sasniegt ZBL-C mērķi saskaņā ar Nacionālo holesterīna izglītības programmu (NCEP) (no 2, 6 līdz 4,1 mmol) / l [100 līdz 160 mg / dl atkarībā no sākotnējām īpašībām] tika randomizēti, lai papildus esošajai simvastatīna terapijai saņemtu 10 mg ezetimiba vai placebo. nebija sasniedzis sākotnējo ZBL-C mērķi (~ 80%), ievērojami vairāk pacienti, kuri randomizēti saņēma ezetimibu, lietojot kopā ar simvastatīnu, pētījuma beigu punktā sasniedza ZBL-C mērķi, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika randomizēti placebo grupai, vienlaikus lietojot simvastatīnu, attiecīgi 76% un 21,5%.
Atbilstošais ZBL-C samazinājums ezetimibam vai placebo, ko lietoja vienlaikus ar simvastatīnu, bija ievērojami atšķirīgs (attiecīgi 27% un 3%).
Turklāt ezetimibs, lietojot vienlaikus ar simvastatīna terapiju, ievērojami samazināja kopējo C, Apo B, TG, salīdzinot ar placebo, ko lietoja vienlaikus ar simvastatīnu.
24 nedēļu dubultmaskētā daudzcentru pētījumā 214 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu tika ārstēti ar tiazolidīndioniem (rosiglitazonu un pioglitazonu) vismaz 3 mēnešus un simvastatīnu 20 mg vismaz 6 nedēļas ar vidējo ZBL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 40 mg simvastatīna, vai vienlaikus lietotu aktīvās vielas, kas līdzvērtīgas INEGY 10 mg / 20 mg. INEGY 10 mg / 20 mg bija ievērojami efektīvāks nekā simvastatīna devas dubultošana līdz 40 mg, lai vēl vairāk samazinātu ZBL-C (attiecīgi -21% un 0%), kopējo-C (attiecīgi -14% un -1%), ApoB (attiecīgi -14% un -2%) un C-ne-ABL (attiecīgi -20% un -2%), salīdzinot ar samazinājumu, kas novērots, lietojot 20 mg simvastatīna. ABL-C un TG rezultāti starp abiem ārstēšanas grupas būtiski neatšķīrās, un rezultātus ar terapijas veidu ar tiazolidīndioniem neietekmēja.
Dažādu stiprumu INEGY (10 mg / 10 mg līdz 10 mg / 80 mg / dienā) efektivitāte tika pierādīta 12 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā daudzcentru pētījumā, kurā bija iekļautas visas pieejamās INEGY un visas saistītās simvastatīna stiprās puses.
Salīdzinot pacientus, kuri tika ārstēti ar visām INEGY devām, ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar visām simvastatīna devām, INEGY ievērojami samazināja kopējo C, ZBL-C un TG (skatīt 1. tabulu) un arī Apo B (attiecīgi -42% un -29%) , kas nav ABL-C (attiecīgi -49% un -34%) un C-reaktīvs proteīns (attiecīgi -33% un -9%). INEGY ietekme uz ABL-C bija līdzīga simvastatīna iedarbībai. Turpmākā analīze parādīja, ka INEGY ievērojami palielināja ABL-C, salīdzinot ar placebo.
1. tabula
Reakcija uz INEGY pacientiem ar primāro hiperholesterinēmiju (vidējā pārmaiņa% no sākotnējā līmeņa bez ārstēšanas b)
a Attiecībā uz triglicerīdiem vidējā% novirze no sākotnējā līmeņa
b Bāzes - nav lipīdu līmeni pazeminošā zāļu ārstēšanā
c Kombinētās INEGY devas (10 / 10-10 / 80) ievērojami samazināja kopējo C, ZBL-C un TG, salīdzinot ar simvastatīnu, un ievērojami palielināja ABL-C, salīdzinot ar placebo.
Līdzīgi izstrādātā pētījumā visu lipīdu parametru rezultāti kopumā bija konsekventi. Šo divu pētījumu kombinētajā analīzē lipīdu reakcija uz INEGY bija līdzīga pacientiem ar TG līmeni, kas lielāks vai mazāks par 200 mg / dL.
Daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā klīniskajā pētījumā (ENHANCE) 720 pacienti ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju tika randomizēti, lai saņemtu 10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna (n = 357) vai 80 mg simvastatīna (n = 363) 2 gadiem. Pētījuma primārais mērķis bija izpētīt kombinētās terapijas ezetimiba / simvastatīna ietekmi uz miega artērijas tunikas intima un barotnes (IMT) biezumu, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju. Šī marķiera ietekme vēl nav pierādīta. Surogāts sirds un asinsvadu saslimstībai un mirstībai.
Pamatojoties uz B režīma ultraskaņas mērījumiem, primārais parametrs, vidējā IMT izmaiņas visos sešos miega artēriju segmentos, būtiski neatšķīrās (p = 0,29) abās ārstēšanas grupās. Lietojot 10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna vai 80 mg simvastatīna monoterapijā, divu gadu pētījuma laikā intima un mediālo tuniku biezums palielinājās attiecīgi par 0,0111 mm un 0,0058 mm (sākotnēji tika konstatēts vidējais miega artēriju IMT mērījums). Attiecīgi 0,68 mm un 0,69 mm).
10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna ievērojami samazināja ZBL-C, kopējo-C, Apo B un TG nekā 80 mg simvastatīna. Abās ārstēšanas grupās C-HDL pieaugums procentos bija līdzīgs. Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot 10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna, atbilda tā zināmajam drošības profilam.
INEGY satur simvastatīnu. Divos lielos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos Skandināvijas simvastatīna izdzīvošanas pētījums (20-40 mg n = 4444 pacienti) e Sirds aizsardzības pētījums (40 mg; N = 20 536 pacienti), simvastatīna terapijas iedarbība tika novērtēta pacientiem, kuriem ir augsts koronāro notikumu risks, jo pastāv koronārā sirds slimība, diabēts, perifēro asinsvadu slimības, insults vai citas cerebrovaskulāras slimības. Ārstēšana ar simvastatīnu ir ir pierādīts, ka samazina: kopējās mirstības risku, samazinot mirstību no KSS; nāves risku, kas nav letāls miokarda infarkts un insults; un nepieciešamību pēc operācijas ar koronāro un ne-koronāro revaskularizācijas procedūru.
Pētījumā par papildu holesterīna un homocisteīna samazinājuma efektivitāti (SEARCH) tika novērtēta ārstēšanas ar 80 mg simvastatīna un 20 mg (vidējā novērošanas ilgums 6,7 gadi) ietekme uz lieliem asinsvadu notikumiem (MVE; definēta kā letāla sirds išēmija). slimība, nāvējošs miokarda infarkts, koronāro revaskularizācijas procedūra, nāvējošs vai letāls insults vai perifēras revaskularizācijas procedūra) 12 064 pacientiem ar miokarda infarktu. Ievērojamas atšķirības MVE sastopamībā starp 2 grupām nebija; simvastatīns 20 mg (n = 1553; 25,7%) pret simvastatīnu 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95%TI: 0,88 līdz 1, 01. Absolūtā ZBL-C līmeņa atšķirība starp abām grupām visā pētījuma gaita bija 0,35 ± 0,01 mmol / L. Drošības profili abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi, izņemot "miopātijas biežumu, kas bija aptuveni 1,0% pacientiem, kuri tika ārstēti ar simvastatīns 80 mg, salīdzinot ar 0,02% pacientiem, kuri tika ārstēti ar 20 mg. Aptuveni puse no šiem miopātijas gadījumiem radās pirmajā ārstēšanas gadā. Miopātijas biežums katrā nākamajā ārstēšanas gadā bija aptuveni 0,1%.
Ir pierādīts, ka INEGY samazina nozīmīgus kardiovaskulārus notikumus pacientiem ar hronisku nieru slimību; tomēr nav galīgi pierādīts, ka INEGY ieguvums sirds un asinsvadu saslimstībai un mirstībai palielinās, salīdzinot ar simvastatīna lietošanas rādītājiem.
Pediatriskā populācija
Daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā 142 zēni (II pakāpes Tannera un augstāka pakāpe) un 106 meitenes pēcmenstruācijas vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums 14,2 gadi) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (IF heterozigota) ar sākotnējo ZBL-C līmeni vērtības, kas svārstījās no 4,1 līdz 10,4 mmol / l, tika randomizētas 10 mg ezetimiba lietošanai kopā ar simvastatīnu (10, 20 vai 40 mg) vai simvastatīnu (10, 20 vai 40 mg) atsevišķi 6 nedēļas, ezetimibu un simvastatīnu 40 mg vienlaicīga lietošana vai tikai 40 mg simvastatīna nākamās 27 nedēļas, un pēc tam 20 nedēļas kopā ar ezetimibu un simvastatīnu (10 mg, 20 mg vai 40 mg).
6. nedēļā ezetimibs, lietojot kopā ar simvastatīnu (visas devas), ievērojami samazināja kopējo C (38% pret 26%), ZBL-C (49% pret 34%), Apo B (39% pret 27%) un ABL-C (47% pret 33%), salīdzinot tikai ar simvastatīnu (visas devas). Rezultāti bija līdzīgi abās TG un ABL-C terapijas grupās (attiecīgi -17% pret -12% un +7% pret +6% 33. nedēļā rezultāti saskanēja ar 6. nedēļas rezultātiem, un ievērojami vairāk pacientu, kuri lietoja 40 mg ezetimiba un simvastatīna (62%), sasniedza "ideālu terapeitisko mērķi saskaņā ar NCEP AAP (
Ezetimiba drošība un efektivitāte, lietojot vienlaikus ar simvastatīna devām, kas lielākas par 40 mg dienā, nav pētīta bērniem vecumā no 10 līdz 17 gadiem.Ezetimiba terapijas ilgtermiņa efektivitāte saslimstības un mirstības mazināšanā pieaugušā vecumā nav pētīta pacientiem, kas jaunāki par 17 gadiem.
Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt INEGY pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar hiperholesterinēmiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija (homozigota IF)
Tika veikts 12 nedēļu dubultmaskēts, randomizēts pētījums ar pacientiem ar homozigotu IF klīnisku un / vai genotipisku diagnozi. Tika analizēti dati no pacientu apakšgrupas (n = 14), kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg simvastatīna. Simvastatīna devas palielināšana no 40 līdz 80 mg (n = 5) izraisīja ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanos par 13% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, salīdzinot ar 40 mg simvastatīna. mg / 80 mg kopā, n = 9) izraisīja ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanos par 23% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, salīdzinot ar simvastatīna 40 mg devu. 5), salīdzinot ar 40 mg simvastatīna, tika sasniegts ZBL-C samazinājums par 29% no sākotnējā.
Lielu asinsvadu notikumu profilakse hroniskas nieru slimības (CKD) gadījumā
Sirds un nieru aizsardzības pētījums (SHARP) bija daudznacionāls, randomizēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts pētījums, kurā piedalījās 9438 pacienti ar hronisku nieru slimību, no kuriem trešdaļai sākumā tika veikta dialīze. Kopumā 4650 pacientiem tika nozīmēts INEGY 10/20 un 4620 pacientiem placebo, un viņiem sekoja vidēji 4,9 gadi. Pacientu vidējais vecums bija 62 gadi un 63% bija vīrieši, 72% - kaukāzieši, 23% - diabētiķi, un tiem, kam neveica dialīzi, vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) bija 26,5 ml / min. / 1,73 m2. nav lipīdu bāzes pētījuma iekļaušanas kritērija. Vidējais sākotnējais ZBL-C līmenis bija 108 mg / dl. Pēc viena gada, ieskaitot pacientus, kuri vairs nelietoja pētāmās zāles, ZBL-C samazinājās par 26% salīdzinājumā ar placebo, lietojot tikai 20 mg simvastatīna un 38% pēc INEGY 10 mg / 20 mg.
SHARP protokolā norādītais primārais salīdzinājums bija "nolūks ārstēt" galveno asinsvadu notikumu "analīzi (MVE; definēts kā nāvējošs miokarda infarkts vai sirds nāve, insults vai jebkura revaskularizācijas procedūra) tikai tiem pacientiem, kuri sākotnēji tika randomizēti INEGY (n = 4 193) vai placebo (n = 4 191) grupām. Sekundārajā analīzē tika iekļauta tā pati saliktā analīze, kas tika analizēta visai randomizētajai kohortai (pētījuma sākums vai 1 gads) līdz INEGY (n = 4650) vai placebo (n = 4620) kā kā arī šī kompozīta sastāvdaļas.
Primārā parametra analīze parādīja, ka INEGY ievērojami samazināja lielu asinsvadu notikumu risku (749 pacienti ar notikumiem placebo grupā un 639 INEGY grupā) ar relatīvu riska samazinājumu par 16% (p = 0,001).
Tomēr šī pētījuma plāns neļāva atsevišķam vienkomponenta ezetimiba ieguldījumam efektivitātē, lai ievērojami samazinātu lielu asinsvadu notikumu risku pacientiem ar CKD.
Atsevišķas MVE sastāvdaļas visiem randomizētajiem pacientiem ir parādītas 2. tabulā. INEGY ievērojami samazināja insulta un jebkādas revaskularizācijas risku, bez būtiskām skaitliskām atšķirībām, kas dod priekšroku INEGY mirstībai ar nāvējošu miokarda infarktu un sirds nāvi.
2. tabula
Galvenie asinsvadu notikumi pēc ārstēšanas grupas visiem randomizētajiem SHARPa pacientiem
a Analīze ar nodomu ārstēt visus SHARP pacientus, kuri tika randomizēti INEGY vai placebo sākotnēji vai 1 gadu
b MAE; definēts kā nāvējoša miokarda infarkta, koronāro nāves, nehemorāģiskā insulta vai jebkādas revaskularizācijas kombinācija
Absolūtais ZBL holesterīna samazinājums, kas sasniegts, lietojot INEGY, bija zemāks pacientiem ar zemāku sākotnējo ZBL-C līmeni (
Aortas stenoze
Simvastatīns un ezetimibs aortas stenozes ārstēšanai (SEAS) bija daudzcentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kura vidējais ilgums bija 4,4 gadi, un tajā piedalījās 1873 pacienti ar asimptomātisku aortas stenozi (AS), kas dokumentēta ar maksimālo aortas plūsmu, ko mēra ar Doplers starp 2,5 un 4,0 m / s. Tika iekļauti tikai pacienti, kuriem statīnu terapija netika uzskatīta par nepieciešamu, lai samazinātu aterosklerozes sirds un asinsvadu slimību risku. Pacienti tika randomizēti proporcijā 1: 1, lai vienlaikus lietotu placebo vai 10 mg ezetimiba un 40 mg simvastatīna.
Primārais mērķa kritērijs bija nozīmīgu kardiovaskulāru notikumu (MCE) kopums, kas ietvēra sirds un asinsvadu nāvi, ķirurģisku aortas vārstuļa nomaiņu (AVR), sastrēguma sirds mazspēju (CHF), kas radusies AS progresēšanas rezultātā, neletālu miokarda infarktu, koronāro artēriju šuntēšanu (CABG). )), perkutāna koronārā iejaukšanās (PCI), hospitalizācija nestabilas stenokardijas un nehemorāģiska insulta dēļ. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija primārā parametra notikumu kategoriju saliktās apakšgrupas.
Salīdzinot ar placebo, ezetimibs / simvastatīns 10 mg / 40 mg būtiski nesamazināja MCE risku. Primārais rezultāts tika novērots 333 pacientiem (35,3%) ezetimiba / simvastatīna grupā un 355 pacientiem (38,2%) placebo grupā (riska attiecība ezetimiba / simvastatīna grupā 0,96; ticamības intervāls 95%, 0,83 līdz 1,12; p = 0,59) Aortas vārstuļa nomaiņa tika veikta 267 pacientiem (28,3%) ezetimiba / simvastatīna grupā un 278 pacientiem (29,9%) placebo grupā (riska attiecība 1,00; 95%TI, 0,84 līdz 1,18; p = 0,97) Mazākam pacientam bija išēmiski kardiovaskulāri notikumi ezetimiba / simvastatīna grupā (n = 148), salīdzinot ar placebo grupu (n = 187) (riska attiecība, 0,78; 95% TI, 0,63 līdz 0,97; p = 0,02), galvenokārt sakarā ar mazākam pacientu skaitam viņiem tika veikta koronāro artēriju šuntēšana.
Vēzis biežāk radās ezetimiba / simvastatīna grupā (105 pret 70, p = 0,01). Šī novērojuma klīniskā nozīme nav skaidra, jo plašākā SHARP pētījumā kopējais pacientu skaits ar jebkāda veida vēzi (438 ezetimiba / simvastatīna grupā un 439 placebo grupā) nebija atšķirīgs, un tāpēc SEAS rezultāts pētījumā to nevarēja apstiprināt SHARP.
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaicīgas ezetimiba un simvastatīna lietošanas laikā netika novērota nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība.
Uzsūkšanās
INEGIJS
INEGY ir bioekvivalents vienlaicīgai ezetimiba un simvastatīna lietošanai.
Ezetimibs
Pēc iekšķīgas lietošanas ezetimibs ātri un plaši uzsūcas, konjugējot ar farmakoloģiski aktīvo fenola glikuronīdu (ezetimiba-glikuronīdu). Ezetimiba-glikuronīda vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C ezetimiba absolūto bioloģisko pieejamību nevar noteikt, jo savienojums praktiski nešķīst ūdens vidē, kas piemērota injekcijai.
Vienlaicīga pārtikas lietošana (ēdieni ar augstu tauku saturu vai bez taukiem) neietekmēja ezetimiba 10 mg tablešu perorālo biopieejamību.
Simvastatīns
Tika konstatēts, ka pēc perorālas simvastatīna devas aktīvās β-hidroksi skābes pieejamība sistēmiskajā cirkulācijā ir mazāka par 5% no devas, kas atbilst ekstensīvai aknu ekstrakcijas ekstrakcijai. Galvenie simvastatīna metabolīti cilvēka plazmā ir β-hidroksi skābe un četri citi aktīvi metabolīti.
Kopējo un aktīvo inhibitoru plazmas profili nemainījās, ievadot simvastatīnu tieši pirms standarta maltītes, salīdzinot ar tukšā dūšā.
Izplatīšana
Ezetimibs
Ezetimibs un ezetimiba-glikuronīds ir attiecīgi 99,7% un 88-92% saistīti ar cilvēka plazmas olbaltumvielām.
Simvastatīns
Gan simvastatīns, gan β-hidroksi skābe saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (95%).
Simvastatīna vienas un vairāku devu farmakokinētika neuzrādīja zāļu uzkrāšanos pēc vairākām devām. Visos iepriekšminētajos farmakokinētikas pētījumos maksimālā inhibitoru koncentrācija bija 1,3 līdz 2,4 stundas pēc devas lietošanas.
Biotransformācija
Ezetimibs
Ezetimibs tiek metabolizēts galvenokārt tievajās zarnās un aknās, konjugējot glikuronīdu (II fāzes reakcija), pēc tam izdaloties ar žulti. Visām novērtētajām sugām tika novērots minimāls oksidatīvais metabolisms (I fāzes reakcija). Ezetimibs un ezetimiba glikuronīds ir galvenie no zālēm atvasinātie savienojumi, kas atrodami plazmā, veidojot attiecīgi aptuveni 10-20% un 80-90% no kopējā plazmā esošo zāļu daudzuma. Gan ezetimibs, gan ezetimiba-glikuronīds tiek lēni izvadīti no plazmas ar pierādījumiem. Ezetimiba un ezetimiba-glikuronīda eliminācijas pusperiods ir aptuveni 22 stundas.
Simvastatīns
Simvastatīns ir neaktīvs laktons, kas ātri hidrolizējas in vivo atbilstošā β-hidroksiskābē, spēcīgs HMG-CoA reduktāzes inhibitors Hidrolīze notiek galvenokārt aknās; hidrolīzes ātrums cilvēka plazmā ir ļoti lēns.
Cilvēkiem simvastatīns labi uzsūcas un ātri tiek ekstrahēts aknās, ekstrakcija aknās ir atkarīga no aknu asins plūsmas. Aknas ir tās galvenā darbības vieta, pēc tam līdzvērtīgas vielas izdalās ar žulti. Tāpēc aktīvās zāles pieejamība sistēmiskajā cirkulācijā ir zema.
Pēc β-hidroksi skābes metabolīta intravenozas ievadīšanas tā vidējais pusperiods bija 1,9 stundas.
Eliminācija
Ezetimibs
Pēc 14C ezetimiba (20 mg) perorālas lietošanas cilvēkiem kopējais ezetimibs veidoja aptuveni 93% no kopējās plazmas radioaktivitātes. Aptuveni 78% un 11% no ievadītās radioaktivitātes tika konstatēti attiecīgi izkārnījumos un urīnā 10 dienu paraugu ņemšanas periodā.Pēc 48 stundām plazmā nebija nosakāms radioaktivitātes līmenis.
Simvastatīns
Simvastatīnskābe tiek aktīvi transportēta uz hepatocītiem, izmantojot nesēju OATP1B1.
Pēc perorālas simvastatīna devas ievadīšanas cilvēkiem 13% radioaktivitātes 96 stundu laikā tika izvadīti ar urīnu un 60% ar izkārnījumiem. Fekālos konstatētais daudzums atspoguļo līdzvērtīgās vielas, kas izdalās ar žulti, kā arī neabsorbētās zāles. Pēc β-hidroksi skābes metabolīta intravenozas ievadīšanas tikai vidēji 0,3% intravenozās devas izdalījās ar urīnu kā inhibitori.
Īpašas populācijas
Pediatriskā populācija
Ezetimiba uzsūkšanās un metabolisms bērniem un pusaudžiem (no 10 līdz 18 gadiem) un pieaugušajiem ir līdzīgs. Pamatojoties uz kopējo ezetimibu, pusaudžiem un pieaugušajiem nav farmakokinētisku atšķirību Farmakokinētikas dati par sitosterolēmiju bērniem (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Pensionāriem
Kopējā ezetimiba koncentrācija plazmā gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi) ir aptuveni divas reizes augstāka nekā jauniešiem (18-45 gadi). ZBL-C samazināšanās un drošības profils ir salīdzināms gados vecākiem un jaunākiem cilvēkiem, kuri tiek ārstēti ar ezetimibu (skatīt 4.2. ).
Aknu darbības traucējumi
Pēc vienas 10 mg ezetimiba devas ievadīšanas vidējais laukums zem līknes (AUC) kopējam ezetimibam pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh rādītājs 5 vai 6) palielinājās aptuveni 1,7 reizes, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. 14 dienu vairāku devu (10 mg / dienā) pētījumā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh rādītājs no 7 līdz 9) kopējā ezetimiba vidējā AUC palielinājās aptuveni 4 reizes dienā 1 un 14. dienā, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tā kā nav zināma paaugstinātas ezetimiba iedarbības ietekme uz pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh rādītājs> 9), šiem pacientiem ezetimibu nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Nieru bojājumi
Ezetimibs
Pēc vienas 10 mg ezetimiba devas lietošanas pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 8; vidējais CrCl ≤30 ml / min) kopējā ezetimiba vidējais AUC palielinājās aptuveni 1,5 reizes, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. (N = 9), (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vēl vienam pacientam šajā pētījumā (pēc nieru transplantācijas un ārstēts ar vairāku zāļu terapiju, ieskaitot ciklosporīnu) kopējā ezetimiba iedarbība bija 12 reizes lielāka.
Simvastatīns
Pētījumā ar pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss
Sekss
Sievietēm kopējā ezetimiba koncentrācija plazmā ir nedaudz augstāka (aptuveni 20%) nekā vīriešiem.
SLCO1B1 polimorfisms
SLCO1B1 gēna c.521T> C alēles nesējiem ir samazināta OATP1B1 aktivitāte. Vidējā galvenā aktīvā metabolīta - simvastatīnskābes - iedarbība (AUC) ir 120% C alēles (CT) heterozigotiskajos nesējos un 221% homozigotu (CC), salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir visizplatītākais genotips (TT) .C alēles sastopamības biežums Eiropas populācijā ir 18%. Pacientiem ar SLCO1B1 polimorfismu pastāv paaugstinātas simvastatīnskābes iedarbības risks, kas var palielināt rabdomiolīzes risku (skatīt apakšpunktu 4.4).
05.3 Preklīniskie drošības dati
INEGIJS
Vienlaicīgas ezetimiba un simvastatīna lietošanas pētījumos novērotā toksiskā iedarbība būtībā bija tāda, kāda parasti bija saistīta ar statīniem. Daži toksiskie efekti bija izteiktāki nekā tie, kas novēroti, lietojot tikai statīnu. Tas ir saistīts ar farmakokinētisko un / vai farmakodinamisko mijiedarbību vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Šāda veida mijiedarbība klīniskajos pētījumos nav notikusi. Miopātijas epizodes žurkām radās tikai pēc iedarbības, kas vairākas reizes pārsniedza terapeitisko devu cilvēkiem (aptuveni 20 reizes lielāka par simvastatīna AUC un 1800 reizes aktīvā metabolīta AUC līmeni). Nav pierādījumu, ka vienlaicīga ezetimiba lietošana varētu ietekmēt simvastatīna miotoksisko potenciālu.
Suņiem, ko lieto kopā ar ezetimibu un statīniem, pie zemas iedarbības (žultsvadu hiperplāzija, pigmenta uzkrāšanās, mononukleāro šūnu infiltrācija un mazi hepatocīti). Šīs izmaiņas nav attīstījušās, ilgstoši lietojot devas līdz 14 mēnešiem. Pēc iedarbības pārtraukšanas tika novērota vispārēja aknu testu rezultātu atjaunošanās. Šie dati atbilst tiem, kas aprakstīti, lietojot HMG-CoA inhibitorus, vai attiecināmi uz ļoti zemo holesterīna līmeni, kas sasniegts pētāmajiem suņiem.
Ezetimiba un simvastatīna vienlaicīga lietošana žurkām nebija teratogēna. Grūtniecēm trušu mātītēm novērots ierobežots skaits skeleta deformāciju (astes skriemeļu saplūšana, samazināts astes skriemeļu skaits).
Eseju sērijā in vivo Un in vitro Ezetimibam, lietojot vienu pašu vai vienlaikus ar simvastatīnu, nebija genotoksiska potenciāla.
Ezetimibs
Hroniskas toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot ezetimibu, netika identificēti mērķorgāni toksiskai iedarbībai. Suņiem, kas 4 nedēļas tika ārstēti ar ezetimibu (≥ 0,03 mg / kg / dienā), holesterīna koncentrācija žulti palielinājās par 2,5–3,5. Tomēr viena gada pētījumā ar suņiem, ārstējot ar devām līdz 300 mg / kg dienā, netika novērots palielināts holelitiāzes vai citu hepatobiliāru iedarbības biežums. Šo datu klīniskā vērtība cilvēkiem nav zināma.Nevar izslēgt litogenēzes risku, kas saistīts ar ezetimiba terapeitisko lietošanu.
Ezetimiba ilgtermiņa kancerogenitātes testi bija negatīvi.
Ezetimibs neietekmēja žurku auglību abiem dzimumiem, žurkām un trušiem teratogenitāte netika konstatēta, un pirms un pēcdzemdību attīstība netika mainīta. Ezetimibs šķērsoja placentāro barjeru žurku mātītēm un grūtniecēm, kuras saņēma vairākas 1000 mg devas kg / dienā.
Simvastatīns
Pamatojoties uz parastajiem pētījumiem ar dzīvniekiem par farmakodinamiku, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un kanceroģenēzi, pacientam nav nekādu risku, izņemot tos, kas paredzēti, pamatojoties uz farmakoloģisko mehānismu. Maksimāli panesamās devās gan žurkām, gan trušiem simvastatīns neizraisīja augļa malformācijas un neietekmēja auglību, reproduktīvo funkciju vai jaundzimušo attīstību.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Butilhidroksianizols
Citronskābes monohidrāts
Nātrija kroskarmeloze
Hipromeloze
Laktozes monohidrāts
Magnija stearāts
Mikrokristāliskā celuloze
Propilgalāts
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
2 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.
Blisteri: Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas un mitruma.
Pudeles: Turiet pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu zāles no gaismas un mitruma.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg un 10 mg / 40 mg
Balta augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem necaurlaidīgu polipropilēna aizbāzni un žāvējošu silīcija želeju, kas noslēgta ar speciālu aizdari un satur 100 tabletes.
INEGY 10 mg / 10 mg
PVC / alumīnija poliamīda blisteris, metināts pie alumīnija folijas, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas.Iepakojumi pa 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multipakas, kas satur 98 (2 kastes pa 49), 100 vai 300 tabletes.
Vienas devas blisteris no PVC / alumīnija poliamīda, metināts pie alumīnija folijas, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā pa 30, 50, 100 vai 300 tabletēm.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Necaurspīdīgs polihlortrifluoretilēna / PVC blisteris, kas noslēgts ar alumīnija foliju, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā ir 90 tabletes.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg un 10 mg / 80 mg
Necaurspīdīgs polihlortrifluoretilēna / PVC blisteris, kas noslēgts ar alumīnija foliju, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā pa 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 vai 300 tabletēm.
Vienas devas polihlortrifluoretilēna / PVC blisteris, kas noslēgts ar alumīnija foliju, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā pa 30, 50, 100 vai 300 tabletēm.
INEGY 10 mg / 40 mg un 10 mg / 80 mg
Necaurspīdīgs polihlortrifluoretilēna / PVC blisteris, kas noslēgts ar alumīnija foliju, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas.Iepakojumi pa 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multipakas, kas satur 98 (2 kastes pa 49), 100 vai 300 tabletes.
Vienas devas polihlortrifluoretilēna / PVC blisteris, kas noslēgts ar alumīnija foliju, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā pa 30, 50, 100 vai 300 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Nav īpašu norādījumu.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Uzņēmums Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdona, Hertfordšīra
EN11 9BU Apvienotā Karaliste
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
100 tabletes pudelē ar 10 mg / 10 mg AIC n. 036679013
7 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 tabletes blisteros pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 tabletes blisteros pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 tabletes 10 mg / 10 mg AIC blisteros. n. 036679645
100 tabletes blisteros pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 tabletes 10 mg / 10 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679126
50 tabletes 10 mg / 10 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679138 100 tabletes 10 mg / 10 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679140
300 tabletes 10 mg / 10 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679153
100 tabletes pudelē ar 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 tabletes 10 mg / 20 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679278
50 tabletes 10 mg / 20 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679280
100 tabletes 10 mg / 20 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679292
300 tabletes 10 mg / 20 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679304
100 tabletes pudelē pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 tabletes 10 mg / 40 mg AIC blisteros. n. 036679393
100 tabletes blisteros pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 tabletes 10 mg / 40 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679429
50 tabletes 10 mg / 40 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679431
100 tabletes 10 mg / 40 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679443
300 tabletes 10 mg / 40 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679456
7 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 tabletes blisteros pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 tabletes blisteros pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 tabletes blisteros pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 tabletes 10 mg / 80 mg AIC blisteros. n. 036679532
100 tabletes blisteros pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 tabletes blisteros pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 tabletes 10 mg / 80 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679569
50 tabletes 10 mg / 80 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679571
100 tabletes 10 mg / 80 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679583
300 tabletes 10 mg / 80 mg vienas devas blisteros AIC n. 036679595
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2005. gada augusts
Pēdējās atjaunošanas datums: 2010. gada februāris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2015. gada decembris
