Aktīvās sastāvdaļas: Ezetimibs, Simvastatīns
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, 10 mg / 80 mg tabletes
Kāpēc lieto Vytorin? Kam tas paredzēts?
VYTORIN satur aktīvās vielas ezetimibu un simvastatīnu. Turklāt VYTORIN paaugstina "labā" holesterīna (ABL holesterīna) līmeni.
VYTORIN darbojas divos veidos, lai pazeminātu holesterīna līmeni. Aktīvā viela ezetimibs samazina holesterīnu, kas uzsūcas gremošanas traktā. Aktīvā viela simvastatīns, kas pieder pie "statīnu" klases, kavē ķermeņa sintezētā holesterīna veidošanos.Holesterīns ir viena no vairākām taukvielām, kas atrodamas asinsritē.
Kopējais holesterīns galvenokārt sastāv no ZBL holesterīna un ABL holesterīna. ZBL holesterīnu bieži sauc par "slikto" holesterīnu, jo tas var uzkrāties artēriju sienās un veidot plāksnes. Laika gaitā šī plāksnes uzkrāšanās var izraisīt artēriju sašaurināšanos. Šī sašaurināšanās var palēnināt vai bloķēt asins plūsmu dzīvībai svarīgos orgānos, piemēram, sirdī un smadzenēs. Šī asins plūsmas bloķēšana var izraisīt sirdslēkmi vai insultu.
ABL holesterīnu bieži sauc par “labo” holesterīnu, jo tas palīdz novērst sliktā holesterīna uzkrāšanos artērijās un aizsargā pret sirds slimībām.
Triglicerīdi ir vēl viens tauku veids asinīs, kas var palielināt sirds slimību risku.
VYTORIN lieto pacientiem, kuri nevar kontrolēt holesterīna līmeni tikai ar uzturu. Lietojot šīs zāles, jums joprojām jāievēro holesterīna līmeni pazeminoša diēta.
VYTORIN lieto kā papildinājumu diētai holesterīna līmeņa pazemināšanai, ja Jums ir:
- paaugstināts holesterīna līmenis asinīs (primāra hiperholesterinēmija) [ģimenes un ārpus ģimenes heterozigota] vai paaugstināts tauku līmenis asinīs (jaukta hiperlipidēmija):
- kurus nekontrolē tikai statīns;
- kuru ārstēšanai esat lietojis statīnu un ezetimibu atsevišķu tablešu veidā;
- iedzimta slimība (homozigota ģimenes hiperholesterinēmija), kas paaugstina holesterīna līmeni asinīs. Iespējams, ka jūs ārstējat arī ar citām zālēm.
VYTORIN nepalīdz zaudēt svaru.
Kontrindikācijas Kad Vytorin nedrīkst lietot
Nelietojiet VYTORIN šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret ezetimibu, simvastatīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- Jums pašlaik ir aknu darbības traucējumi;
- ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti;
- lietojat zāles ar vienu vai vairākām šādām aktīvajām vielām: itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu vai vorikonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai); ? eritromicīnu, klaritromicīnu vai telitromicīnu (lieto infekciju ārstēšanai); ? HIV proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs un sakvinavīrs (HIV proteāzes inhibitorus lieto HIV infekciju ārstēšanai); ? boceprevīrs vai telaprevīrs (lieto C hepatīta vīrusa infekciju ārstēšanai); nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai); vai kobicistats; vai gemfibrozils (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai); ciklosporīns (bieži lieto orgānu transplantācijas pacientiem); ? danazols (cilvēka radīts hormons, ko lieto, lai ārstētu endometriozi-stāvokli, kurā dzemdes gļotāda aug ārpus dzemdes).
- Jūs lietojat vai pēdējo 7 dienu laikā esat lietojis vai esat saņēmis zāles, ko sauc par fuzidīnskābi (lieto bakteriālas infekcijas ārstēšanai).
Nelietojiet vairāk par 10 mg / 40 mg VYTORIN, ja lietojat lomitapīdu (lieto nopietna un reta ģenētiskā holesterīna stāvokļa ārstēšanai).
Ja neesat pārliecināts, vai zāles, ko lietojat, ir viena no iepriekš uzskaitītajām, jautājiet padomu savam ārstam.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Vytorin lietošanas
Pastāstiet savam ārstam
- visi jūsu veselības stāvokļi, ieskaitot alerģiju;
- ja lietojat lielu daudzumu alkohola vai ja Jums kādreiz ir bijusi aknu slimība. Šajā gadījumā VYTORIN var nebūt jums piemērots;
- ja Jums paredzēta operācija. Jums var būt nepieciešams īslaicīgi pārtraukt VYTORIN lietošanu;
- ja esat aziāts, jo Jums var būt piemērota cita deva.
Pirms VYTORIN lietošanas un, ja VYTORIN lietošanas laikā Jums ir aknu darbības traucējumu simptomi, ārstam jāveic asins analīzes. Šī analīze tiek veikta, lai uzzinātu, vai aknas darbojas pareizi.
- Pēc VYTORIN terapijas uzsākšanas ārsts var arī pasūtīt asins analīzes, lai pārbaudītu aknu darbību.
Kamēr Jūs ārstējaties ar šīm zālēm, ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai Jums nav diabēta vai ka Jums nav diabēta attīstības risks. Jums ir diabēta attīstības risks, ja Jums ir augsts cukura un tauku līmenis, ja Jums ir liekais svars un augsts asinsspiediens.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir smaga plaušu slimība.
Jāizvairās no VYTORIN lietošanas kopā ar fibrātiem (dažiem holesterīna līmeni pazeminošu zāļu veidiem), jo VYTORIN lietošana kopā ar fibrātiem nav pētīta.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir muskuļu sāpes, muskuļu jutīgums un muskuļu vājums, kuru iemesli nav noteikti, jo muskuļu problēmas reti var būt smagas un izraisīt muskuļu audu bojājumus, izraisot nieru bojājumus un ļoti reti ir nāve. Muskuļu traumu risks ir lielāks, lietojot lielākas VYTORIN devas, jo īpaši 10 mg / 80 mg devu.
Arī muskuļu traumu risks dažiem pacientiem ir lielāks. Pastāstiet ārstam, ja kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums:
- ir nieru darbības traucējumi
- ir problēmas ar vairogdziedzeri
- ir 65 gadus vecs vai vecāks
- ir sieviete
- ja Jums kādreiz ir bijušas muskuļu problēmas, ārstējoties ar holesterīna līmeni pazeminošām zālēm, ko sauc par "statīniem" (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu un rosuvastatīnu) vai fibrātiem (piemēram, gemfibrozilu un bezafibrātu)
- Jums vai jūsu tuvākajai ģimenei ir iedzimta muskuļu slimība.
Pastāstiet arī ārstam vai farmaceitam, ja Jums ir pastāvīgs muskuļu vājums. Lai diagnosticētu un ārstētu šo stāvokli, var būt nepieciešami papildu testi un zāles.
Bērni un pusaudži
VYTORIN lietošana nav ieteicama bērniem līdz 10 gadu vecumam
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Vytorin iedarbību
Citas zāles un VYTORIN
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot kopā ar kādu no šīm aktīvajām vielām. VYTORIN lietošana kopā ar kādu no šīm zālēm var palielināt muskuļu problēmu risku (dažas no tām jau ir minētas iepriekš sadaļā „Nelietojiet VYTORIN šādos gadījumos”), ja:
- ciklosporīns (bieži lieto pacientiem, kuriem tiek veikta orgānu transplantācija);
- danazols (mākslīgs hormons, ko lieto, lai ārstētu endometriozi-stāvokli, kurā dzemdes gļotāda aug ārpus dzemdes);
- zāles ar aktīvo vielu, piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, flukonazolu, posakonazolu vai vorikonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai);
- fibrāti ar aktīvām sastāvdaļām, piemēram, gemfibrozilu un bezafibrātu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai);
- eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu vai fuzidīnskābi (zāles bakteriālu infekciju ārstēšanai). Nelietojiet fuzidīnskābi šo zāļu lietošanas laikā. Skatīt arī šīs lietošanas instrukcijas 4. punktu.
- HIV proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs un sakvinavīrs (lieto AIDS ārstēšanai);
- boceprevirs vai telaprevīrs (lieto C hepatīta vīrusa infekciju ārstēšanai);
- nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai);
- zāles ar aktīvo vielu kobicistatu;
- amiodarons (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai);
- verapamils, diltiazems vai amlodipīns (lieto augsta asinsspiediena, sāpju krūtīs, kas saistītas ar sirds slimībām vai citām sirds slimībām, ārstēšanai);
- lomitapīds (lieto nopietna un reta ģenētiskā holesterīna stāvokļa ārstēšanai);
- lielas devas (1 g vai vairāk dienā) niacīna vai nikotīnskābes (lieto arī holesterīna līmeņa pazemināšanai);
- kolhicīns (lieto podagras ārstēšanai).
Papildus iepriekš uzskaitītajām zālēm, lūdzu, pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no šīm zālēm:
- zāles ar aktīvo vielu, kas novērš asins recekļu veidošanos, piemēram, varfarīns, fluindions, fenprokumons vai acenokumarols (antikoagulanti);
- kolestiramīnu (lieto arī holesterīna līmeņa pazemināšanai), jo tas ietekmē VYTORIN darbību;
- fenofibrāts (lieto arī holesterīna līmeņa pazemināšanai);
- rifampicīnu (lieto tuberkulozes ārstēšanai).
Jums arī jāpasaka ārstam, kurš izraksta jaunas zāles, ka lietojat VYTORIN.
VYTORIN kopā ar uzturu un dzērienu
Greipfrūtu sula satur vienu vai vairākas vielas, kas maina dažu zāļu, tostarp VYTORIN, metabolismu. Jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas, jo tas var palielināt muskuļu problēmu risku.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Nelietojiet VYTORIN, ja esat grūtniece, ja plānojat grūtniecību vai ja jums ir aizdomas par grūtniecību. Ja VYTORIN lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties pārtrauciet tā lietošanu un sazinieties ar savu ārstu. VYTORIN nedrīkst lietot zīdīšanas laikā, jo nav zināms, vai zāles nonāk mātes pienā.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Lietošana bērniem
VYTORIN lietošana nav ieteicama bērniem līdz 10 gadu vecumam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav sagaidāms, ka VYTORIN ietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr jāpatur prātā, ka dažiem cilvēkiem pēc VYTORIN lietošanas ir bijis reibonis.
VYTORIN satur laktozi
VYTORIN tabletes satur cukuru, laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir “dažu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Devas un lietošanas veids Kā lietot Vytorin: Devas
Jūsu ārsts noteiks, kurš tablešu stiprums jums ir piemērots, pamatojoties uz jūsu pašreizējo ārstēšanu un jūsu riska profilu.
Tabletes nav salauztas, un tās nedrīkst sadalīt.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
- Pirms sākat lietot VYTORIN, jums noteikti jāievēro diēta, lai pazeminātu holesterīna līmeni.
- Ārstēšanas laikā ar VYTORIN Jums jāturpina ievērot šī diēta, lai pazeminātu holesterīna līmeni.
Pieaugušie: deva ir 1 tablete VYTORIN iekšķīgi vienu reizi dienā.
Lietošana pusaudžiem (no 10 līdz 17 gadu vecumam): Deva ir 1 VYTORIN tablete iekšķīgi vienu reizi dienā (nedrīkst pārsniegt maksimālo devu 10 mg / 40 mg vienu reizi dienā).
VYTORIN 10 mg / 80 mg deva ir ieteicama tikai pieaugušiem pacientiem ar ļoti augstu holesterīna līmeni un augstu sirds slimību risku, kuri nav sasnieguši ideālo holesterīna līmeni ar mazākajām devām.
Lietojiet VYTORIN vakarā. Jūs varat to lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
Ja ārsts ir izrakstījis VYTORIN kopā ar citām holesterīna līmeni pazeminošām zālēm, kas satur aktīvo vielu kolestiramīnu vai jebkuru citu žultsskābes sekvestrējošu līdzekli, Jums jālieto VYTORIN vismaz 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc žultsskābes sekvestrējošā līdzekļa lietošanas.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Vytorin
Ja esat lietojis VYTORIN vairāk nekā noteikts:
- sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot VYTORIN:
- nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti, vienkārši lietojiet parasto VYTORIN devu nākamajā dienā parastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot VYTORIN:
- konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, jo holesterīna līmenis var atkal paaugstināties.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir Vytorin blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, VYTORIN var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas (skatīt 2. punktu Kas jāzina pirms VYTORIN lietošanas).
Ir ziņots par šādām biežām blakusparādībām (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
- muskuļu sāpes
- asins laboratorisko testu vērtību palielināšanās aknu (transamināžu) un / vai muskuļu (CK) funkcijai
Ir ziņots par šādām retāk sastopamām blakusparādībām (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
- asins analīžu vērtību palielināšanās saistībā ar aknu darbību; palielinās urīnskābes līmenis asinīs; palielinās asins recēšanas laiks; olbaltumvielu klātbūtne urīnā; samazināts ķermeņa svars
- reibonis galvassāpes; tirpšanas sajūta
- sāpes vēderā; gremošanas traucējumi; meteorisms; slikta dūša; Viņš atrāvās; vēdera uzpūšanās; caureja; sausa mute; vēdersāpes
- izsitumi; nieze; nātrene
- locītavu sāpes; muskuļu sāpes; jutīgums; vājums vai spazmas; kakla sāpes; sāpes rokās vai kājās; muguras sāpes
- neparasts nogurums vai vājums; jūsties nogurušam; sāpes krūtīs; pietūkums, īpaši roku un kāju
- miega traucējumi; grūtības aizmigt
Turklāt cilvēkiem, kuri lietoja VYTORIN vai zāles, kas satur aktīvās vielas ezetimibu vai simvastatīnu, ziņots par šādām blakusparādībām:
- zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija); samazināts asins šūnu skaits, kas var izraisīt zilumus / asiņošanu (trombocitopēnija)
- sajūtu zudums vai vājums rokās un kājās; slikta atmiņa; atmiņas zudums; apjukums
- elpošanas problēmas, tostarp pastāvīgs klepus un / vai elpas trūkums vai drudzis
- aizcietējums
- aizkuņģa dziedzera iekaisums, bieži vien ar smagām sāpēm vēderā
- aknu iekaisums ar šādiem simptomiem: ādas un acu dzeltēšana; nieze; tumšs urīns vai gaišas krāsas izkārnījumi; noguruma vai vājuma sajūta; apetītes zudums; aknu mazspēja; žultspūšļa akmeņi vai žultspūšļa iekaisums (kas var izraisīt sāpes vēderā, sliktu dūšu un vemšanu)
- matu izkrišana; paaugstināti sarkani izsitumi, dažreiz ar mērķa formas bojājumiem (multiformā eritēma)
- paaugstinātas jutības reakcija, kurai ir dažas no šādām īpašībām: paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas, tai skaitā sejas, lūpu, mēles un / vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt apgrūtinātu elpošanu vai rīšanu un kam nepieciešama tūlītēja ārstēšana, sāpes vai locītavu iekaisums, asins iekaisums asinsvadi, patoloģiski zilumi, izsitumi un pietūkums, nātrene, ādas jutība pret sauli, drudzis, pietvīkums, elpas trūkums un slikta dūša, vilkēdei līdzīgi simptomi (tai skaitā izsitumi, ādas problēmas) locītavas un ietekme uz baltajām asins šūnām)
- muskuļu sāpes; jutīgums; muskuļu vājums vai krampji; muskuļu traumas; cīpslu problēmas, kuras dažreiz sarežģī cīpslu plīsums
- samazināta apetīte
- karstuma viļņi; augsts asinsspiediens
- sāpes
- erektilā disfunkcija
- depresija
- izmaiņas dažās asins analīžu vērtībās, kas saistītas ar aknu darbību
Papildu iespējamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot dažus statīnus:
- miega traucējumi, ieskaitot murgus
- seksuālas grūtības
- diabēts. Tas ir vairāk iespējams, ja Jums ir augsts cukura un tauku līmenis asinīs, liekais svars un augsts asinsspiediens. Ārsts Jūs uzraudzīs ārstēšanas laikā ar šīm zālēm.
- muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, kas ir nemainīgs un kas var nepazust pēc VYTORIN lietošanas pārtraukšanas (biežums nav zināms).
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir muskuļu sāpes, muskuļu jutīgums un muskuļu vājums, kuru iemesli nav noteikti, jo muskuļu problēmas reti var būt smagas un izraisīt muskuļu audu bojājumus, izraisot nieru bojājumus un ļoti reti ir nāve.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
- Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc “EXP”.
- Neuzglabājiet VYTORIN tabletes temperatūrā virs 30 ° C.
Blisteri: Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas un mitruma.
Pudeles: uzglabāt pudeles cieši noslēgtas, lai pasargātu zāles no gaismas un mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Sastāvs un zāļu forma
Ko VYTORIN satur
VYTORIN aktīvās vielas ir ezetimibs un simvastatīns. Katra tablete satur 10 mg ezetimiba un 10 mg, 20 mg, 40 mg vai 80 mg simvastatīna.
Citas sastāvdaļas ir: butilhidroksianizols, citronskābes monohidrāts, kroskarmelozes nātrijs, hipromeloze, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, propilgalāts.
VYTORIN ārējais izskats un iepakojums
VYTORIN ir pieejamas baltas vai gandrīz baltas kapsulas formas tabletes ar kodu “311”, “312”, “313” vai “315” vienā pusē. Tabletes nav salauztas, un tās nedrīkst sadalīt.
VYTORIN ir pieejams iepakojumos pa 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, vairāku iepakojumu, kas satur 98 (2 iepakojumi pa 49), 100 vai 300 tabletes.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
VYTORIN TABLETES
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 10 mg ezetimiba un 10, 20, 40 vai 80 mg simvastatīna.
Palīgviela:
Katra 10 mg / 10 mg tablete satur 58,2 mg laktozes monohidrāta.
Katra 10 mg / 20 mg tablete satur 126,5 mg laktozes monohidrāta.
Katra 10 mg / 40 mg tablete satur 262,9 mg laktozes monohidrāta.
Katra 10 mg / 80 mg tablete satur 535,8 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Planšetdators.
Baltas vai gandrīz baltas kapsulas formas tabletes ar kodu "311", "312", "313" vai "315" vienā pusē.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Hiperholesterinēmija
VYTORIN ir indicēts kā papildinājums diētai pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju (heterozigotu ģimenes un bez ģimenes) vai ar jauktu hiperlipidēmiju, ja ir indicēts kombinēta produkta lietošana:
• pacienti, kuri netiek pietiekami kontrolēti tikai ar statīnu;
• pacienti, kas jau ārstēti ar statīnu un ezetimibu.
VYTORIN satur ezetimibu un simvastatīnu. Simvastatīns (20-40 mg) samazina kardiovaskulāro notikumu biežumu (skatīt 5.1. Apakšpunktu). Ezetimiba labvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu saslimstību un mirstību vēl nav pierādīta.
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija (homozigota IF)
VYTORIN ir indicēts kā papildinājums diētai pacientiem ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju. Pacientiem var veikt arī papildu terapeitiskus pasākumus (piemēram, zema blīvuma lipoproteīnu [ZBL] aferēzi).
04.2 Devas un lietošanas veids
Hiperholesterinēmija
Pacientam jāievēro atbilstošs uztura režīms ar zemu tauku saturu un ārstēšanas laikā ar VYTORIN jāturpina diēta.
Zāles jālieto iekšķīgi. VYTORIN devu diapazons ir no 10 mg / 10 mg dienā līdz 10 mg / 80 mg dienā vakarā. Devas var nebūt pieejamas visās dalībvalstīs. Parastā deva ir 10 mg / 20 mg dienā o 10 mg / 40 mg dienā, ievadot vakarā kā vienu devu. 10 mg / 80 mg deva ir ieteicama tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu sirds un asinsvadu komplikāciju risku, kuri nav sasnieguši terapeitiskos mērķus ar mazākām devām un kad ieguvums ir paredzamais risks pārsniegs iespējamos riskus (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ārstēšanas sākumā vai mainot devu, jāņem vērā zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) līmenis, koronāro sirds slimību risks un pacienta reakcija uz pašreizējo holesterīna līmeni pazeminošo terapiju.
VYTORIN deva jāpielāgo individuāli, pamatojoties uz dažādu stiprumu VYTORIN atzīto efektivitāti (skatīt 5.1. Apakšpunktu, 1. tabulu) un reakciju uz notiekošo holesterīna līmeni pazeminošo terapiju. Devas pielāgošana, ja nepieciešams, jāveic ar intervālu. mazāk nekā 4 nedēļas VYTORIN var ievadīt kopā ar ēdienu vai bez tā. Tableti nedrīkst sadalīt.
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija
Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju ir VYTORIN 10 mg / 40 mg dienā vakarā. 10 mg / 80 mg deva ir ieteicama tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt iepriekš; 4.3. Un 4.4. Apakšpunkts). Šiem pacientiem VYTORIN var lietot kā palīglīdzekli citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm (piemēram, ZBL aferēzei) vai ja šādas ārstēšanas metodes nav pieejamas.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
VYTORIN jāievada vai nu 2 stundas pirms, vai ≥ 4 stundas pēc žultsskābes sekvestrējošā līdzekļa ievadīšanas.
Pacientiem, kuri vienlaikus ar VYTORIN lieto amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazēmu, VYTORIN deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Pacientiem, kuri vienlaikus ar VYTORIN lieto lipīdu līmeni pazeminošas niacīna devas (≥1 g / dienā), VYTORIN deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem cilvēkiem
Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Lietošana bērniem un pusaudžiem
Ārstēšanas uzsākšana jāveic speciālista uzraudzībā.
Pusaudži vecumā no 10 gadiem (pubertātes stāvoklis: zēni II pakāpes un augstākā Tannera stadijā un meitenes, kurām pēc menstruācijas ir bijis vismaz viens gads): Klīniskā pieredze ar bērniem un pusaudžiem (no 10 līdz 17 gadiem) ir ierobežota. deva ir 10 mg / 10 mg vienu reizi dienā vakarā. Ieteicamais devu diapazons ir 10 mg / 10 mg, bet ne vairāk kā 10 mg / 40 mg dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Bērni
Lieto aknu bojājumu gadījumā
Vieglu (Child-Pugh rādītājs 5 līdz 6) aknu darbības traucējumu gadījumā deva nav jāpielāgo. Ārstēšana ar VYTORIN nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (Child-Pugh rādītājs no 7 līdz 9) vai smagiem aknu darbības traucējumiem. (Child-Pugh rādītājs> 9 ) (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2).
Lieto nieru bojājumu gadījumā
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums ≥60 ml / min / 1,73 m2) deva nav jāmaina. Pacientiem ar hronisku nieru slimību un aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu 2 ieteicamā VYTORIN deva ir 10/20 mg vienu reizi dienā vakarā (skatīt 4.4., 5.1. Un 5.2. Apakšpunktu). Lielākas devas jāievada piesardzīgi.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret ezetimibu, simvastatīnu vai kādu no palīgvielām.
Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt apakšpunktu 4.6).
Aktīva aknu slimība vai paaugstinātas, noturīgas un nenoteiktas seruma transamināžu vērtības.
Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (līdzekļu, kas palielina AUC aptuveni 5 reizes vai vairāk) (piemēram, itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, vorikonazola, eritromicīna, klaritromicīna, telitromicīna, HIV proteāzes inhibitoru (piemēram, nelfinavīra) boceprevīra, telaprevīra un nefazodona) vienlaicīga lietošana (skatīt apakšpunktu 4.4 un 4.5).
Vienlaicīga gemfibrozila, ciklosporīna vai danazola lietošana (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Miopātija / rabdomiolīze
Pēc ezetimiba lietošanas pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par miopātijas un rabdomiolīzes gadījumiem. Lielākā daļa pacientu, kuriem attīstījās rabdomiolīze, vienlaikus tika ārstēti ar ezetimibu un statīnu. Tomēr par rabdomiolīzi ziņots ļoti reti, lietojot ezetimibu un monoterapiju. Ļoti reti, pievienojot ezetimibu citiem līdzekļiem, par kuriem zināms, ka tie ir saistīti ar paaugstinātu rabdomiolīzes risku.
VYTORIN satur simvastatīnu. Simvastatīns, tāpat kā citi HMG-CoA reduktāzes inhibitori, dažkārt izraisa miopātiju, kas izpaužas kā muskuļu sāpes, maigums vai vājums, kas saistīts ar kreatīnkināzes (CK) līmeņa paaugstināšanos virs 10 reizes virs normas augšējās robežas. Miopātija dažkārt izpaužas kā rabdomiolīze ar vai bez akūta nieru mazspēja, kas ir sekundāra mioglobinūrijas dēļ un ļoti reti izraisījusi letālu iznākumu. Miopātijas risku palielina augsts HMG-CoA reduktāzes inhibējošās aktivitātes līmenis plazmā.
Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru gadījumā, miopātijas / rabdomiolīzes risks ir atkarīgs no simvastatīna devas. Klīnisko pētījumu datubāzē, kurā 41 413 pacienti tika ārstēti ar simvastatīnu, no kuriem 24 747 (aptuveni 60%) tika iesaistīti pētījumos ar vidējo novērojot vismaz 4 gadus, miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,03%, 0,08% un 0,61%, lietojot attiecīgi 20, 40 un 80 mg dienā. Šajos pētījumos pacienti tika rūpīgi uzraudzīti, un dažas mijiedarbīgas zāles tika izslēgtas.
Klīniskajā pētījumā, kurā pacienti, kuriem anamnēzē bija miokarda infarkts, tika ārstēti ar 80 mg simvastatīna dienā (vidējais novērošanas laiks 6,7 gadi), miopātijas biežums bija aptuveni 1,0%, salīdzinot ar 0,02% gadījumu ārstēja ar 20 mg dienā. Aptuveni puse no šiem miopātijas gadījumiem radās pirmajā ārstēšanas gadā. Miopātijas biežums katrā nākamajā ārstēšanas gadā bija aptuveni 0,1% (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Miopātijas risks ir lielāks pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VYTORIN 10/80 mg, nekā ar citām zālēm, kuru pamatā ir statīni ar līdzīgu efektivitāti ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanā. Tādēļ VYTORIN 10/80 mg devu drīkst lietot tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu sirds un asinsvadu komplikāciju risku, kuri nav sasnieguši ārstēšanas mērķus ar mazākām devām un ja paredzamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VYTORIN 10/80 mg un kuriem nepieciešams mijiedarbīgs līdzeklis, jāizmanto mazāka VYTORIN deva vai alternatīva statīnu shēma ar zemāku zāļu mijiedarbības iespēju (skatīt zemāk. Pasākumi, lai samazinātu miopātijas risku, ko izraisa zāļu mijiedarbība un 4.2., 4.3. un 4.5. punkts).
Klīniskajā pētījumā, kurā vairāk nekā 9000 pacientu ar hronisku nieru slimību tika randomizēti, lai saņemtu VYTORIN 10/20 mg dienā (n = 4650) vai placebo (n = 4620) (vidējais novērošanas laiks 4,9 gadi), miopātijas biežums bija 0,2% VYTORIN un 0,1% placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Klīniskajā pētījumā, kurā pacienti ar augstu sirds un asinsvadu slimību risku tika ārstēti ar 40 mg simvastatīna dienā (vidējais novērošanas ilgums bija 3,9 gadi), miopātijas biežums pacientiem bija aptuveni 0,05%. salīdzinājumā ar 0,24% ķīniešu pacientiem (n = 5468). Lai gan šajā klīniskajā pētījumā vienīgā Āzijas populācija tika novērtēta ķīniešu valodā, jāievēro piesardzība, parakstot VYTORIN Āzijas pacientiem, un obligāti jāizmanto mazākā deva.
Samazināta transporta olbaltumvielu funkcionalitāte
Samazināta aknu OATP transportēšanas proteīnu funkcija var palielināt sistēmisko simvastatīnskābes iedarbību un palielināt miopātijas un rabdomiolīzes risku. Funkciju pasliktināšanās var rasties gan mijiedarbīgu zāļu (piemēram, ciklosporīna) inhibīcijas rezultātā, gan pacientiem, kas nes cCO genotipu. 521T> C.
Pacientiem, kuriem ir SLCO1B1 gēna alēle (c.521T> C), kas kodē mazāk aktīvu OATP1B1 proteīnu, ir palielināta sistēmiskā simvastatīnskābes iedarbība un lielāks miopātijas risks. Miopātijas risks, kas saistīts ar lielu simvastatīna devu (80 mg), kopumā ir aptuveni 1% bez ģenētiskās pārbaudes. Pamatojoties uz SEARCH pētījuma rezultātiem, homozigotiskie C (saukti arī par CC) nesēji, kas ārstēti ar 80 mg, tiem ir 15% risks saslimt ar miopātiju viena gada laikā, bet risks C alēles (CT) heterozigotiem nesējiem ir 1,5%. Relatīvais risks ir 0,3% pacientiem ar visizplatītāko genotipu (TT) (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Pieejams, genotipēšana C alēles klātbūtnei jāapsver kā daļa no ieguvuma un riska novērtējuma, pirms 80 mg simvastatīna izrakstīšanas individuāliem pacientiem un jāizvairās no lielām devām tiem, kuriem konstatēts CC genotips. Tomēr šī gēna trūkums genotipēšanā neizslēdz miopātijas attīstību.
Kreatīna kināzes līmeņa mērīšana
CK līmeni nevajadzētu izmērīt pēc smagas fiziskas slodzes vai kāda cita CK palielināšanās iemesla klātbūtnē, jo tas var apgrūtināt datu interpretāciju. Ja CK līmenis sākotnēji ir ievērojami paaugstināts (vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), tas jānosaka atkārtoti 5-7 dienu laikā, lai rezultāti tiktu apstiprināti.
Pirms ārstēšanas
Visi pacienti, kas sāk VYTORIN terapiju vai palielina VYTORIN devu, jāinformē par miopātijas risku un jādod viņiem nekavējoties ziņot par jebkādām neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu un vājumu.
Jāievēro piesardzība pacientiem, kuriem ir rabdomiolīzi predisponējoši faktori. Lai noteiktu bāzes atsauces vērtību, CK līmenis pirms ārstēšanas uzsākšanas jāmēra šādos gadījumos:
• gados vecākiem cilvēkiem (vecums ≥ 65 gadi)
• sieviešu dzimums
• nieru bojājumi
• nekontrolēta hipotireoze
• iedzimtu muskuļu traucējumu personiskā vai ģimenes anamnēze
• anamnēzē bijušas muskuļu toksicitātes epizodes, lietojot statīnu vai fibrātu
• pārmērīga alkohola lietošana.
Iepriekš minētajos gadījumos ārstēšanas risks ir jāsalīdzina ar iespējamo ieguvumu, un ārstēšanas gadījumā ieteicama rūpīgāka pacienta uzraudzība. Ja pacientam, ārstējot ar fibrātu vai statīnu, iepriekš ir bijusi muskuļu slimība, ārstēšana ar jebkuru statīnu saturošu līdzekli (piemēram, VYTORIN) jāsāk tikai piesardzīgi. Ja CK līmenis sākotnēji ir ievērojami paaugstināts (vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ārstēšanu nedrīkst sākt.
Ārstēšanas laikā
Ja ārstēšanas laikā ar VYTORIN pacients ziņo par muskuļu sāpēm, vājumu vai krampjiem, jāmēra KK līmenis. Ja CK līmenis ir ievērojami paaugstināts (vairāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ja nav smagas fiziskās slodzes, terapija jāpārtrauc. Smagu muskuļu simptomu gadījumā, kas izraisa ikdienas diskomfortu, var apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu, pat ja KK vērtības ir zemākas par 5 reizēm virs normas augšējās robežas.Ja ir aizdomas par miopātiju kāda cita iemesla dēļ, ārstēšana jāpārtrauc.
Ir bijuši ļoti reti ziņojumi par imūnsistēmas izraisītu nekrotizējošu miopātiju (IMNM) ārstēšanas laikā vai pēc dažu statīnu lietošanas. IMNM klīniski raksturo pastāvīgs proksimālais muskuļu vājums un paaugstināts kreatīna kināzes līmenis serumā, kas saglabājas, neraugoties uz statīnu terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Ja simptomi samazinās un KK līmenis normalizējas, var apsvērt VYTORIN vai cita produkta, kas satur citu statīnu, atkārtotu ievadīšanu zemākajā devā un rūpīgā uzraudzībā.
Paaugstināts miopātijas biežums novērots pacientiem, kuri titrēti līdz 80 mg simvastatīna (skatīt 5.1. Apakšpunktu). KK līmeni ieteicams periodiski izmērīt, jo tie var būt noderīgi, nosakot miopātijas subklīniskos gadījumus. Tomēr nav pārliecības, ka šāda uzraudzība novērsīs miopātiju.
VYTORIN terapija īslaicīgi jāpārtrauc dažas dienas pirms lielas plānveida operācijas un, ja attīstās kāds nopietns medicīnisks vai ķirurģisks stāvoklis.
Pasākumi, lai samazinātu miopātijas risku, ko izraisa zāļu mijiedarbība (skatīt arī apakšpunktu 4.5)
Miopātijas un rabdomiolīzes risks ievērojami palielinās, vienlaicīgi lietojot VYTORIN kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfrevinavīru), bocepirvīru) telaprevonu, nefa ar ciklosporīnu, danazolu un gemfibrozilu. Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
Tā kā VYTORIN sastāvā ir simvastatīns, miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot citus fibrātus, niacīnu lipīdu līmeni pazeminošās devās (≥ 1 g dienā) vai vienlaikus lietojot amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazēmu, lietojot dažas VYTORIN devas (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes, risks var palielināties, ja VYTORIN lieto vienlaikus ar fuzidīnskābi (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Līdz ar to attiecībā uz CYP3A4 inhibitoriem VYTORIN vienlaicīga lietošana ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinaviru), boceprevīru, telaprevīru, eritromicīnu, kontra-klaritromicīnu un telfromicīnu ir nefromicīns (skatīt apakšpunktu 4.3 un 4.5). ). Ja nevar izvairīties no terapijas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (līdzekļiem, kas palielina AUC aptuveni 5 reizes vai vairāk), ārstēšana ar VYTORIN jāpārtrauc (un jāapsver cita statīna lietošana). Turklāt, lietojot VYTORIN kopā ar piesardzību, jāievēro piesardzība daži citi mazāk spēcīgi CYP3A4 inhibitori: flukonazols, verapamils, diltiazems (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Jāizvairās no vienlaicīgas greipfrūtu sulas un VYTORIN lietošanas.
Simvastatīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar fuzidīnskābi. Ir saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus nāves gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šo kombināciju (skatīt 4.5. Apakšpunktu). Pacientiem, kuriem sistēmiskās fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par būtisku, ārstēšana ar statīniem jāpārtrauc uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku. Pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja parādās muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.
Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc pēdējās fuzidīnskābes devas. Izņēmuma gadījumos, kad nepieciešama ilgstoša sistēmiska fuzidīnskābes lietošana, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, nepieciešamība pēc vienlaicīgas VYTORIN un fuzidīnskābes lietošanas jānovērtē katrā atsevišķā gadījumā stingrā ārsta uzraudzībā.
Jāizvairās no vienlaicīgas VYTORIN lietošanas devās, kas lielākas par 10 mg / 20 mg dienā, un niacīna, lietojot lipīdu līmeni pazeminošas devas (≥1 g / dienā), ja vien klīniskais ieguvums, visticamāk, neatsver paaugstinātu miopātijas risku (skatīt 4.2. un 4.5).
Reti miopātijas / rabdomiolīzes gadījumi ir saistīti ar vienlaicīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru un lipīdu modificējošo niacīna (nikotīnskābes) devu (≥ 1 g / dienā) lietošanu, kas abi var izraisīt miopātiju, ja to lieto atsevišķi.
Klīniskajā pētījumā (vidējais novērošanas ilgums bija 3,9 gadi), iesaistot pacientus ar augstu sirds un asinsvadu slimību risku un ar labi kontrolētu ZBL-C līmeni, lietojot simvastatīnu 40 mg dienā kopā ar 10 mg ezetimiba vai bez tā. kardiovaskulārie rezultāti, pievienojot niacīna (nikotīnskābes) devas, kas spēj mainīt lipīdu profilu (≥1 g / dienā).
Tāpēc ārstiem, kuri apsver kombinēto terapiju ar simvastatīnu un lipīdu modificējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥ 1 g / dienā) vai niacīnu saturošiem produktiem, rūpīgi jāizvērtē iespējamais ieguvums un risks, kā arī rūpīgi jāuzrauga pacienti, lai konstatētu jebkādas slimības pazīmes vai simptomus. muskuļu sāpes, maigums vai vājums, īpaši pirmajos terapijas mēnešos un palielinot abu zāļu devas.
Turklāt šajā pētījumā miopātijas biežums bija aptuveni 0,24% Ķīnas pacientiem, kuri tika ārstēti ar 40 mg simvastatīna vai ezetimiba / simvastatīna 10/40 mg, salīdzinot ar 1,24% ķīniešu pacientiem, kuri tika ārstēti ar simvastatīnu. 40 mg vai ezetimiba / simvastatīna 10/40 mg kopā ar nikotīnskābi / laropiprantu 2000 mg / 40 mg modificētas darbības. Lai gan vienīgais Āzijas populācija, kas tika novērtēta šajā klīniskajā pētījumā, bija ķīniešu populācija, jo miopātijas biežums Ķīnas pacientiem ir augstāks nekā pacientiem, kas nav ķīnieši, vienlaicīga VITORYN lietošana ar niacīna (nikotīnskābes) devām var mainīt lipīdu profilu (≥ 1 g / dienā) Āzijas pacientiem nav ieteicams.
Acipimox ir strukturāli saistīts ar niacīnu. Lai gan acipimokss nav pētīts, ar muskuļiem saistītās toksiskās iedarbības risks var būt līdzīgs niacīna riskam.
Jāizvairās no vienlaicīgas VYTORIN, lietojot devas virs 10 mg / 20 mg dienā, un amiodarona, amlodipīna, verapamila vai diltiazema (skatīt apakšpunktus 4.2 un 4.5).
Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kurām, kā zināms, ir mērena inhibējoša iedarbība uz CYP3A4 terapeitiskās devās, ja tās lieto vienlaikus ar VYTORIN, īpaši ar lielākām VYTORIN devām, var būt paaugstināts miopātijas risks.
Ja VYTORIN tiek lietots vienlaikus ar mērenu CYP3A4 inhibitoru (līdzekļi, kas palielina AUC aptuveni 2–5 reizes), var būt nepieciešama devas pielāgošana. Dažiem mēreniem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, diltiazemam, ieteicama maksimālā VYTORIN deva 10/20 mg (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
VYTORIN drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar fibrātiem, nav pētīta. Vienlaicīgi lietojot simvastatīnu un fibrātus (īpaši gemfibrozilu), palielinās miopātijas risks. Tādēļ VYTORIN un gemfibrozila vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. Apakšpunktu). un vienlaicīga lietošana ar citiem fibrātiem nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.5).
Aknu enzīmi
Kontrolētos kombinētās devas pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar ezetimibu un simvastatīnu, tika novērota secīga transamināžu līmeņa paaugstināšanās (≥ 3 reizes lielāka par normas augšējo robežu [NPL]) (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā vairāk nekā 9000 pacientu ar hronisku nieru slimību tika randomizēti, lai saņemtu VYTORIN 10/20 mg dienā (n = 4650) vai placebo (n = 4620) (vidējais novērošanas periods 4,9 gadi). transamināžu līmeņa paaugstināšanās pēc kārtas (> 3 reizes virs normas augšējās robežas) bija 0,7% VYTORIN un 0,6% placebo grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas ar VYTORIN uzsākšanas un pēc tam, ja tas ir klīniski nepieciešams, ieteicams veikt aknu darbības testus. Pacientiem, kuri titrē 10 mg / 80 mg devu, pirms titrēšanas, 3 mēnešus pēc titrēšanas līdz 10 mg / 80 mg devai un periodiski pēc tam (piemēram, reizi sešos mēnešos) pirmajā ārstēšanas gadā jāveic papildu pārbaude. Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis serumā, un šiem pacientiem asins analīzes nekavējoties jāatkārto un pēc tam jāveic biežāk. Ja transamināžu līmenis liecina par progresēšanu, it īpaši, ja tas palielinās līdz 3 reizēm virs normas augšējās robežas un ir noturīgs, ārstēšana ar zālēm jāpārtrauc. Ņemiet vērā, ka ALAT var rasties no muskuļiem, tāpēc ALAT un CK palielināšanās var liecināt par miopātiju (skatīt iepriekš Miopātija / rabdomiolīze).
Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši reti ziņojumi par letālu un nāvējošu aknu mazspēju pacientiem, kuri lieto statīnus, ieskaitot simvastatīnu. Ja ārstēšanas laikā ar VYTORIN rodas smags aknu bojājums ar klīniskiem simptomiem un / vai hiperbilirubinēmija vai dzelte, nekavējoties pārtrauciet terapiju. Ja alternatīva etioloģija netiek atrasta, neatkārtojiet terapiju ar VYTORIN.
VYTORIN piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto ievērojamu alkohola daudzumu.
Aknu mazspēja
Tā kā nav zināma paaugstinātas ezetimiba iedarbības ietekme uz pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, VYTORIN nav ieteicams (skatīt apakšpunktu 5.2).
Cukura diabēts
Daži pierādījumi liecina, ka statīni kā klases iedarbība palielina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem, kuriem ir augsts diabēta attīstības risks, var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, ka ir piemērota pretdiabēta terapija.
Tomēr šo risku atsver asinsvadu riska samazināšanās, lietojot statīnus, un tāpēc tam nevajadzētu būt par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai ar statīniem.
Riska grupas pacienti (glikoze tukšā dūšā 5,6 līdz 6,9 mmol / l, ĶMI> 30 kg / m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jānovēro gan klīniski, gan bioķīmiski saskaņā ar valsts vadlīnijām.
Bērni (vecumā no 10 līdz 17 gadiem)
Ezetimiba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem no 10 līdz 17 gadu vecumam ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju tika novērtēta kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās zēni pusaudži (Tannera II stadija vai augstāka) un meitenes. vismaz gadu.
Šajā ierobežotajā kontrolētajā pētījumā parasti nebija nekādas ietekmes uz pusaudžu zēnu vai meiteņu seksuālo augšanu vai nobriešanu, kā arī uz menstruālā cikla ilgumu meitenēm. Tomēr ezetimiba ietekme uz ārstēšanas ilgumu> 33 nedēļas uz seksuālo augšanu un nobriešanu nav pētīta (skatīt 4.2. Un 4.8. Apakšpunktu).
Ezetimiba drošība un efektivitāte, lietojot vienlaikus ar simvastatīna devām, kas lielākas par 40 mg dienā, nav pētīta bērniem vecumā no 10 līdz 17 gadiem.
Ezetimibs nav pētīts pacientiem, kas jaunāki par 10 gadiem, vai meitenēm pirms menstruācijas (skatīt 4.2. Un 4.8. Apakšpunktu).
Nav pētīta ezetimiba terapijas ilgtermiņa efektivitāte pacientiem, kas jaunāki par 17 gadiem, lai samazinātu pieaugušo saslimstību un mirstību.
Komplekti
Ezetimiba drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar fibrātiem, nav pierādīta (skatīt iepriekš un 4.3. Un 4.5. Apakšpunktu).
Antikoagulanti
Ja VYTORIN pievieno varfarīnam, citam kumarīna antikoagulantam vai fluindionam, atbilstoši jākontrolē starptautiskā normalizētā attiecība (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība
Ir ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, lietojot dažus statīnus, ieskaitot simvastatīnu, īpaši ilgstošas terapijas laikā (skatīt apakšpunktu 4.8). Simptomi var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārējās veselības pasliktināšanās (nogurums, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam ir attīstījusies intersticiāla plaušu slimība, terapija ar VYTORIN jāpārtrauc.
Palīgvielas
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Mijiedarbība ar lipīdu līmeni pazeminošām zālēm, kas, lietojot atsevišķi, var izraisīt miopātiju
Simopatīna un fibrātu vienlaicīgas lietošanas laikā palielinās miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes, risks. Turklāt "simvastatīna un gemfibrozila farmakokinētiskā mijiedarbība izraisa simvastatīna līmeņa paaugstināšanos plazmā (skatīt zemāk, Farmakokinētiskā mijiedarbība un 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Reti miopātijas / rabdomiolīzes gadījumi ir saistīti ar simvastatīna un lipīdu modificējošu niacīna devu (≥ 1 g / dienā) vienlaicīgu lietošanu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Fibrāti var palielināt holesterīna izdalīšanos ar žulti, izraisot holelitiāzi.Preklīniskajā pētījumā suņiem ezetimibs paaugstināja holesterīna līmeni žultspūšļa žults (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Lai gan šo preklīnisko datu nozīme cilvēkiem nav zināma, VYTORIN lietošana kopā ar fibrātiem nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Ieteikumi izrakstīšanai mijiedarbīgiem līdzekļiem ir apkopoti nākamajā tabulā (sīkāka informācija ir iekļauta tekstā; skatīt arī 4.2., 4.3. Un 4.4. Apakšpunktu).
Citu zāļu ietekme uz VYTORIN
VYTORIN
Niacīns: Pētījumā, kurā piedalījās 15 veseli pieaugušie, vienlaikus lietojot VYTORIN (10 mg / 20 mg dienā 7 dienas), nedaudz palielinājās niacīna (22 %) un nikotīnskābes (19 %) vidējās AUC vērtības. kā NIASPAN ilgstošās darbības tabletes (1000 mg 2 dienas un 2000 mg 5 dienas pēc brokastīm ar zemu tauku saturu). Tajā pašā pētījumā vienlaicīga NIASPAN lietošana izraisīja nelielu ezetimiba (9%), kopējā ezetimiba (26%), simvastatīna (20%) un simvastatīnskābes (35%) vidējo AUC vērtību palielināšanos (skatīt sadaļas 4.2 un 4.4).
Zāļu mijiedarbības pētījumi ar lielākām simvastatīna devām nav veikti.
Ezetimibs
Antacīdi: Vienlaicīga antacīdu lietošana samazināja ezetimiba uzsūkšanās ātrumu, bet neietekmēja ezetimiba bioloģisko pieejamību. Šis absorbcijas ātruma samazinājums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu.
Holetiramīns: vienlaicīga kolestiramīna lietošana samazināja kopējā ezetimiba (ezetimiba + ezetimiba-glikuronīda) vidējo laukumu zem līknes (AUC) par aptuveni 55%. Šī mijiedarbība var samazināt turpmāku zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) samazināšanos sakarā ar VYTORIN pievienošanu holestyramine (skatīt apakšpunktu 4.2).
Ciklosporīns: Pētījumā, kurā piedalījās astoņi pacienti pēc nieru transplantācijas ar kreatinīna klīrensu> 50 ml / min pie stabilām ciklosporīna devām, vienas 10 mg ezetimiba devas ievadīšana izraisīja 3,4 reizes lielāku (diapazonu 2,3-7,9 reizes) vidējais AUC kopējam ezetimibam, salīdzinot ar veselu kontroles grupu no cita pētījuma, kas tika ārstēts tikai ar ezetimibu (n = 17). Citā pētījumā transplantācijas pacientam ar smagu nieru mazspēju, kas tika ārstēts ar ciklosporīnu un vairākām citām zālēm, bija 12 reizes lielāks augstāka "kopējā ezetimiba iedarbība", salīdzinot ar saistītām kontrolēm, kuras tika ārstētas tikai ar ezetimibu. Divu periodu krustošanās pētījumā no divpadsmit veseliem indivīdiem 20 mg ezetimiba ikdienas lietošana 8 dienas kopā ar 100 mg ciklosporīna vienu devu 7. dienā izraisīja vidējais ciklosporīna AUC pieaugums par 15% (robežās no viena 10% samazinājums un 51% pieaugums), salīdzinot ar vienreizēju 100 mg ciklosporīna devu. Kontrolēti pētījumi par ezetimiba vienlaicīgas lietošanas ietekmi uz ciklosporīna iedarbību pacientiem ar nieru transplantātu nav veikti. VYTORIN un ciklosporīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. Apakšpunktu).
KomplektiVienlaicīga fenofibrāta vai gemfibrozila lietošana palielināja kopējo ezetimiba koncentrāciju attiecīgi aptuveni 1,5 un 1,7 reizes. Lai gan šis pieaugums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu, VYTORIN lietošana vienlaikus ar gemfibrozilu ir kontrindicēta un nav ieteicama kopā ar citiem fibrātiem (skatīt 4.3. Un 4.4. Apakšpunktu).
Simvastatīns
Simvastatīns ir citohroma P450 3A4 substrāts. Spēcīgi citohroma P450 3A4 inhibitori palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku, palielinot HMG-CoA reduktāzes inhibējošās aktivitātes koncentrāciju plazmā simvastatīna terapijas laikā. Pie šādiem inhibitoriem pieder itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs), boceprevīrs, telaprevīrs un nefazodons. Simvastatīnskābes (aktīvā beta-hidroksi skābes metabolīta) iedarbības laiki. Telitromicīns izraisīja 11 reizes lielāku simvastatīnskābes iedarbību.
Kombinācija ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu un nefazodonu ir kontrindicēta, kā arī ar gemfibrozilu un ciklosporu 4.3. Ja ārstēšana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (līdzekļiem, kas palielina AUC aptuveni 5 reizes vai vairāk) ir neizbēgama, terapija ar VYTORIN jāpārtrauc (un jāapsver cita statīna lietošana) ārstēšanas laikā, lietojot VYTORIN, jāievēro piesardzība ar dažiem citiem mazāk spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu vai diltiazēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
FlukonazolsIr ziņots par retiem rabdomiolīzes gadījumiem, kas saistīti ar simvastatīna un flukonazola vienlaicīgu lietošanu (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ciklosporīns: miopātijas / rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot ciklosporīnu ar VYTORIN; tāpēc lietošana kopā ar ciklosporīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Lai gan mehānisms nav pilnībā izprotams, ir pierādīts, ka ciklosporīns palielina HMG-CoA reduktāzes inhibitoru AUC. CYP3A4 un / vai OATP1B1.
Danazols: miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot danazolu ar VYTORIN; tādēļ lietošana kopā ar danazolu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Gemfibrozilsgemfibrozils palielina simvastatīna skābā metabolīta AUC 1,9 reizes, iespējams, glikuronidācijas un / vai OATP1B1 inhibīcijas dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar gemfibrozilu ir kontrindicēta.
Fuzidīnskābe
Miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes, risks var palielināties, vienlaicīgi lietojot sistēmisku fuzidīnskābi ar statīniem. Šīs kombinācijas vienlaicīga lietošana var palielināt abu zāļu koncentrāciju plazmā. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai nu farmakodinamiskais, vai farmakokinētiskais, vai abi) joprojām nav zināms. Ir saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus nāves gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šo kombināciju. Ja nepieciešama ārstēšana ar fuzidīnskābi, ārstēšana ar fuzidīnskābi uz laiku jāpārtrauc VYTORIN (skatīt apakšpunktu 4.4).
Amiodarons: miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot amiodaronu ar simvastatīnu (skatīt apakšpunktu 4.4). Klīniskajā pētījumā par miopātiju ziņots 6% pacientu, kuri tika ārstēti ar 80 mg simvastatīna un amiodarona. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem amiodarona terapiju, VYTORIN deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā.
Kalcija kanālu blokatori
• Verapamils: Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot verapamilu ar 40 mg vai 80 mg simvastatīna (skatīt apakšpunktu 4.4).
Farmakokinētikas pētījumā simvastatīna un verapamila vienlaicīga lietošana izraisīja 2,3 reizes lielāku simvastatīna skābes iedarbības palielināšanos, iespējams, daļēji CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar verapamilu, VYTORIN deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā.
• Diltiazems: Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot diltiazēmu un 80 mg simvastatīna (skatīt apakšpunktu 4.4). Farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga diltiazēma un simvastatīna lietošana izraisīja 2,7 reizes lielāku simvastatīna skābes iedarbības palielināšanos, iespējams, CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus saņem diltiazēmu, VYTORIN deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg dienā.
• Amlodipīns: pacientiem, kuri vienlaikus lieto amlodipīnu un simvastatīnu, ir paaugstināts miopātijas risks. Farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga amlodipīna lietošana izraisīja simvastatīnskābes iedarbības palielināšanos 1,6 reizes, tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus lieto amlodipīnu, VYTORIN deva nedrīkst pārsniegt 10 mg / 20 mg.
Vidēji CYP3A4 inhibitori
Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kurām, kā zināms, ir mērena inhibējoša iedarbība uz CYP3A4, ja tās lieto vienlaikus ar VYTORIN, īpaši ar lielākām VYTORIN devām, var būt paaugstināts miopātijas risks (skatīt apakšpunktu 4.4).
Transporta proteīna OATP1B1 inhibitori
Simvastatīnskābe ir transporta proteīna OATP1B1 substrāts. Vienlaicīga tādu zāļu lietošana, kas ir transportēšanas proteīna OATP1B1 inhibitori, var palielināt simvastatīnskābes koncentrāciju plazmā un palielināt miopātijas risku (skatīt 4.3. Un 4.4. Apakšpunktu).
Greipfrūtu sula: greipfrūtu sula inhibē citohroma P450 3A4. Vienlaicīga simvastatīna uzņemšana un liels daudzums (vairāk nekā viens litrs dienā) greipfrūtu sulas izraisīja 7 reizes lielāku simvastatīnskābes iedarbību. 240 ml greipfrūtu sulas un simvastatīna vakarā uzņemšanas arī palielinājās 1,9 reizes, tādēļ ārstēšanas laikā ar VYTORIN jāizvairās no greipfrūtu sulas uzņemšanas.
Kolhicīns: Ir ziņojumi par miopātiju un rabdomiolīzi, vienlaikus lietojot kolhicīnu un simvastatīnu pacientiem ar nieru mazspēju. Šiem pacientiem, kuri lieto šo kombināciju, ieteicams rūpīgi uzraudzīt klīnisko stāvokli.
RifampicīnsTā kā rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors, pacientiem, kuri ilgstoši ārstējas ar rifampicīnu (piemēram, ārstē tuberkulozi), var rasties simvastatīna efektivitātes zudums. Farmakokinētikas pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, vienlaikus lietojot rifampicīnu, simvastatīnskābes laukums zem plazmas koncentrācijas līknes (AUC) samazinājās par 93%.
NiacīnsLietojot simvastatīnu kopā ar lipīdu modificējošām niacīna devām (≥ 1 g / dienā), novēroti miopātijas / rabdomiolīzes gadījumi (skatīt apakšpunktu 4.4).
VYTORIN ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
Ezetimibs
Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka ezetimibs neinducē citohroma P450 enzīmus, kas iesaistīti zāļu metabolismā. Nav novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība starp ezetimibu un zālēm, kuras metabolizē citohromi P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 un 3A4, vai N- acetiltransferāze.
Antikoagulanti: Pētījumā ar divpadsmit veseliem pieaugušiem vīriešiem vienlaicīga ezetimiba (10 mg vienu reizi dienā) lietošana būtiski neietekmēja varfarīna biopieejamību un protrombīna laiku. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par starptautiskās normalizētās attiecības palielināšanos pacientiem, kuri varfarīnam vai fluindionam bija pievienojuši ezetimibu. Ja VYTORIN pievieno varfarīnam vai citam kumarīna antikoagulantam vai fluindionam, INR ir pienācīgi jākontrolē ( skatīt apakšpunktu 4.4).
Simvastatīns
Simvastatīnam nav inhibējošas iedarbības uz citohroma P450 3A4. Tāpēc nav sagaidāma simvastatīna ietekme uz to vielu koncentrāciju plazmā, kuras metabolizējas caur citohroma P450 3A4.
Perorālie antikoagulanti: divos klīniskajos pētījumos-viens normāliem brīvprātīgajiem, bet otrs-pacientiem ar hiperholesterinēmiju, simvastatīns 20-40 mg dienā mēreni pastiprināja kumarīna antikoagulantu iedarbību; protrombīna laiks, kas ziņots kā starptautiskā normalizētā attiecība (INR), brīvprātīgajiem un pētāmajiem pacientiem palielinājās attiecīgi no sākotnējā līmeņa 1,7 līdz 1,8 un no 2,6 līdz 3,4. Ir ziņots par ļoti retiem paaugstināta INR gadījumiem. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar kumarīna antikoagulantiem, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar VYTORIN jānosaka protrombīna laiks un pietiekami bieži terapijas sākumposmā, lai nodrošinātu, ka nenotiek būtiskas protrombīna laika izmaiņas. Kad ir dokumentēts stabils protrombīna laiks, protrombīna laiku var kontrolēt ar intervāliem, ko parasti iesaka pacientiem, kuri lieto kumarīna antikoagulantus. Ja VYTORIN deva tiek mainīta vai ievadīšana tiek pārtraukta, tā pati procedūra jāatkārto. Simvastatīna terapija nav saistīta ar asiņošanu vai protrombīna laika izmaiņām pacientiem, kuri netiek ārstēti ar antikoagulantiem.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Ateroskleroze ir hronisks process, un regulārai lipīdu līmeni pazeminošu zāļu lietošanas pārtraukšanai grūtniecības laikā ir jābūt niecīgai ietekmei uz ilgtermiņa risku, kas saistīts ar primāro hiperholesterinēmiju.
VYTORIN
VYTORIN ir kontrindicēts grūtniecības laikā. Klīniski dati par VYTORIN lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem kombinētā terapijā ir parādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3).
Simvastatīns
Simvastatīna drošība grūtniecēm nav noteikta. Kontrolēti klīniskie pētījumi ar simvastatīnu grūtniecēm nav veikti. Ir bijuši reti ziņojumi par iedzimtām novirzēm pēc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru iedarbības intrauterīnā. Tomēr, veicot prospektīvu analīzi par aptuveni 200 grūtniecēm, kuras pirmajā trimestrī bija pakļautas simvastatīnam vai citam cieši saistītam HMG-CoA reduktāzes inhibitoram, iedzimtu anomāliju biežums bija salīdzināms ar vispārējo populāciju. Šis grūtniecību skaits bija statistiski pietiekams, lai izslēgtu iedzimtu anomāliju pieaugumu 2,5 reizes vai vairāk nekā sākotnējais sastopamības biežums.
Lai gan nav pierādījumu, ka iedzimtu patoloģiju biežums pacientu pēcnācējiem, kuri ārstēti ar simvastatīnu vai citiem cieši saistītiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, atšķiras no tā, kas novērots vispārējā populācijā, ārstēšana ar mātēm ar simvastatīnu var samazināt mevalonāta līmeni auglim, holesterīna biosintēzes priekštecis. Šī iemesla dēļ VYTORIN nedrīkst lietot sievietes, kas ir stāvoklī, vēlas grūtniecību vai ir aizdomas par grūtniecību. Ārstēšana ar VYTORIN jāpārtrauc uz visu grūtniecības laiku vai līdz brīdim, kad tas nav noteikts ka sieviete nav stāvoklī (skatīt apakšpunktu 4.3).
Ezetimibs
Nav datu par ezetimiba lietošanu grūtniecības laikā.
Barošanas laiks
VYTORIN ir kontrindicēts zīdīšanas laikā.Pētījumi ar žurkām parādīja, ka ezetimibs izdalās pienā. Nav zināms, vai VYTORIN aktīvās sastāvdaļas izdalās mātes pienā (skatīt apakšpunktu 4.3).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka ir ziņots par reiboni.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
VYTORIN (vai vienlaicīgas ezetimiba un VYTORIN ekvivalenta simvastatīna lietošanas) drošība tika novērtēta aptuveni 12 000 pacientu klīniskajos pētījumos.
Nevēlamo blakusparādību biežums ir klasificēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži ≥ 1/100,
Ar VYTORIN ārstētiem pacientiem (N = 2 404) un biežāk nekā placebo (N = 1340) tika novērotas šādas nevēlamās blakusparādības.
Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības tika novērotas pacientiem, kuri tika ārstēti ar VYTORIN (N = 9 595) un kuriem biežāk nekā statīniem vienreiz (N = 8883).
Bērni (vecumā no 10 līdz 17 gadiem)
Pētījumā, kas tika veikts pusaudžiem (no 10 līdz 17 gadu vecumam) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (n = 248), ALAT un / vai ASAT līmeņa paaugstināšanās (≥ 3 X NAR pēc kārtas) tika novērota 3% (4 pacientiem) pacienti ezetimiba / simvastatīna grupā, salīdzinot ar 2% (2 pacienti) pacientu simvastatīna monoterapijas grupā; CPK pieauguma procentuālā attiecība (≥10 X ULN) bija attiecīgi 2% (2 pacienti) un 0%. Nav ziņots par miopātijas gadījumiem.
Šis pētījums nebija piemērots retu zāļu blakusparādību salīdzināšanai.
Pacienti ar hronisku nieru slimību
Sirds un nieru aizsardzības pētījumā (SHARP) (skatīt 5.1. Apakšpunktu), kurā piedalījās vairāk nekā 9000 pacientu, kuri tika ārstēti ar VYTORIN 10/20 mg dienā (n = 4650) vai placebo (n = 4620), drošības profili bija salīdzināmi Vidējais novērošanas periods ir 4,9 gadi. Šajā pētījumā tika reģistrēti tikai nopietni nevēlami notikumi un pārtraukumi jebkura nevēlama notikuma dēļ. Pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija salīdzināms (10,4% ar VYTORIN ārstētiem pacientiem, 9,8% ar placebo ārstētiem pacientiem). Miopātijas / rabdomiolīzes sastopamības biežums bija 0,2% pacientiem, kuri tika ārstēti ar VYTORIN, un 0,1% pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Secīgs transamināžu līmeņa paaugstināšanās (> 3x ULN) radās 0,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar VYTORIN, salīdzinot ar 0,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar Šajā pētījumā netika konstatēts statistiski nozīmīgs iepriekš noteiktu nevēlamu blakusparādību, tai skaitā vēža (9,4% VYTORIN, 9,5% placebo), hepatīta, holecistektomijas vai žultsakmeņu vai pankreatīta komplikāciju, sastopamības biežuma pieaugums.
Diagnostikas izmeklējumi
Kombinētās dozēšanas pētījumos klīniski nozīmīga seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanās (ALAT un / vai ASAT ≥ 3 X ULN, secīgas vērtības) pacientiem, kuri tika ārstēti ar VYTORIN, bija 1,7%. Šie paaugstinājumi parasti bija asimptomātiski. Nav saistīti ar holestāzi un atgriezās pēc terapijas pārtraukšanas vai ārstēšanas laikā (skatīt apakšpunktu 4.4).
Klīniski nozīmīgs CK pieaugums (≥10 X ULN) tika novērots 0,2% pacientu, kuri tika ārstēti ar VYTORIN.
Pēcpārdošanas pieredze
Lietojot VYTORIN pēcreģistrācijas periodā vai klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā, lietojot kādu no atsevišķām sastāvdaļām, ziņots par šādām papildu nevēlamām blakusparādībām.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi: trombocitopēnija; anēmija
Nervu sistēmas traucējumi: perifēra neiropātija; atmiņas traucējumi
Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības: klepus; aizdusa; intersticiāla plaušu slimība (skatīt apakšpunktu 4.4)
Kuņģa -zarnu trakta traucējumi: aizcietējums; pankreatīts; gastrīts
Ādas un zemādas audu bojājumi: alopēcija; daudzformu eritēma; paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā izsitumi, nātrene, anafilakse, angioneirotiskā tūska
Skeleta -muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi: muskuļu krampji; miopātija * (ieskaitot miozītu); rabdomiolīze ar vai bez akūtas nieru mazspējas (skatīt apakšpunktu 4.4); tendinopātija, ko dažkārt sarežģī pārrāvums; imūnsistēmas nekrotizējoša miopātija (IMNM) (biežums nav zināms) **.
* Klīniskajā pētījumā miopātija bieži radās pacientiem, kuri tika ārstēti ar 80 mg simvastatīna dienā, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar 20 mg dienā (attiecīgi 1,0% pret 0,02%) (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
** Ir saņemti ļoti reti ziņojumi par imūnmediētu nekrotizējošu miopātiju (IMNM), autoimūnu miopātiju, ārstēšanas laikā vai pēc dažu statīnu lietošanas. IMNM raksturo: pastāvīgs proksimālais muskuļu vājums un paaugstināts kreatīna kināzes līmenis serumā, kas saglabājas, neskatoties uz ārstēšanas ar statīniem pārtraukšanu; muskuļu biopsija, kas parāda nekrotizējošu miopātiju bez būtiska iekaisuma; uzlabošanās ar imūnsupresīviem līdzekļiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Vielmaiņas un uztura traucējumi: samazināta apetīte
Asinsvadu sistēmas traucējumi: karstuma viļņi; hipertensija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā: sāpes
Aknu un / vai žultsceļu traucējumi: hepatīts / dzelte; letāla un nāvējoša aknu mazspēja; holelitiāze; holecistīts
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības: erektilā disfunkcija
Psihiskie traucējumi: depresija, bezmiegs
Reti ziņots par šķietamu paaugstinātas jutības sindromu, tostarp dažus no šiem: angioneirotiskā tūska, vilkēdei līdzīgs sindroms, reimatiska polimialģija, dermatomiozīts, vaskulīts, trombocitopēnija, eozinofīlija, palielināts eritrocītu sedimentācijas ātrums, artrīts un artralģija, nātrene, fotosensitivitāte, drudzis, karstuma viļņi, sēkšana un savārgums.
Izmeklējumi: paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis; patoloģisks aknu darbības tests.
Ziņots par HbA1c un glikozes līmeņa paaugstināšanos serumā tukšā dūšā, lietojot statīnus, ieskaitot simvastatīnu.
Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši reti ziņojumi par kognitīviem traucējumiem (piem., Atmiņas zudumu, aizmāršību, amnēziju, atmiņas traucējumiem, apjukumu), kas saistīti ar statīnu lietošanu, ieskaitot simvastatīnu. Ziņojumi parasti nebija nopietni un pēc statīnu terapijas pārtraukšanas bija atgriezeniski, ar atšķirīgu simptomu parādīšanās laiku (no 1 dienas līdz gadiem) un simptomu izzušanu (vidēji 3 nedēļas).
Lietojot dažus statīnus, ziņots par šādām papildu blakusparādībām:
• Miega traucējumi, tostarp murgi
• Seksuāla disfunkcija
• Cukura diabēts: biežums būs atkarīgs no riska faktoru esamības vai neesamības (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol / L, ĶMI> 30 kg / m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija).
04.9 Pārdozēšana
VYTORIN
Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiski un atbalstoši pasākumi. Akūtas perorālas toksicitātes pētījumos ar pelēm un žurkām vienlaicīga ezetimiba (1000 mg / kg) un simvastatīna (1000 mg / kg) lietošana bija labi panesama. Šiem dzīvniekiem netika novērotas toksiskas klīniskās pazīmes. Perorālais LD50 novērtējums abām sugām bija ezetimibs ≥ 1000 mg / kg / simvastatīns ≥ 1000 mg / kg.
Ezetimibs
Klīniskajos pētījumos ezetimiba lietošana 50 mg dienā 15 veseliem cilvēkiem līdz 14 dienām vai 40 mg dienā 18 pacientiem ar primāro hiperholesterinēmiju līdz 56 dienām parasti bija labi panesama. Ir ziņots par dažiem pārdozēšanas gadījumiem; lielākā daļa no tām nebija saistītas ar blakusparādībām. Ziņotās blakusparādības nebija nopietnas. Dzīvniekiem toksicitāte netika novērota pēc vienreizējas perorālas ezetimiba devas žurkām un pelēm 5000 mg / kg un suņiem 3000 mg / kg.
Simvastatīns
Ir ziņots par dažiem pārdozēšanas gadījumiem; maksimālā lietotā deva bija 3,6 g. Visi pacienti atveseļojās bez sekām.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: HMG-CoA reduktāzes inhibitori kombinācijā ar citiem farmakoloģiskiem līdzekļiem, kas maina lipīdu profilu.
ATĶ kods: C10BA02.
VYTORIN (ezetimibs / simvastatīns) ir lipīdu līmeni pazeminošs produkts, kas selektīvi kavē holesterīna un ar to saistīto augu sterīnu uzsūkšanos zarnās un kavē holesterīna endogēno sintēzi.
Darbības mehānisms:
VYTORIN
Holesterīna līmenis plazmā ir iegūts no uzsūkšanās zarnās un endogēnas sintēzes.VYTORIN satur ezetimibu un simvastatīnu, divus lipīdu līmeni pazeminošus savienojumus ar papildinošiem darbības mehānismiem. VYTORIN samazina paaugstinātu kopējā holesterīna (kopējā C), ZBL-C, apolipoproteīna B (Apo B), triglicerīdu (TG), ne-augsta blīvuma lipoproteīnu (C-ABL) holesterīna līmeni un paaugstina holesterīna līmeni blīvuma lipoproteīnu (ABL-C), divreiz kavējot holesterīna uzsūkšanos un sintēzi.
Ezetimibs
Ezetimibs kavē holesterīna uzsūkšanos zarnās. Ezetimibs ir perorāli aktīvs, un tā darbības mehānisms atšķiras no citu holesterīna līmeni pazeminošo vielu klasēm (piemēram, statīni, žultsskābju sekvestranti [sveķi], šķiedrskābes atvasinājumi un augu stanoli). Ezetimiba molekulārais mērķis ir sterīnu transportētājs , Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), kas atbild par holesterīna un fitosterīnu uzņemšanu zarnās.
Ezetimibs lokalizējas tievās zarnas otas robežas līmenī un kavē holesterīna uzsūkšanos, izraisot zarnu holesterīna pārejas uz aknām samazināšanos; statīni samazina holesterīna sintēzi aknās, un šie divi atšķirīgie mehānismi rada papildu holesterīna līmeņa pazemināšanos. 2 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 18 pacienti ar hiperholesterinēmiju, ezetimibs kavēja holesterīna uzsūkšanos zarnās par 54% salīdzinājumā ar placebo.
Tika veikta virkne preklīnisko pētījumu, lai noteiktu ezetimiba selektivitāti, kavējot holesterīna uzsūkšanos. Ezetimibs kavēja [14C] -holesterīna uzsūkšanos, neietekmējot triglicerīdu, taukskābju, žultsskābju, progesterona, etinilestradiola uzsūkšanos. vai taukos šķīstošos A un D vitamīnus.
Simvastatīns
Pēc iekšķīgas lietošanas simvastatīns, kas ir neaktīvs laktons, aknās hidrolizējas līdz atbilstošai aktīvai beta-hidroksi skābes formai, kurai ir spēcīga HMG-CoA reduktāzes (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktāzes) inhibējošā aktivitāte. Šis enzīms katalizē HMG-CoA pārvēršanu mevalonātā, kas ir agrīns un ierobežojošs posms holesterīna biosintēzē.
Ir pierādīts, ka simvastatīns samazina gan normālu, gan paaugstinātu ZBL-C koncentrāciju. ZBL veidojas no ļoti zema blīvuma lipoproteīniem (VLDL), un to galvenokārt katabolizē augstas afinitātes ZBL receptori. C-VLDL) un ZBL receptoru indukcija, kā rezultātā samazinās ražošana un palielinās ZBL-C katabolisms. Simvastatīna terapijas laikā arī apolipoproteīns B ievērojami samazinās. Simvastatīns arī mēreni paaugstina ABL-C līmeni un samazina plazmas TG. Šo izmaiņu rezultātā samazinās kopējā holesterīna / ABL-C un ZBL-C / C-ABL attiecība.
KLĪNISKIE PĒTĪJUMI
Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar hiperholesterinēmiju VYTORIN ievērojami samazināja kopējo C, ZBL-C, Apo B, TG un ne-ABL-C līmeni un palielināja ABL-C.
Primārā hiperholesterinēmija
8 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 240 pacienti ar hiperholesterinēmiju jau saņēma simvastatīna monoterapiju un kuriem nebija izdevies sasniegt ZBL-C mērķi saskaņā ar Nacionālo holesterīna izglītības programmu (NCEP) (no 2, 6 līdz 4,1 mmol / l [100 līdz 160 mg / dl atkarībā no sākotnējām īpašībām] tika randomizēti, lai papildus esošajai simvastatīna terapijai saņemtu 10 mg ezetimiba vai placebo. nebija sasniedzis sākotnējo ZBL-C mērķi (~ 80%), ievērojami vairāk pacientu, kuri tika randomizēti ezetimibam, lietojot kopā ar simvastatīnu, pētījuma beigu posmā sasniedza ZBL-C mērķi, salīdzinot ar 76% un 21,5% pacientu, kuri randomizēti lietoja placebo kopā ar simvastatīnu.
Atbilstošais ZBL-C samazinājums ezetimibam vai placebo, ko lietoja vienlaikus ar simvastatīnu, bija ievērojami atšķirīgs (attiecīgi 27% un 3%).
Turklāt ezetimibs, lietojot vienlaikus ar simvastatīna terapiju, ievērojami samazināja kopējo C, Apo B, TG, salīdzinot ar placebo, ko lietoja vienlaikus ar simvastatīnu.
24 nedēļu dubultmaskētā daudzcentru pētījumā 214 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu tika ārstēti ar tiazolidīndioniem (rosiglitazonu un pioglitazonu) vismaz 3 mēnešus un simvastatīnu 20 mg vismaz 6 nedēļas ar vidējo ZBL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 40 mg simvastatīna, vai vienlaikus lietotu aktīvās vielas, kas līdzvērtīgas VYTORIN 10 mg / 20 mg. VYTORIN 10 mg / 20 mg bija ievērojami efektīvāks nekā simvastatīna devas dubultošana līdz 40 mg, lai vēl vairāk samazinātu ZBL-C (attiecīgi -21% un 0%), kopējo-C (attiecīgi -14% un -1%), Apo B (attiecīgi -14% un -2%) un ne ABL C (attiecīgi -20% un -2%) salīdzinājumā ar samazinājumu, kas novērots, lietojot 20 mg simvastatīna. ABL-C un TG starp abām ārstēšanas grupām , rezultātus neietekmēja ārstēšanas veids ar tiazolidīndioniem.
Dažādu stiprumu VYTORIN (10 mg / 10 mg līdz 10 mg / 80 mg / dienā) efektivitāte tika pierādīta 12 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā daudzcentru pētījumā, kurā iekļautas visas VYTORIN un visu Simvastatīna stiprās puses.
Salīdzinot pacientus, kuri tika ārstēti ar visu stiprumu VYTORIN, ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar visu stiprumu simvastatīna, VYTORIN ievērojami samazināja kopējo C, ZBL-C un TG (skatīt 1. tabulu) un arī Apo B (attiecīgi -42% un -29%) , kas nav ABL-C (attiecīgi -49% un -34%) un C-reaktīvs proteīns (attiecīgi -33% un -9%). VYTORIN ietekme uz ABL-C bija līdzīga simvastatīna iedarbībai. Turpmākā analīze parādīja, ka VYTORIN ievērojami palielināja ABL-C, salīdzinot ar placebo.
1. tabula
Reakcija uz VYTORIN pacientiem ar primāro hiperholesterinēmiju
(vidējā izmaiņa% no sākotnējā līmeņa bez ārstēšanas b)
a Attiecībā uz triglicerīdiem vidējā novirze no sākotnējā līmeņa
b Bāzes - nav lipīdu līmeni pazeminošā zāļu ārstēšanā
c Kombinētās VYTORIN devas (10/10/10/10) ievērojami samazināja kopējo C, ZBL-C un TG, salīdzinot ar simvastatīnu, un ievērojami palielināja ABL-C, salīdzinot ar placebo.
Līdzīgi izstrādātā pētījumā visu lipīdu parametru rezultāti kopumā bija konsekventi. Šo divu pētījumu kombinētajā analīzē lipīdu reakcija uz VYTORIN bija līdzīga pacientiem ar TG līmeni, kas lielāks vai mazāks par 200 mg / dL.
Daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā klīniskajā pētījumā (ENHANCE) 720 pacienti ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju tika randomizēti, lai saņemtu 10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna (n = 357) vai 80 mg simvastatīna (n = 363) 2 gadiem. Pētījuma primārais mērķis bija izpētīt ezetimiba / simvastatīna kombinētās terapijas ietekmi uz miega artērijas tunikas intima un barotnes (IMT) biezumu, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju. Šī marķiera ietekme vēl nav pierādīta. sirds un asinsvadu saslimstībai un mirstībai.
Pamatojoties uz B režīma ultraskaņas mērījumiem, primārais parametrs, vidējā IMT izmaiņas visos sešos miega artēriju segmentos, būtiski neatšķīrās (p = 0,29) abās ārstēšanas grupās. Lietojot 10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna vai 80 mg simvastatīna atsevišķi, divu gadu pētījuma laikā intima un mediālās tunikas biezums palielinājās attiecīgi par 0,0111 mm un 0,0058 mm (sākotnēji bija vidējais miega artēriju IMT mērījums) Attiecīgi 0,68 mm un 0,69 mm).
10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna ievērojami samazināja ZBL-C, kopējo-C, Apo B un TG nekā 80 mg simvastatīna. Abās ārstēšanas grupās C-HDL pieaugums procentos bija līdzīgs. Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot 10 mg ezetimiba kombinācijā ar 80 mg simvastatīna, atbilda tā zināmajam drošības profilam.
VYTORIN satur simvastatīnu. Divos lielos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos Skandināvijas simvastatīna izdzīvošanas pētījums (20-40 mg n = 4444 pacienti) e Sirds aizsardzības pētījums (40 mg; N = 20 536 pacienti), simvastatīna terapijas iedarbība tika novērtēta pacientiem ar augstu koronāro notikumu risku, jo pastāv koronārā sirds slimība, diabēts, perifēro asinsvadu slimības, insults vai citas cerebrovaskulāras slimības. Ārstēšana ar simvastatīnu ir ir pierādīts, ka samazina: kopējās mirstības risku, samazinot mirstību no KSS; nāves risku, kas nav nāvējošs, miokarda infarktu un insultu; un nepieciešamību pēc operācijas ar koronāro un ne-koronāro revaskularizācijas procedūru.
Pētījumā par papildu holesterīna un homocisteīna samazinājuma efektivitāti (SEARCH) tika novērtēta ārstēšanas ar 80 mg simvastatīna un 20 mg (vidējā novērošanas ilgums 6,7 gadi) ietekme uz lieliem asinsvadu notikumiem (MVE; definēta kā letāla sirds išēmija). slimība, nāvējošs miokarda infarkts, koronāro revaskularizācijas procedūra, nāvējošs vai letāls insults vai perifēras revaskularizācijas procedūra) 12 064 pacientiem ar miokarda infarktu. Ievērojamas atšķirības MVE sastopamībā starp abām grupām nebija; simvastatīns 20 mg (n = 1553; 25,7%) pretsimvastatīns 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% TI: 0,88 līdz 1,01. ZBL-C līmeņa absolūtā atšķirība starp abām grupām pētījuma laikā bija 0,35 ± 0,01 mmol / L. Drošības profili abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi, izņemot miopātijas biežumu, kas bija aptuveni 1,0% pacientiem, kuri tika ārstēti ar 80 mg simvastatīna, salīdzinot ar 0,02% pacientiem, kuri tika ārstēti ar 20 mg. Aptuveni puse no šiem miopātijas gadījumiem radās pirmajā ārstēšanas gadā. Miopātijas biežums katrā nākamajā ārstēšanas gadā bija aptuveni 0,1%.
Ir pierādīts, ka VYTORIN samazina nozīmīgus kardiovaskulārus notikumus pacientiem ar hronisku nieru slimību; tomēr nav galīgi pierādīts VYTORIN ieguvuma pieaugums attiecībā uz saslimstību ar sirds un asinsvadu slimībām un mirstību, salīdzinot ar simvastatīna lietošanu.
Klīniskie pētījumi ar bērniem (vecumā no 10 līdz 17 gadiem)
Daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā 142 zēni (II pakāpes Tannera un augstāka pakāpe) un 106 meitenes pēcmenstruācijas vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums 14,2 gadi) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (IF heterozigota) ar sākotnējo ZBL-C līmeni vērtības no 4,1 līdz 10,4 mmol / l tika randomizētas 10 mg ezetimiba kombinācijā ar simvastatīnu (10, 20 vai 40 mg) vai simvastatīnu (10, 20 vai 40 mg) 6 nedēļas atsevišķi, ezetimibu un simvastatīnu 40 mg vienlaicīgi -ievadīts vai tikai simvastatīns 40 mg nākamās 27 nedēļas, un pēc tam 20 nedēļas kopā ar ezetimibu un simvastatīnu (10 mg, 20 mg vai 40 mg).
6. nedēļā ezetimibs, lietojot kopā ar simvastatīnu (visas devas), ievērojami samazināja kopējo C (38% pret 26%), ZBL-C (49% pret 34%), Apo B (39% pret 27%) un ABL-C (47% pret 33%), salīdzinot tikai ar simvastatīnu (visas devas). Rezultāti bija līdzīgi abās TG un ABL-C terapijas grupās (attiecīgi -17% pret -12% un +7% pret +6% 33. nedēļā rezultāti saskanēja ar 6. nedēļas rezultātiem, un ievērojami vairāk pacientu, kuri lietoja 40 mg ezetimiba un simvastatīna (62%), sasniedza "ideālu terapeitisko mērķi saskaņā ar NCEP AAP (
Ezetimiba drošība un efektivitāte, lietojot vienlaikus ar simvastatīna devām, kas lielākas par 40 mg dienā, nav pētīta bērniem vecumā no 10 līdz 17 gadiem. Efektivitāte nav pētīta pacientiem līdz 17 gadu vecumam. Ilgstoša terapija ar ezetimibu saslimstības un mirstības samazināšanai pieaugušā vecumā.
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija (homozigota IF)
Tika veikts 12 nedēļu dubultmaskēts, randomizēts pētījums ar pacientiem ar homozigotu IF klīnisku un / vai genotipisku diagnozi. Tika analizēti dati no pacientu apakšgrupas (n = 14), kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg simvastatīna. Palielinot simvastatīna devu no 40 līdz 80 mg (n = 5), salīdzinājumā ar 40 mg simvastatīna ZBL holesterīna līmenis samazinājās par 13%. Ezetimiba un simvastatīna vienlaicīga lietošana ar VYTORIN (10 mg / 40 mg un 10 mg) / 80 mg kopā, n = 9) izraisīja ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanos par 23% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, salīdzinot ar 40 mg simvastatīna. Pacientiem, kuri vienlaikus lietoja ezetimibu un simvastatīnu, kas līdzvērtīgs VYTORIN (10 mg / 80 mg, n = 5) , salīdzinot ar 40 mg simvastatīna, tika sasniegts ZBL-C samazinājums par 29% no sākotnējā.
Lielu asinsvadu notikumu profilakse hroniskas nieru slimības (CKD) gadījumā
Sirds un nieru aizsardzības pētījums (SHARP) bija daudznacionāls, randomizēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts pētījums, kurā piedalījās 9438 pacienti ar hronisku nieru slimību, no kuriem trešdaļai sākumā tika veikta dialīze. Kopumā 4650 pacienti tika iedalīti VYTORIN 10/20 un 4620 pacienti placebo grupā, un viņiem sekoja vidēji 4,9 gadi. Pacientu vidējais vecums bija 62 gadi, un 63% bija vīrieši, 72% - kaukāzieši, 23% - diabētiķi, un tiem, kam neveica dialīzi, vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) bija 26,5 ml / min. / 1,73 m2. nebija lipīdu pētījuma iekļaušanas kritērija. Vidējais sākotnējais ZBL-C līmenis bija 108 mg / dl. Pēc viena gada, ieskaitot pacientus, kuri vairs nelietoja pētāmās zāles, ZBL-C samazinājās par 26%, salīdzinot ar placebo, lietojot tikai 20 mg simvastatīna un par 38 % no VYTORIN 10/20 mg.
SHARP protokolā norādītais primārais salīdzinājums bija "nodoms ārstēt" galveno asinsvadu notikumu "analīzi (MVE; definēts kā nāvējošs miokarda infarkts vai sirds nāve, insults vai jebkura revaskularizācijas procedūra) tikai tiem pacientiem, kuri sākotnēji tika randomizēti VYTORIN (n = 4 193) vai placebo (n = 4 191) grupām. Sekundārajā analīzē tika iekļauts tas pats saliktais sastāvs, kas analizēts visai randomizētajai kohortai (pētījuma sākums vai 1 gads) līdz VYTORIN (n = 4 650) vai placebo (n = 4 620) kā kā arī šī kompozīta sastāvdaļas.
Primārā parametra analīze parādīja, ka VYTORIN ievērojami samazināja lielu asinsvadu notikumu risku (749 pacienti placebo grupā un 639 VYTORIN grupā) ar relatīvu riska samazinājumu par 16% (p = 0,001).
Tomēr šī pētījuma plāns neļāva atsevišķam vienkomponenta ezetimiba ieguldījumam efektivitātē būtiski samazināt smagu asinsvadu notikumu risku pacientiem ar CKD.
Atsevišķas MVE sastāvdaļas visiem randomizētajiem pacientiem ir parādītas 2. tabulā. VYTORIN ievērojami samazināja insulta un jebkādas revaskularizācijas risku, bez būtiskām skaitliskām atšķirībām, kas deva priekšroku VYTORIN mirstīgajam miokarda infarktam un sirds nāvei.
2. tabula
Galvenie asinsvadu notikumi pēc ārstēšanas grupas visiem randomizētajiem SHARPa pacientiem
a Analīze pēc ārstēšanas nolūka visiem SHARP pacientiem, kuri tika randomizēti VYTORIN vai placebo sākumā vai 1 gada laikā
b MAE; definēts kā nāvējoša miokarda infarkta, koronārās nāves, ne-insulta kombinācija
hemorāģiska vai jebkura revaskularizācija
Absolūtais ZBL holesterīna samazinājums, kas sasniegts, lietojot VYTORIN, bija zemāks pacientiem ar zemāku sākotnējo ZBL-C līmeni (
Aortas stenoze
Simvastatīns un ezetimibs aortas stenozes ārstēšanai (SEAS) bija daudzcentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kura vidējais ilgums bija 4,4 gadi, un tajā piedalījās 1873 pacienti ar asimptomātisku aortas stenozi (AS), kas dokumentēta ar maksimālo aortas plūsmu, ko mēra ar Doplers starp 2,5 un 4,0 m / s. Tika iekļauti tikai pacienti, kuriem statīnu terapija netika uzskatīta par nepieciešamu, lai samazinātu aterosklerozes sirds un asinsvadu slimību risku. Pacienti tika randomizēti proporcijā 1: 1, lai vienlaikus lietotu placebo vai 10 mg ezetimiba un 40 mg simvastatīna dienā.
Primārais mērķa kritērijs bija nozīmīgu kardiovaskulāru notikumu (MCE) kopums, kas ietvēra sirds un asinsvadu nāvi, ķirurģisku aortas vārstuļa nomaiņu (AVR), sastrēguma sirds mazspēju (CHF), kas radusies AS progresēšanas rezultātā, neletālu miokarda infarktu, koronāro artēriju šuntēšanu (CABG). )), perkutāna koronārā iejaukšanās (PCI), hospitalizācija nestabilas stenokardijas un nehemorāģiska insulta dēļ. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija primārā parametra notikumu kategoriju saliktās apakšgrupas.
Salīdzinot ar placebo, ezetimibs / simvastatīns 10/40 mg būtiski nesamazināja MCE risku. Primārais rezultāts tika novērots 333 pacientiem (35,3%) ezetimiba / simvastatīna grupā un 355 pacientiem (38,2%) placebo grupā (riska attiecība ezetimiba / simvastatīna grupā 0,96; ticamības intervāls 95%, 0,83 līdz 1,12; p = 0,59) Aortas vārstuļa nomaiņa tika veikta 267 pacientiem (28,3%) ezetimiba / simvastatīna grupā un 278 pacientiem (29,9%) placebo grupā (riska attiecība 1,00; 95%TI, 0,84 līdz 1,18; p = 0,97) Mazākam pacientam bija išēmiski kardiovaskulāri notikumi ezetimiba / simvastatīna grupā (n = 148), salīdzinot ar placebo grupu (n = 187) (riska attiecība, 0,78; 95% TI, 0,63 līdz 0,97; p = 0,02), galvenokārt sakarā ar mazākam pacientu skaitam viņiem tika veikta koronāro artēriju šuntēšana.
Vēzis biežāk radās ezetimiba / simvastatīna grupā (105 pret 70, p = 0,01). Šī novērojuma klīniskā nozīme nav skaidra, jo plašākā SHARP pētījumā kopējais pacientu skaits ar jebkāda veida vēzi (438 ezetimiba / simvastatīna grupā un 439 placebo grupā) nebija atšķirīgs, un tāpēc SEAS rezultāts pētījumā to nevarēja apstiprināt SHARP.
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības
Vienlaicīgas ezetimiba un simvastatīna lietošanas laikā netika novērota nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība.
Uzsūkšanās:
VYTORIN
VYTORIN ir bioekvivalents vienlaicīgai ezetimiba un simvastatīna lietošanai.
Ezetimibs
Pēc iekšķīgas lietošanas ezetimibs ātri un plaši uzsūcas, konjugējot ar farmakoloģiski aktīvo fenola glikuronīdu (ezetimiba-glikuronīdu). Ezetimiba-glikuronīda vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C ezetimiba absolūto bioloģisko pieejamību nevar noteikt, jo savienojums praktiski nešķīst ūdens vidē, kas piemērota injekcijām.
Vienlaicīga pārtikas lietošana (ēdieni ar augstu tauku saturu vai bez taukiem) neietekmēja ezetimiba 10 mg tablešu perorālo biopieejamību.
Simvastatīns
Tika konstatēts, ka aktīvās β-hidroksi skābes pieejamība sistēmiskajā cirkulācijā pēc perorālas simvastatīna devas ir mazāka par 5% no devas, kas atbilst ekstensīvai pirmās caurlaidības aknu ekstrakcijai. Galvenie simvastatīna metabolīti cilvēka plazmā ir β-hidroksi skābe un četri citi aktīvi metabolīti.
Kopējo un aktīvo inhibitoru plazmas profili nemainījās, ievadot simvastatīnu tieši pirms standarta maltītes, salīdzinot ar tukšā dūšā.
Izplatīšana:
Ezetimibs
Ezetimibs un ezetimiba-glikuronīds ir attiecīgi 99,7% un 88-92% saistīti ar cilvēka plazmas olbaltumvielām.
Simvastatīns
Gan simvastatīns, gan β-hidroksi skābe saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (95%).
Simvastatīna vienas un vairāku devu farmakokinētika neuzrādīja zāļu uzkrāšanos pēc vairākām devām. Visos iepriekšminētajos farmakokinētikas pētījumos maksimālā inhibitoru koncentrācija bija 1,3 līdz 2,4 stundas pēc devas lietošanas.
Biotransformācija:
Ezetimibs
Ezetimibs tiek metabolizēts galvenokārt tievajās zarnās un aknās, konjugējot glikuronīdu (II fāzes reakcija), pēc tam izdaloties ar žulti. Visām novērtētajām sugām tika novērots minimāls oksidatīvais metabolisms (I fāzes reakcija). Ezetimibs un ezetimiba glikuronīds ir galvenie no zālēm atvasinātie savienojumi, kas atrodami plazmā, veidojot attiecīgi aptuveni 10-20% un 80-90% no kopējā plazmā esošo zāļu daudzuma. Gan ezetimibs, gan ezetimiba-glikuronīds tiek lēnām izvadīti no plazmas ar pierādījumiem. Ezetimiba un ezetimiba-glikuronīda eliminācijas pusperiods ir aptuveni 22 stundas.
Simvastatīns
Simvastatīns ir neaktīvs laktons, kas ātri hidrolizējas in vivo atbilstošā β-hidroksiskābē, spēcīgs HMG-CoA reduktāzes inhibitors Hidrolīze notiek galvenokārt aknās; hidrolīzes ātrums cilvēka plazmā ir ļoti lēns.
Cilvēkiem simvastatīns labi uzsūcas un ātri tiek ekstrahēts aknās, ekstrakcija aknās ir atkarīga no aknu asins plūsmas. Aknas ir tās galvenā darbības vieta, pēc tam līdzvērtīgas vielas izdalās ar žulti. Līdz ar to aktīvās zāles pieejamība sistēmiskajā cirkulācijā ir zema.
Pēc β-hidroksi skābes metabolīta intravenozas ievadīšanas tā vidējais pusperiods bija 1,9 stundas.
Eliminācija:
Ezetimibs
Pēc 14C ezetimiba (20 mg) perorālas lietošanas cilvēkiem kopējais ezetimibs veidoja aptuveni 93% no kopējās plazmas radioaktivitātes. Aptuveni 78% un 11% no ievadītās radioaktivitātes tika konstatēti attiecīgi izkārnījumos un urīnā 10 dienu paraugu ņemšanas periodā.Pēc 48 stundām plazmā nebija nosakāms radioaktivitātes līmenis.
Simvastatīns
Simvastatīnskābe tiek aktīvi transportēta uz hepatocītiem, izmantojot nesēju OATP1B1.
Pēc perorālas simvastatīna devas ievadīšanas cilvēkiem 13% radioaktivitātes 96 stundu laikā tika izvadīti ar urīnu un 60% ar izkārnījumiem. Izkārnījumos konstatētais daudzums atspoguļo līdzvērtīgās vielas, kas izdalās ar žulti, kā arī neabsorbētās zāles. Pēc β-hidroksi skābes metabolīta intravenozas ievadīšanas tikai vidēji 0,3% intravenozās devas izdalījās ar urīnu kā inhibitori.
Īpašas populācijas:
Pediatriskie pacienti
Ezetimiba uzsūkšanās un metabolisms bērniem un pusaudžiem (no 10 līdz 18 gadiem) un pieaugušajiem ir līdzīgs. Pamatojoties uz kopējo ezetimiba saturu, farmakokinētikas atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem nav Farmakokinētiskie dati par sitosterolēmiju bērniem (skatīt apakšpunktu 4.2).
Geriatrijas pacienti
Kopējā ezetimiba koncentrācija plazmā gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi) ir aptuveni divas reizes augstāka nekā jauniešiem (18–45 gadi). ZBL-C samazināšanās un drošības profils ir salīdzināms gados vecākiem un jaunākiem cilvēkiem, kuri tiek ārstēti ar ezetimibu (skatīt 4.2. ).
Aknu mazspēja
Pēc vienas 10 mg ezetimiba devas ievadīšanas vidējais laukums zem līknes (AUC) kopējam ezetimibam pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh rādītājs 5 vai 6) palielinājās aptuveni 1,7 reizes, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. 14 dienu vairāku devu (10 mg / dienā) pētījumā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh rādītājs no 7 līdz 9) kopējā ezetimiba vidējā AUC palielinājās aptuveni 4 reizes dienā 1 un 14. dienā, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tā kā nav zināma paaugstinātas ezetimiba iedarbības ietekme uz pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh rādītājs> 9), šiem pacientiem ezetimibu nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Nieru mazspēja
Ezetimibs
Pēc vienas 10 mg ezetimiba devas lietošanas pacientiem ar smagu nieru slimību (n = 8; vidējais CrCl ≤30 ml / min) kopējā ezetimiba vidējā AUC palielinājās aptuveni 1,5 reizes, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. (N = 9), (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Papildu pacientam šajā pētījumā (pēc nieru transplantācijas un ārstētam ar vairāku zāļu terapiju, ieskaitot ciklosporīnu) kopējā ezetimiba iedarbība bija 12 reizes lielāka.
Simvastatīns
Pētījumā ar pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss
Sekss
Kopējā ezetimiba koncentrācija plazmā sievietēm ir nedaudz augstāka (aptuveni 20%) nekā vīriešiem. ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanās un drošības profils ir salīdzināms starp ezetimibu ārstētiem vīriešiem un sievietēm.
SLCO1B1 polimorfisms
SLCO1B1 gēna c.521T> C alēles nesējiem ir samazināta OATP1B1 aktivitāte. Vidējā galvenā aktīvā metabolīta - simvastatīnskābes - iedarbība (AUC) ir 120% C alēles (CT) heterozigotiskajos nesējos un 221% homozigotu (CC), salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir visizplatītākais genotips (TT) .C alēles sastopamības biežums Eiropas populācijā ir 18%. Pacientiem ar SLCO1B1 polimorfismu pastāv paaugstinātas simvastatīnskābes iedarbības risks, kas var palielināt rabdomiolīzes risku (skatīt apakšpunktu 4.4).
05.3 Preklīniskie drošības dati
VYTORIN
Vienlaicīgas ezetimiba un simvastatīna lietošanas pētījumos novērotā toksiskā iedarbība būtībā bija tāda, kāda parasti bija saistīta ar statīniem. Daži toksiskie efekti bija izteiktāki nekā tie, kas novēroti, lietojot tikai statīnu. Tas ir saistīts ar farmakokinētisko un / vai farmakodinamisko mijiedarbību vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Šāda veida mijiedarbība klīniskajos pētījumos nenotika. Miopātijas epizodes žurkām radās tikai pēc iedarbības, kas vairākas reizes pārsniedza terapeitisko devu cilvēkiem (aptuveni 20 reizes lielāka par simvastatīna AUC un 1800 reizes aktīvā metabolīta AUC līmeni). Nav pierādījumu, ka vienlaicīga ezetimiba lietošana varētu ietekmēt simvastatīna miotoksisko potenciālu.
Suņiem, ko lieto kopā ar ezetimibu un statīniem, pie zemas iedarbības (žultsvadu hiperplāzija, pigmenta uzkrāšanās, mononukleāro šūnu infiltrācija un mazi hepatocīti). Šīs izmaiņas nav attīstījušās, ilgstoši lietojot devas līdz 14 mēnešiem. Pēc iedarbības pārtraukšanas tika novērota vispārēja aknu testu rezultātu atjaunošanās. Šie dati atbilst tiem, kas aprakstīti, lietojot HMG-CoA inhibitorus, vai attiecināmi uz ļoti zemo holesterīna līmeni, kas sasniegts pētāmajiem suņiem.
Ezetimiba un simvastatīna vienlaicīga lietošana žurkām nebija teratogēna. Grūtniecēm trušu mātītēm novērots ierobežots skaits skeleta deformāciju (astes skriemeļu saplūšana, samazināts astes skriemeļu skaits).
Eseju sērijā in vivo Un in vitro Ezetimibs, lietojot atsevišķi vai vienlaikus ar simvastatīnu, neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Ezetimibs
Hroniskas toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot ezetimibu, netika identificēti mērķorgāni toksiskai iedarbībai. Suņiem, kas 4 nedēļas tika ārstēti ar ezetimibu (≥ 0,03 mg / kg / dienā), holesterīna koncentrācija žulti palielinājās par 2,5–3,5. Tomēr viena gada pētījumā ar suņiem, ārstējot ar devām līdz 300 mg / kg dienā, netika novērots palielināts holelitiāzes vai citu hepatobiliāru iedarbības biežums. Šo datu klīniskā vērtība cilvēkiem nav zināma.Nevar izslēgt litogenēzes risku, kas saistīts ar ezetimiba terapeitisko lietošanu.
Ezetimiba ilgtermiņa kancerogenitātes testi bija negatīvi.
Ezetimibs neietekmēja žurku auglību abiem dzimumiem, žurkām un trušiem teratogenitāte netika konstatēta, un pirms un pēcdzemdību attīstība netika mainīta. Ezetimibs šķērsoja placentāro barjeru žurku mātītēm un grūtniecēm, kuras saņēma vairākas 1000 mg devas kg / dienā.
Simvastatīns
Pamatojoties uz parastajiem pētījumiem ar dzīvniekiem par farmakodinamiku, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un kanceroģenēzi, pacientam nav nekādu risku, izņemot tos, kas tiek gaidīti, pamatojoties uz farmakoloģisko mehānismu. Maksimāli panesamās devās gan žurkām, gan trušiem simvastatīns neizraisīja augļa malformācijas un neietekmēja auglību, reproduktīvo funkciju vai jaundzimušo attīstību.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Butilhidroksianizols
Citronskābes monohidrāts
Nātrija kroskarmeloze
Hipromeloze
Laktozes monohidrāts
Magnija stearāts
Mikrokristāliskā celuloze
Propilgalāts
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
2 gadi.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.
Blisteri: Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas un mitruma.
Pudeles: Turiet pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu zāles no gaismas un mitruma.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg un 10 mg / 40 mg
Balta augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem necaurlaidīgu polipropilēna aizbāzni un žāvējošu silīcija želeju, kas noslēgta ar speciālu aizdari un satur 100 tabletes.
VYTORIN 10 mg / 10 mg
PVC / alumīnija poliamīda blisteris, metināts pie alumīnija folijas, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumi pa 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multipakas, kas satur 98 (2 kastes pa 49), 100 vai 300 tabletes.
Vienas devas blisteris no PVC / alumīnija poliamīda, metināts pie alumīnija folijas, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā pa 30, 50, 100 vai 300 tabletēm.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Necaurspīdīgs polihlortrifluoretilēna / PVC blisteris, kas noslēgts ar alumīnija foliju, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā ir 90 tabletes.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg un 10 mg / 80 mg
Necaurspīdīgs polihlortrifluoretilēna / PVC blisteris, kas noslēgts ar alumīnija foliju, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā pa 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 vai 300 tabletēm.
Vienas devas polihlortrifluoretilēna / PVC blisteris, kas noslēgts ar alumīnija foliju, izmantojot vinila sveķus. Tabletes var izvilkt, nospiežot uz plastmasas kabatas Iepakojumā pa 30, 50, 100 vai 300 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Nav īpašu norādījumu.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Neopharmed Gentili S.r.l.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15
20143 Milāna, Itālija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
100 tabletes pudelē ar 10 mg / 10 mg AIC n. 036690016
7 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690028
10 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690030
14 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690042
28 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690055
30 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690067
50 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690079
56 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690081
98 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690093
2 x 49 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690648
100 tabletes blisteros pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690105
300 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 10 mg AIC n. 036690117
30 tabletes 10 mg / 10 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690129
50 tabletes 10 mg / 10 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690131
100 tabletes 10 mg / 10 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690143
300 tabletes 10 mg / 10 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690156
100 tabletes pudelē ar 10 mg / 20 mg AIC n. 036690168
7 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690170
10 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690182
14 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690194
28 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690206
30 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690218
50 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690220
56 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690232
98 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690244
100 tabletes blisteros pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690257
300 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 20 mg AIC n. 036690269
30 tabletes 10 mg / 20 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690271
50 tabletes 10 mg / 20 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690283
100 tabletes 10 mg / 20 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690295
300 tabletes 10 mg / 20 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690307
100 tabletes pudelē ar 10 mg / 40 mg AIC n. 036690319
7 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690321
10 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690333
14 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690345
28 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690358
30 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690360
50 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690372
56 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690384
98 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690396
100 tabletes blisteros pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690408
300 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 40 mg AIC n. 036690410
30 tabletes 10 mg / 40 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690422
50 tabletes 10 mg / 40 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690434
100 tabletes 10 mg / 40 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690446
300 tabletes 10 mg / 40 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690459
7 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690461
10 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690473
14 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690485
28 tabletes blisteros pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690497
30 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690509
50 tabletes blisteros pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690511
56 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690523
98 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690535
100 tabletes blisteriepakojumos pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690547
300 tabletes blisteros pa 10 mg / 80 mg AIC n. 036690550
30 tabletes 10 mg / 80 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690562
50 tabletes 10 mg / 80 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690574
100 tabletes 10 mg / 80 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690586
300 tabletes 10 mg / 80 mg vienas devas blisteros AIC n. 036690598
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2005. gada augusts
Pēdējās atjaunošanas datums: 2010. gada februāris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2015. gada septembris
