AFINITOR - LIETOŠANAS INSTRUKCIJA - SKREJLAPAS

Galvenais / skrejlapas / 2021

Afinitor - lietošanas instrukcija

Indikācijas Kontrindikācijas Piesardzība lietošanā Mijiedarbība Brīdinājumi Devas un lietošanas veids Pārdozēšana Nevēlamās blakusparādības Uzglabāšanas laiks un uzglabāšana

Aktīvās sastāvdaļas: Everolimus

Afinitor 2,5 mg tabletes
Afinitor 5 mg tabletes
Afinitor 10 mg tabletes

Indikācijas Kāpēc lieto Afinitor? Kam tas paredzēts?

Afinitor ir zāles pret vēzi, kas satur aktīvo vielu everolimu. Everolīms samazina asins piegādi audzējam un palēnina vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.

Afinitor lieto, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar:

Progresējošs progresējošs krūts vēzis sievietēm pēcmenopauzes periodā, kurām citas ārstēšanas metodes (turpmāk tekstā-"nesteroīdie aromātāzes inhibitori") vairs nespēj kontrolēt šo slimību. Tas tiek lietots kopā ar zālēm, ko sauc par eksemestānu. steroīdu aromatāzes inhibitors, ko lieto pretvēža hormonu terapijai.
progresējošu vēzi, ko sauc par neiroendokrīno audzēju, kura izcelsme ir kuņģī, zarnās, plaušās vai aizkuņģa dziedzerī. To lieto, ja audzēji nedarbojas un neražo specifiskus hormonus vai citas radniecīgas dabiskas vielas.
progresējošu nieru vēzi (progresējošu nieru vēzi), ja citas ārstēšanas metodes (sauktas par "mērķtiecīgu anti-VEGF terapiju") nav palīdzējušas to apturēt.

Kontrindikācijas Ja Afinitor nedrīkst lietot

Afinitor Jums parakstīs tikai ārsts, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā. Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Šie norādījumi var atšķirties no šajā brošūrā ietvertās vispārīgās informācijas. Ja jums ir kādi jautājumi par Afinitor vai kāpēc tas tika parakstīts, jautājiet savam ārstam.

Nelietojiet Afinitor

ja Jums ir alerģija pret everolimu, līdzīgām vielām, piemēram, sirolimu vai temsirolimu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja domājat, ka Jums ir alerģija, jautājiet padomu savam ārstam

Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Afinitor lietošanas

Pirms Afinitor lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai kādreiz ir bijusi kāda slimība, kas varētu ietekmēt aknas. Šādā gadījumā ārstam var būt nepieciešams izrakstīt citu Afinitor devu.
ja Jums ir cukura diabēts (augsts cukura līmenis asinīs). Afinitor var paaugstināt cukura līmeni asinīs un pasliktināt cukura diabētu. Tas var prasīt insulīna lietošanu un / vai terapiju ar perorāliem pretdiabēta līdzekļiem.Pastāstiet savam ārstam, ja esat pārmērīgi izslāpis vai pastiprināti urinējat.
ja Afinitor lietošanas laikā jālieto vakcīna.
ja Jums ir augsts holesterīna līmenis. Afinitor var paaugstināt holesterīna un / vai citu tauku līmeni asinīs.
ja Jums nesen veikta operācija vai ja jums ir brūce, kas pēc operācijas vēl nav sadzijusi. Afinitor var palielināt ar brūču dzīšanu saistītu problēmu risku.
ja Jums ir infekcija. Infekcija, iespējams, būs jāārstē pirms Afinitor lietošanas uzsākšanas.
ja Jums iepriekš ir bijis B hepatīts, jo to var atkārtoti aktivizēt ārstēšanas laikā ar Afinitor (skatīt 4. punktu "Iespējamās blakusparādības").

Afinitor var arī:

vājināt imūnsistēmu. Tādēļ ārstēšanas laikā ar Afinitor jūs varat būt pakļauts infekcijas riskam.
traucēt nieru darbību. Tādēļ ārstēšanas laikā ar Afinitor ārsts kontrolēs Jūsu nieru darbību.
izraisīt elpas trūkumu, klepu un drudzi.

Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas šie simptomi.

Ārstēšanas laikā Jums regulāri tiks veiktas asins analīzes.Šie testi pārbaudīs asins šūnu daudzumu (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu), lai noskaidrotu, vai Afinitor nav nevēlama ietekme uz šīm šūnām. Jums tiks veiktas arī asins analīzes, lai pārbaudītu nieru darbību (kreatinīna līmeni) un aknu darbību (transamināžu līmeni), kā arī cukura un holesterīna līmeni asinīs. Šos līmeņus var ietekmēt arī Afinitor.

Bērni un pusaudži

Afinitor nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam).

Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Afinitor iedarbību

Afinitor var ietekmēt dažu zāļu darbību.Ja lietojat citas zāles vienlaikus ar Afinitor lietošanu, ārstam var būt nepieciešams mainīt Afinitor vai citu zāļu devu.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Tālāk minētās vielas var palielināt Afinitor blakusparādību risku:

ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu vai flukonazolu un citus pretsēnīšu līdzekļus, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai.
klaritromicīnu, telitromicīnu vai eritromicīnu, antibiotikas, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai.
ritonavīrs un citas zāles, ko lieto HIV / AIDS infekcijas ārstēšanai.
verapamils vai diltiazems, ko lieto sirds slimību vai augsta asinsspiediena ārstēšanai.
dronedarons, ko lieto, lai palīdzētu regulēt sirdsdarbību.
ciklosporīns - zāles, ko lieto, lai apturētu ķermeņa transplantēto orgānu atgrūšanu.
imatinibu, lieto, lai apturētu patoloģisku šūnu augšanu.
angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (piemēram, ramiprils), ko lieto augsta asinsspiediena vai citu sirds un asinsvadu problēmu ārstēšanai.

Šādas vielas var samazināt Afinitor efektivitāti:

rifampicīnu, ko lieto tuberkulozes (TB) ārstēšanai.
efavirenzu vai nevirapīnu, ko lieto HIV / AIDS infekcijas ārstēšanai.
Asinszāle (Hypericum perforatum), augu izcelsmes līdzeklis, ko lieto depresijas un citu slimību ārstēšanai.
deksametazonu, kortikosteroīdu, ko lieto dažādu slimību, tai skaitā iekaisuma vai imūnsistēmas problēmu, ārstēšanai.
fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls un citi pretepilepsijas līdzekļi, ko lieto krampju bloķēšanai.

Ārstēšanas laikā ar Afinitor jāizvairās no šīm zālēm. Ja lietojat kādas no šīm zālēm, ārsts var Jums izrakstīt dažādas zāles vai mainīt Afinitor devu.

Afinitor kopā ar uzturu un dzērienu

Jums jālieto Afinitor katru dienu vienā un tajā pašā laikā, regulāri kopā ar ēdienu vai bez tā. Ārstēšanas laikā ar Afinitor izvairieties no greipfrūtu un greipfrūtu sulas.

Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:

Grūtniecība, zīdīšanas periods un auglība

Grūtniecība

Afinitor var kaitēt nedzimušam bērnam, un to nav ieteicams lietot grūtniecības laikā. Pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece vai jums ir aizdomas par grūtniecību. Ārsts ar jums apspriedīs, vai šīs zāles jālieto grūtniecības laikā.

Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, ārstēšanas laikā jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Ja, neraugoties uz šiem pasākumiem, jums ir aizdomas par grūtniecību, pirms Afinitor lietošanas atkal konsultējieties ar ārstu.

Barošanas laiks

Afinitor var kaitēt zīdainim. Ārstēšanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti.

Sieviešu auglība

Dažiem pacientiem, kuri lieto Afinitor, novēroti menstruālā cikla pārtraukumi (amenoreja).

Afinitor var ietekmēt sieviešu auglību. Pastāstiet ārstam, ja vēlaties dzemdēt bērnus.

Vīriešu auglība

Afinitor var ietekmēt vīriešu auglību. Konsultējieties ar savu ārstu, ja vēlaties kļūt par tēvu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Ja jūtat neparastu nogurumu (nogurums ir ļoti bieži sastopama blakusparādība), esiet īpaši uzmanīgi, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.

Afinitor satur laktozi

Afinitor satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Afinitor: Devas

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Ieteicamā deva ir 10 mg, lietojot vienu reizi dienā. Ārsts jums pateiks, cik Afinitor tablešu lietot.

Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, ārsts var izrakstīt mazāku Afinitor devu (2,5, 5 vai 7,5 mg dienā).

Ja Afinitor lietošanas laikā rodas dažas blakusparādības (skatīt 4. punktu), ārsts var samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu uz īsu laiku vai uz visiem laikiem.

Lietojiet Afinitor vienu reizi dienā, aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu, regulāri kopā ar ēdienu vai bez tā.

Tableti (-es) jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Nesakošļājiet un nesasmalciniet tabletes.

Ja esat aizmirsis lietot Afinitor

Ja esat aizmirsis lietot devu, vienkārši lietojiet nākamo devu, kā noteikts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.

Ja pārtraucat lietot Afinitor

Nepārtrauciet Afinitor lietošanu, ja vien ārsts to nav teicis. Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Afinitor

Ja esat lietojis Afinitor vairāk nekā noteikts vai ja kāds cits nejauši ir lietojis tabletes, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Var būt nepieciešama ārkārtas ārstēšana.

Saglabājiet iepakojumu un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zinātu, kas ir lietots.

Blakusparādības Kādas ir Afinitor blakusparādības

Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pārtrauciet ārstēšanu ar Afinitor un nekavējoties apmeklējiet ārstu, ja Jums rodas kāda no šīm alerģiskas reakcijas pazīmēm:

apgrūtināta elpošana vai rīšana
sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums
smags ādas nieze ar sarkaniem izsitumiem vai ādas pietūkumu

Afinitor nopietnās blakusparādības ir šādas:

Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 lietotājiem)

Paaugstināta temperatūra, drebuļi (infekcijas pazīmes)
Drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana, sēkšana (plaušu iekaisuma pazīmes, kas pazīstamas arī kā pneimonija)

Bieži (var skart līdz 1 no 10 lietotājiem)

Pārmērīgas slāpes, liela urīna izdalīšanās, palielināta ēstgriba ar svara zudumu, nogurums (diabēta pazīmes)
Asiņošana (asiņošana), piemēram, zarnu sienā
Smaga urīna ražošanas samazināšanās (nieru mazspējas pazīmes)

Retāk (var skart līdz 1 no 100 lietotājiem)

Drudzis, izsitumi, locītavu sāpes un iekaisums, kā arī nogurums, apetītes zudums, slikta dūša, dzelte (ādas dzelte), sāpes vēdera augšējā labajā stūrī, gaišas krāsas izkārnījumi, tumšs urīns (var liecināt par B hepatīta reaktivāciju) )
Sēkšana, apgrūtināta elpošana guļus stāvoklī, pēdu un kāju pietūkums (sirds mazspējas pazīmes)
Pietūkums un / vai sāpes vienā no kājām, parasti teļš, ādas apsārtums vai siltums skartajā zonā (kāju asinsvadu (vēnu) aizsprostošanās pazīmes, ko izraisa asins recēšana)
Pēkšņs elpas trūkums, sāpes krūtīs vai asiņu klepus (iespējamās plaušu embolijas pazīmes, stāvoklis, kas rodas, ja viena vai vairākas plaušu artērijas tiek aizsprostotas)
Smaga urīna ražošanas samazināšanās, kāju pietūkums, apjukuma sajūta, muguras sāpes (pēkšņas nieru mazspējas pazīmes)
Izsitumi uz ādas, nieze, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis (smagu alerģisku reakciju pazīmes, ko sauc arī par paaugstinātu jutību)

Reti (var skart līdz 1 no 1000 lietotājiem)

Elpas trūkums vai ātra elpošana (akūtas elpošanas distresa sindroma pazīmes)

Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties informējiet par to ārstu, jo tas var būt dzīvībai bīstams.

Citas iespējamās Afinitor blakusparādības ir šādas:

Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 lietotājiem)

Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija)
Apetītes zudums
Garšas sajūtas izmaiņas (disgeizija)
Galvassāpes
Asiņošana no deguna (deguna asiņošana)
Klepus
Čūlas mutē
Kuņģa darbības traucējumi, tai skaitā slikta dūša vai caureja
Izsitumi
Nieze
Nogurums vai vājums
Nogurums, elpas trūkums, reibonis, bāla āda, sarkano asins šūnu līmeņa pazemināšanās pazīmes (anēmija)
Roku, roku, kāju, potīšu vai citu ķermeņa daļu pietūkums (tūskas pazīmes)
Svara zudums
Augsts lipīdu (tauku) līmenis asinīs (hiperholesterinēmija)

Bieži (var skart līdz 1 no 10 lietotājiem)

Spontāna asiņošana vai zilumi (zema trombocītu līmeņa pazīmes, kas pazīstamas arī kā trombocitopēnija)
Elpas trūkums (aizdusa)
Slāpes, zems urīna daudzums, tumšs urīns, sausa un sarkana āda, aizkaitināmība (dehidratācijas pazīmes)
Grūtības aizmigt (bezmiegs)
Galvassāpes, reibonis (augsta asins zuduma pazīmes, kas pazīstamas arī kā hipertensija)
Drudzis, iekaisis kakls, infekcijas izraisītas čūlas mutē (zemu balto asins šūnu skaita pazīmes, leikopēnija, limfopēnija un / vai neitropēnija)
Drudzis
Mutes, kuņģa un zarnu iekšējās oderes iekaisums
Sausa mute
Grēmas (dispepsija)
Slikta dūša (vemšana)
Apgrūtināta rīšana (disfāgija)
Sāpes vēderā
Pūtītes
Izsitumi un sāpes plaukstās vai pēdās (roku un pēdu sindroms)
Ādas apsārtums (eritēma)
Sāpes locītavās
Sāpes mutē
Menstruāciju traucējumi, piemēram, neregulāri cikli
Augsts lipīdu (tauku) līmenis asinīs (hiperlipidēmija, paaugstināts triglicerīdu līmenis)
Zems kālija līmenis asinīs (hipokaliēmija)
Zems fosfātu līmenis asinīs (hipofosfatēmija)
Zems kalcija līmenis asinīs (hipokalciēmija)
Sausums, lobīšanās un ādas bojājumi
Nagu problēmas, nagu lūzumi
Viegls matu izkrišana
Izmaiņas aknu darbības asins analīžu rezultātos (paaugstināts alanīna un aspartātaminotransferāzes līmenis)
Izmaiņas nieru darbības asins analīžu rezultātos (paaugstināts kreatinīna līmenis)
Izdalījumi no acīm ar niezi, apsārtumu un pietūkumu
Olbaltumvielas urīnā

Retāk (var skart līdz 1 no 100 lietotājiem)

Vājums, spontāna asiņošana vai zilumi un biežas infekcijas ar tādām pazīmēm kā drudzis, drebuļi, iekaisis kakls vai čūlas mutē (zema asins šūnu līmeņa pazīmes, kas pazīstamas arī kā pancitopēnija)
Garšas sajūtas zudums (ageuzija)
Asins klepus (hemoptīze)
Menstruāciju traucējumi, piemēram, menstruāciju neesamība (amenoreja)
Nepieciešams biežāk urinēt dienas laikā
Sāpes krūtīs
Problēmas brūču dzīšanā
Sārtums
Sarkanas acis (konjunktivīts)

Reti (var skart līdz 1 no 1000 lietotājiem)

Nogurums, elpas trūkums, reibonis, bālums (zema sarkano asins šūnu līmeņa pazīmes, iespējams, anēmijas veida dēļ, ko sauc par tīru sarkano asins šūnu aplāziju)
Sejas, ap acīm, mutes un mutes un / vai rīkles, kā arī mēles pietūkums un apgrūtināta elpošana vai rīšana (pazīstama arī kā angioneirotiskā tūska) var būt alerģiskas reakcijas pazīmes

Ja šīs blakusparādības pasliktinās, lūdzu, pastāstiet to ārstam un / vai farmaceitam. lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai mērenas intensitātes un parasti izzūd, ja ārstēšana tiek pārtraukta uz dažām dienām.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.

Derīguma termiņš un saglabāšana

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ° C.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Atveriet blisteri tikai tablešu lietošanas laikā.
Nelietojiet šīs zāles, ja iepakojums ir bojāts vai ir bojāts.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.

Cita informācija

Ko Afinitor satur

Aktīvā viela ir everolīms.
- Katra Afinitor 2,5 mg tablete satur 2,5 mg everolīma.
- Katra Afinitor 5 mg tablete satur 5 mg everolīma.
- Katra Afinitor 10 mg tablete satur 10 mg everolīma.
Citas sastāvdaļas ir butilhidroksitoluols (E321), magnija stearāts, laktozes monohidrāts, hipromeloze, A tipa krospovidons un bezūdens laktoze.

Afinitor izskata un iepakojuma satura apraksts

Afinitor 2,5 mg tabletes ir baltas vai dzeltenīgas, iegarenas tabletes. Viņiem vienā pusē ir zīmogs "LCL", bet otrā - "NVR".

Afinitor 5 mg tabletes ir baltas vai dzeltenīgas, iegarenas tabletes. Viņiem vienā pusē ir “5”, bet otrā - “NVR”.

Afinitor 10 mg tabletes ir baltas vai dzeltenīgas, iegarenas tabletes. Viņiem vienā pusē ir uzraksts "UHE", bet otrā - "NVR".

Afinitor 2,5 mg ir pieejams iepakojumos, kas satur 30 vai 90 tabletes.

Afinitor 5 mg un Afinitor 10 mg ir pieejami iepakojumos, kas satur 10, 30 vai 90 tabletes.

Ne visi iepakojuma lielumi vai stiprumi var tikt pārdoti jūsu valstī.

Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.

Papildu informācija par Afinitor ir atrodama cilnē "Raksturlielumu kopsavilkums". 01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS 02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 03.0 ZĀĻU FORMA 04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 04.1 Terapeitiskās indikācijas 04.2 Devas un lietošanas veids 04.3 Kontrindikācijas 04.4 Īpaši brīdinājumi un atbilstoši piesardzības pasākumi lietošanai 04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm 04,7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus04.8 Nevēlamās blakusparādības04.9 Pārdozēšana05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS05.1 Farmakodinamiskās īpašības05.2 Farmakokinētiskās īpašības05.3 Preklīniskie dati par drošību06.0 INFORMĀCIJA FARMACEITIKA 06.1 Palīgvielas 06.2 Nesaderība 06.3 Derīguma termiņš uzglabāšanai 06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojums 06.6 Lietošanas un lietošanas instrukcija 07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS 08. ATĻAUJAS APLIECĪBA VAI ATJAUNOŠANA 10.0. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Radiofarmaceitiskajiem preparātiem 11.0.

01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS

AFINITOR TABLETES

02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Afinitor 2,5 mg tabletes

Katra tablete satur 2,5 mg everolīma.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 74 mg laktozes.

Afinitor 5 mg tabletes

Katra tablete satur 5 mg everolīma.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 149 mg laktozes.

Afinitor 10 mg tabletes

Katra tablete satur 10 mg everolīma.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 297 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

03.0 ZĀĻU FORMA

Planšetdators.

Afinitor 2,5 mg tabletes

Baltas līdz nedaudz dzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpu malu un bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu "LCL" vienā pusē un "NVR" otrā.

Afinitor 5 mg tabletes

Baltas līdz nedaudz dzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpu malu un bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu "5" vienā pusē un "NVR" otrā.

Afinitor 10 mg tabletes

Baltas līdz nedaudz dzeltenas, iegarenas tabletes ar slīpu malu un bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu "UHE" vienā pusē un "NVR" otrā.

04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

04.1 Terapeitiskās indikācijas

Progresējošs krūts vēzis ar pozitīvu hormonu receptoru statusu

Afinitor ir indicēts hormonu receptoru pozitīva, HER2 / neu negatīva progresējoša krūts vēža ārstēšanai kombinācijā ar eksemestānu sievietēm pēcmenopauzes periodā bez simptomātiskas viscerālās slimības pēc recidīva vai progresēšanas pēc ārstēšanas ar aromatāzes inhibitoru.

Aizkuņģa dziedzera izcelsmes neiroendokrīnie audzēji

Afinitor ir indicēts nerezekcējamu vai metastātisku, labi vai vidēji diferencētu, neatgriezenisku vai metastātisku aizkuņģa dziedzera izcelsmes audzēju ārstēšanai pieaugušajiem.

Kuņģa -zarnu trakta vai plaušu izcelsmes neiroendokrīni audzēji

Afinitor ir indicēts labi diferencētu (1. vai 2. pakāpes), nefunkcionējošu, neatgriezenisku vai metastātisku kuņģa-zarnu trakta vai plaušu izcelsmes neiroendokrīno audzēju ārstēšanai pieaugušo slimības progresēšanai (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).

Nieru šūnu karcinoma

Afinitor ir indicēts pacientu ar progresējošu nieru šūnu karcinomu ārstēšanai, kuri ir progresējuši ārstēšanas laikā ar anti-VEGF terapiju vai pēc tās.

04.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Afinitor jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža terapijas lietošanā.

Devas

Dažādām dozēšanas shēmām Afinitor ir pieejams 2,5 mg, 5 mg un 10 mg tabletēs.

Ieteicamā everolīma deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr tiek novērots klīniskais ieguvums vai līdz parādās nepieņemama toksicitāte.

Ja deva ir izlaista, pacientam nevajadzētu lietot papildu devu, bet lietot nākamo noteikto parasto devu.

Devas pielāgošana blakusparādību dēļ

Lai ārstētu aizdomas par nopietnām un / vai nepanesamām blakusparādībām, var būt nepieciešams samazināt devu un / vai īslaicīgi pārtraukt Afinitor lietošanu. 1. pakāpes blakusparādībām parasti nav nepieciešama devas pielāgošana. Ja nepieciešama devas samazināšana, ieteicamā deva ir 5 mg dienā un nedrīkst būt mazāka par 5 mg dienā.

1. tabulā ir apkopoti ieteikumi par devas pielāgošanu konkrētām blakusparādībām (skatīt arī apakšpunktu 4.4).

1. tabula Afinitor devas pielāgošanas ieteikumi

Negatīva reakcija Smagums 1 Afinitor devas pielāgošana Neinfekcioza pneimonija 2. pakāpe Apsveriet terapijas pārtraukšanu, līdz simptomi uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpei. Atkārtojiet ārstēšanu ar 5 mg dienā. Pārtrauciet ārstēšanu, ja 4 nedēļu laikā nav atveseļošanās. 3. pakāpe Pārtrauciet ārstēšanu, līdz simptomi atgriežas ≤1. Apsveriet iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja toksicitāte atgriežas 3. pakāpē, apsveriet terapijas pārtraukšanu. 4. pakāpe Pārtrauciet ārstēšanu. Stomatīts 2. pakāpe Pagaidu devas ievadīšanas pārtraukšana līdz atveseļošanās pakāpei ≤1. Turpiniet ārstēšanu ar to pašu devu. Ja stomatīts atgriežas 2. pakāpē, pārtrauciet devu, līdz tiek sasniegta 1. pakāpe. Atkārtojiet ārstēšanu ar 5 mg dienā. 3. pakāpe Pagaidu devas pārtraukšana līdz atveseļošanās pakāpei ≤1. Atkārtojiet ārstēšanu ar 5 mg dienā. 4. pakāpe Pārtrauciet ārstēšanu. Cita nehematoloģiska toksicitāte (izņemot vielmaiņas traucējumus) 2. pakāpe Ja toksicitāte ir panesama, deva nav jāpielāgo. Ja toksicitāte kļūst nepanesama, uz laiku pārtrauciet devu, līdz tā atgūstas līdz ≤1. Turpiniet ārstēšanu tādā pašā devā. Ja toksicitāte atgriežas 2. pakāpē, pārtrauciet ārstēšanu, līdz atveseļošanās pakāpe ir ≤ 1. Atkārtojiet ārstēšanu ar 5 mg dienā. 3. pakāpe Uz laiku pārtrauciet devu, līdz atgūstaties līdz ≤1. Apsveriet iespēju atsākt ārstēšanu ar 5 mg dienā. Ja toksicitāte atgriežas 3. pakāpē, apsveriet terapijas pārtraukšanu. 4. pakāpe Pārtrauciet ārstēšanu. Metabolisma traucējumi (piemēram, hiperglikēmija, dislipidēmija) 2. pakāpe Devas pielāgošana nav nepieciešama. 3. pakāpe Pagaidu devas pārtraukšana. Atkārtojiet ārstēšanu ar 5 mg dienā. 4. pakāpe Pārtrauciet ārstēšanu. Trombocitopēnija 2. pakāpe ( Pagaidu devas pārtraukšana līdz atveseļošanās pakāpei ≤1 (≥75x109 / L). Turpiniet ārstēšanu ar to pašu devu. 3. un 4. pakāpe ( Pagaidu devas pārtraukšana līdz atveseļošanai līdz ≤1. Pakāpei (≥75x109 / L). Turpiniet ārstēšanu ar 5 mg dienā. Neitropēnija 2. pakāpe (≥1x109 / l) Devas pielāgošana nav nepieciešama. 3. pakāpe ( Pagaidu devas pārtraukšana līdz atveseļošanās pakāpei ≤2 (≥1x109 / L). Turpiniet ārstēšanu ar to pašu devu. 4. pakāpe ( Pagaidu devas pārtraukšana līdz atveseļošanās pakāpei ≤2 (≥1x109 / L). Atkārtojiet ārstēšanu ar 5 mg dienā. Febrila neitropēnija 3. pakāpe Pagaidu devas pārtraukšana līdz atveseļošanās pakāpei ≤2 (≥1,25x109 / L) un drudža neesamībai. Atkārtojiet ārstēšanu ar 5 mg dienā. 4. pakāpe Pārtrauciet ārstēšanu. 1 Klasifikācija saskaņā ar Nacionālā vēža institūta (NCI) vienotajiem nelabvēlīgo notikumu terminoloģijas kritērijiem (CTCAE) v3.0

Īpašas pacientu kategorijas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2).

Aknu darbības traucējumi

- Viegli aknu darbības traucējumi (Child -Pugh A) - ieteicamā deva ir 7,5 mg dienā.

- mēreni aknu darbības traucējumi (Child -Pugh B) - ieteicamā deva ir 5 mg dienā.

- Smagi aknu darbības traucējumi (Child -Pugh C) - Afinitor ieteicams lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver risku. Šajā gadījumā nedrīkst pārsniegt 2,5 mg devu dienā.

Deva jāpielāgo, ja ārstēšanas laikā pacienta aknu stāvoklis mainās (skatīt arī 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Afinitor drošība un efektivitāte 0–18 gadus veciem bērniem nav noteikta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Afinitor jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā vienā un tajā pašā dienas laikā, regulāri kopā ar ēdienu vai bez tā (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Afinitor tabletes jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.

04.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem rapamicīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neinfekcioza pneimonija

Neinfekcioza pneimonija ir rapamicīna atvasinājumu, tostarp everolīma, klases iedarbība. Ar Afinitor ārstētiem pacientiem bieži ziņots par neinfekciozu pneimoniju (ieskaitot intersticiālu plaušu slimību) (skatīt apakšpunktu 4.8). Daži gadījumi ir bijuši nopietni, un retos gadījumos ir ziņots par letālu iznākumu. Pacientiem ar nespecifiskām elpošanas pazīmēm un simptomiem, piemēram, hipoksiju, pleiras izsvīdumu, klepu vai aizdusu, jāapsver neinfekciozas pneimonijas diagnoze, kuras gadījumā pēc atbilstošas zāļu analīzes ir izslēgti infekcijas, neoplastiski un citi nesaistīti cēloņi. Neinfekciozas pneimonijas diferenciāldiagnozē jāizslēdz oportūnistiskas infekcijas, piemēram, pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP) (skatīt zemāk "Infekcijas"). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par jebkādiem jauniem vai pasliktinošiem elpošanas simptomiem.

Pacienti, kuriem ir radioloģiskas izmaiņas, kas liecina par neinfekciozu pneimoniju un kuriem ir maz simptomu vai tie nav vispār, var turpināt Afinitor terapiju bez devas pielāgošanas. Ja simptomi ir mēreni (2. pakāpe) vai smagi (3. pakāpe), kortikosteroīdu lietošana var būt nepieciešama, līdz klīniskie simptomi izzūd.

Pacientiem, kuriem neinfekciozas pneimonijas ārstēšanai nepieciešams lietot kortikosteroīdus, var apsvērt pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) profilaksi.

Infekcijas

Everolimusam piemīt imūnsupresīvas īpašības, un tas var predisponēt pacientus baktēriju, sēnīšu, vīrusu vai vienšūņu infekcijām, tostarp infekcijām ar oportūnistiskiem patogēniem (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Lokalizētas un sistēmiskas infekcijas, tostarp pneimonija, citas bakteriālas infekcijas, invazīvas sēnīšu infekcijas, piemēram, aspergiloze, kandidoze vai pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonija (PJP, PCP), un vīrusu infekcijas, tostarp B hepatīta vīrusa reaktivācija. Dažas no šīm infekcijām ir bijušas nopietni (piemēram, izraisot sepsi, elpošanas vai aknu mazspēju) un reizēm letāli.

Ārstiem un pacientiem jāapzinās paaugstināts Afinitor infekciju risks. Pirms ārstēšanas ar Afinitor uzsākšanas esošās infekcijas ir atbilstoši jāārstē un pilnībā jāatrisina. Ārstēšanas laikā ar Afinitor jāpievērš uzmanība simptomiem un pazīmēm. infekcija; ja tiek diagnosticēta infekcija, nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana un jāapsver Afinitor lietošanas pārtraukšana vai pārtraukšana.

Ja tiek diagnosticēta invazīva sistēmiska sēnīšu infekcija, ārstēšana ar Afinitor nekavējoties un neatgriezeniski jāpārtrauc un pacients jāārstē ar atbilstošu pretsēnīšu terapiju.

Pacientiem, kuri saņēma everolimu, ziņots par pneimocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu. PJP / PCP var būt saistīta ar vienlaicīgu kortikosteroīdu vai citu imūnsupresantu lietošanu.Ja ir nepieciešama vienlaicīga kortikosteroīdu vai citu imūnsupresantu lietošana, jāapsver PJP / PCP profilakse.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Lietojot everolīmu, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, kas radušās ar simptomiem, tostarp, bet ne tikai, anafilaksi, aizdusu, pietvīkumu, sāpēm krūtīs vai angioneirotisko tūsku (piemēram, elpošanas ceļu vai mēles pietūkums, ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt apakšpunktu 4.3). .

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto AKE inhibitorus (piemēram, ramiprilu), var būt paaugstināts angioneirotiskās tūskas risks (piemēram, elpošanas ceļu vai mēles pietūkums, ar vai bez elpošanas traucējumiem) (skatīt 4.5. Apakšpunktu).

Čūlas mutes dobumā

Ar Afinitor ārstētiem pacientiem novērotas čūlas mutē, stomatīts un mutes gļotādas iekaisums (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Šādos gadījumos ir ieteicama lokāla ārstēšana, taču jāizvairās no alkohola, peroksīdu, jodu saturošu produktu un timiāna atvasinājumu saturošu mutes skalošanas līdzekļu lietošanas, jo tie var pasliktināt stāvokli. Pretsēnīšu līdzekļus nedrīkst lietot, ja nav diagnosticēta sēnīšu infekcija (skatīt 4.5. ).

Nieru mazspējas gadījumi

Ar Afinitor ārstētiem pacientiem novēroti nieru mazspējas gadījumi (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), dažos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt apakšpunktu 4.8). Nieru darbība ir jāuzrauga, īpaši, ja pacientiem ir papildu riska faktori, kas var vēl vairāk pasliktināt nieru darbību.

Laboratorijas analīze un uzraudzība

Nieru funkcija

Ir ziņots par kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā, parasti vieglu, un proteīnūriju (skatīt apakšpunktu 4.8). Pirms Afinitor terapijas uzsākšanas un periodiski terapijas laikā ieteicams kontrolēt nieru darbību, ieskaitot urīnvielas slāpekļa (BUN), urīna proteīna vai seruma kreatinīna līmeņa noteikšanu asinīs.

Glikēmija

Ir ziņots par hiperglikēmijas gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.8). Pirms terapijas uzsākšanas ar Afinitor un periodiski terapijas laikā ieteicams kontrolēt glikozes līmeni tukšā dūšā. Ja Afinitor lieto kopā ar citām zālēm, kas var izraisīt hiperglikēmiju, ieteicama biežāka uzraudzība. Kad vien iespējams, pirms pacienta ārstēšanas ar Afinitor jāsasniedz optimāla glikozes līmeņa kontrole asinīs.

Lipīdi

Ir ziņots par dislipidēmijas gadījumiem (ieskaitot hiperholesterinēmiju un hipertrigliceridēmiju). Pirms terapijas uzsākšanas ar Afinitor un periodiski pēc tam ieteicams pārbaudīt holesterīna un triglicerīdu līmeni asinīs, kā arī ārstēt ar atbilstošu zāļu terapiju.

Hematoloģiskie parametri

Ir ziņots par hemoglobīna, limfocītu, neitrofilu un trombocītu skaita samazināšanos (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Pirms Afinitor terapijas uzsākšanas un periodiski terapijas laikā ieteicams kontrolēt pilnu asins skaitu.

Funkcionējoši karcinoīdu audzēji

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar funkcionāliem karcinoīdu audzējiem, Afinitor plus lēnas darbības oktreotīds tika salīdzināts ar placebo un lēnas darbības oktreotīdu. Pētījums neatbilda primārajam efektivitātes mērķa kritērijam (dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)), un kopējās dzīvildzes starpposma (OS) analīze bija skaitliski labvēlīga placebo plus ārstēšanas grupai. Tādēļ Afinitor drošība un efektivitāte pacientiem ar funkcionējošiem karcinoīdu audzējiem nav noteikta.

Prognostiskie faktori kuņģa -zarnu trakta vai plaušu izcelsmes neiroendokrīnos audzējos

Pacientiem ar nefunkcionējošiem kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīnajiem audzējiem un ar labiem prognostiskiem faktoriem, piemēram, ileusu kā primāro audzēja vietu un normālām hromogranīna A vērtībām vai bez kaulu iesaistīšanās, pirms Afinitor terapijas uzsākšanas jāveic individuāls ieguvuma un riska novērtējums. Ir ziņots par ierobežotiem pierādījumiem par PFS ieguvumu pacientu apakšgrupā ar ileusu kā primāro audzēja vietu (skatīt 5.1. Apakšpunktu).

Mijiedarbība

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A4 inhibitoriem un induktoriem un / vai vairāku zāļu izplūdes sūkni P-glikoproteīnu (PgP). Ja vienlaicīga a mērens no CYP3A4 un / vai PgP inhibitora vai induktora nevar izvairīties, var apsvērt Afinitor devas pielāgošanu, pamatojoties uz paredzamo AUC (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga ārstēšana ar spēcīgs CYP3A4 inhibitori dramatiski palielina everolīma koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. Apakšpunktu). Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai šajā situācijā ieteiktu devu. Tādējādi Afinitor vienlaicīga ārstēšana ar spēcīgs inhibitori nav ieteicami.

Jāievēro piesardzība, lietojot Afinitor kombinācijā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu iekšķīgi, jo iespējama zāļu mijiedarbība. Ja Afinitor lieto kopā ar perorāli ievadītiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, hinidīnu vai melno rudzu graudu alkaloīdu atvasinājumiem), pacients jānovēro, vai nav blakusparādību, kas aprakstīta lietošanas instrukcijā. Perorāli ievadīts CYP3A4 substrāts ( skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Everolīma iedarbība palielinājās pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A), vidēji smagiem (Child-Pugh B) un smagiem (Child-Pugh C) aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. Apakšpunktu).

Afinitor ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C) tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver risku (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu).

Pašlaik nav pieejami dati par klīnisko efektivitāti un drošību, lai atbalstītu devas pielāgošanu blakusparādību ārstēšanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Vakcinācijas

Ārstēšanas laikā ar Afinitor jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.5).

Laktoze

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Komplikācijas brūču dzīšanā

Palēnināta brūču dzīšana ir rapamicīna atvasinājumu, tostarp everolīma, klases iedarbība. Tādēļ Afinitor pirmsoperācijas periodā jālieto piesardzīgi.

04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Everolīms ir CYP3A4 substrāts, kā arī PgP substrāts un mērens inhibitors. Tāpēc vielas, kas traucē CYP3A4 un / vai PgP, var ietekmēt everolīma uzsūkšanos un turpmāko elimināciju. In vitro, everolīms ir konkurētspējīgs CYP3A4 inhibitors un jaukts CYP2D6 inhibitors.

Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem CYP3A4 un PgP inhibitoriem un induktoriem ir uzskaitīta 2. tabulā.

CYP3A4 un PgP inhibitori, kas palielina everolīma koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP inhibitori, var palielināt everolīma koncentrāciju asinīs, samazinot everolīma metabolismu vai izplūdi no zarnu šūnām.

CYP3A4 un PgP induktori, kas samazina everolīma koncentrāciju

Vielas, kas ir CYP3A4 vai PgP induktori, var samazināt everolīma koncentrāciju asinīs, palielinot everolīma metabolismu vai izplūdi no zarnu šūnām.

2. tabula Citu aktīvo vielu ietekme uz everolimu

Aktīvās vielas pēc mijiedarbības veida Mijiedarbība - Everolīma AUC / Cmax vidējās ģeometriskās attiecības izmaiņas (novērotais diapazons) Ieteikumi par līdzpārvaldi Spēcīgs CYP3A4 / PgP inhibitori Ketokonazols AUC pieaugums par koeficientu 15,3 (diapazons 11,2-22,5) Nav ieteicams vienlaikus lietot Afinitor ar spēcīgiem inhibitoriem. Cmax pieaugums par koeficientu 4,1 (diapazons 2,6–7,0) Itrakonazols, posakonazols, vorikonazols Nav pētīts. Gaidāms spēcīgs everolīma koncentrācijas pieaugums. Telitromicīns, klaritromicīns Nefazodons Ritonavīrs, atazanavīrs, sakvinavīrs, darunavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs Mērens CYP3A4 / PgP inhibitori Eritromicīns AUC pieaugums par 4,4 koeficientu (diapazons 2,0-12,6) Esiet piesardzīgs, ja nevar izvairīties no vienlaicīgas mērenu CYP3A4 vai PgP inhibitoru lietošanas. Ja pacientiem nepieciešama vienlaicīga mērena CYP3A4 vai PgP inhibitora lietošana, var apsvērt devas samazināšanu līdz 5 mg dienā vai 2,5 mg dienā.Tomēr nav klīnisku datu, kas pamatotu šo devas pielāgošanu. Ņemot vērā atšķirības starp indivīdiem, ieteicamā devas pielāgošana var nebūt optimāla visiem indivīdiem, tādēļ ieteicams rūpīgi novērot blakusparādības. Ja mērenā inhibitora lietošana tiek pārtraukta, pirms atgriešanās pie Afinitor devas, ko lietoja pirms vienlaicīgas lietošanas, jāapsver vismaz 2-3 dienu ilgs izvadīšanas periods (vidējais eliminācijas laiks visbiežāk sastopamajiem mērenajiem inhibitoriem). Cmax palielinājums par koeficientu 2,0 (diapazons 0,9-3,5) Imatinibs AUC pieaugums par koeficientu 3,7 Cmax pieaugums par koeficientu 2,2 Verapamils AUC pieaugums par koeficientu 3,5 (diapazons 2,2–6,3) Cmax pieaugums par koeficientu 2,3 (diapazons 1,3-3,8) Perorālais ciklosporīns AUC pieaugums par koeficientu 2,7 (diapazons 1,5–4,7) Cmax palielinājums par koeficientu 1,8 (diapazons 1,3–2,6) Flukonazols Nav pētīts. Gaidāms iedarbības pieaugums. Diltiazems Dronedarons Nav pētīts. Gaidāms iedarbības pieaugums. Amprenavirs, fosamprenavīrs Nav pētīts. Gaidāms iedarbības pieaugums. Greipfrūtu sula vai citi pārtikas produkti, kas ietekmē CYP3A4 / PgP Nav pētīts. Paredzama paaugstināta iedarbība (ietekme ievērojami atšķiras). Spēcīgs un mērens CYP3A4 induktori Rifampicīns AUC samazinājums par 63% (diapazons 0–80%) Izvairieties no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem. Ja pacientiem nepieciešama vienlaicīga spēcīga CYP3A4 induktora lietošana, jāapsver Afinitor devas palielināšana no 10 mg / dienā līdz 20 mg / dienā, lietojot pa 5 mg vai mazāk 4 un 8 pēc ārstēšanas ar induktoriem uzsākšanas. Tiek lēsts, ka šī Afinitor deva pielāgo AUC diapazonam, kas novērots, ja nav induktoru. Tomēr nav apstiprinošu klīnisko datu par šo devas pielāgošanu. Ja ārstēšana ar induktoru tiek pārtraukta, pirms atgriešanās pie lietotās Afinitor devas, pirms vienlaicīgas lietošanas jāapsver vismaz 3-5 dienu periods (saprātīgs laiks nozīmīgai enzīmu deindukcijai). Cmax samazinājums par 58% (diapazons 10-70%) Deksametazons Nav pētīts. Paredzamais iedarbības samazinājums. Karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns Nav pētīts. Paredzamais iedarbības samazinājums. Efavirenzs, nevirapīns Nav pētīts. Paredzamais iedarbības samazinājums. Asinszāle (Hypericum Perforatum) Nav pētīts. Gaidāms spēcīgs iedarbības samazinājums. Ārstēšanas laikā ar everolīmu nedrīkst lietot preparātus, kas satur asinszāli.

Līdzekļi, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt everolims

Pamatojoties uz rezultātiem in vitro, maz ticams, ka sistēmiskā koncentrācija, kas iegūta pēc perorālas 10 mg dienas devas, izraisīs PgP, CYP3A4 un CYP2D6 inhibīciju, tomēr nevar izslēgt CYP3A4 un PgP inhibīciju zarnās. Mijiedarbības pētījums ar veseliem indivīdiem parādīja, ka vienlaicīga perorāla midazolāma, validēta jutīga CYP3A substrāta, un everolima devas lietošana izraisīja midazolāma Cmax palielināšanos par 25% un midazolāma AUC (0-inf) palielināšanos par 30%. Šo efektu, iespējams, izraisīja zarnu CYP3A4 inhibīcija, ko izraisīja everolīms. Tādēļ everolīms var ietekmēt perorāli vienlaikus lietoto CYP3A4 substrātu biopieejamību. Tomēr klīniski nozīmīga ietekme uz perorāli ievadītu CYP3A4 substrātu iedarbību nav gaidāma (skatīt apakšpunktu 4.4).

Vienlaicīga everolima un lēnas darbības oktreotīda lietošana palielināja oktreotīda Cmin ar vidējo ģeometrisko attiecību (everolīms / placebo) 1,47. Nebija iespējams noteikt klīniski nozīmīgu ietekmi uz everolīma efektivitātes reakciju pacientiem ar progresējošiem neiroendokrīniem audzējiem.

Vienlaicīga everolima un eksemestāna lietošana palielināja eksemestāna Cmin un C2h attiecīgi par 45% un 64%. Tomēr atbilstošais līdzsvara stāvokļa estradiola līmenis

(4 nedēļas) abās ārstēšanas grupās neatšķīrās. Pacientiem ar progresējošu hormonu receptoru pozitīvu krūts vēzi, kuri saņēma kombināciju, netika novērots ar eksemestānu saistīto blakusparādību pieaugums. Paaugstināts eksemestāna līmenis, visticamāk, neietekmēs efektivitāti vai drošību.

Vienlaicīga lietošana ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto AKE inhibitorus (piemēram, ramiprilu), var būt paaugstināts angioneirotiskās tūskas risks (skatīt apakšpunktu 4.4).

Vakcinācijas

Afinitor var ietekmēt imūno reakciju uz vakcināciju, un tādēļ vakcinācijas, kas tiek veiktas ārstēšanas laikā ar Afinitor, var būt mazāk efektīvas. Ārstēšanas laikā ar Afinitor jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.4). Dzīvu vakcīnu piemēri ir šādi: intranazālā gripa, masalas, cūciņa, masaliņas, perorāls poliomielīts, BCG (Bacillus

Calmette-Guérin), dzeltenais drudzis, vējbakas un vēdertīfs TY21a.

04.6 Grūtniecība un zīdīšana

Sievietes reproduktīvā vecumā / Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode (piemēram, hormonālā dzimstības kontroles metode, kas nesatur perorālu estrogēnu, injekcija vai implantācija, progesterona bāzes kontracepcijas līdzekļi, histerektomija, olvadu sasiešana, pilnīga atturēšanās, barjeras metodes, intrauterīna ierīce [IUD] un / vai sieviešu / vīriešu sterilizācija), lietojot everolīmu, un līdz 8 nedēļām pēc ārstēšanas beigām. Vīriešiem nevajadzētu aizliegt ieņemt bērnus.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par everolīma lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem parādīja reproduktīvās toksicitātes ietekmi, tostarp embriotoksicitāti un augļa toksicitāti (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

Everolimu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.

Barošanas laiks

Nav zināms, vai everolīms izdalās mātes pienā. Tomēr žurkām everolīms un / vai tā metabolīti ātri nonāk pienā (skatīt apakšpunktu 5.3). Tādēļ sievietes, kuras ārstē ar everolimu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Auglība

Nav zināms, vai everolīms var izraisīt neauglību pacientiem vīriešiem un sievietēm, tomēr sievietēm (FSH) ir novērota amenoreja (sekundāra amenoreja un citi menstruāciju traucējumi), kas saistīta ar luteinizējošā hormona (LH) / folikulu stimulējošā hormona nelīdzsvarotību. Pamatojoties uz neklīniskiem konstatējumiem, vīriešu un sieviešu auglība var tikt traucēta, ārstējoties ar everolīmu (skatīt apakšpunktu 5.3).

04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Afinitor var nedaudz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka būt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ja ārstēšanas laikā ar Afinitor viņiem rodas nogurums.

04.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Drošības profils ir balstīts uz apkopotiem datiem no 2672 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Afinitor desmit klīniskajos pētījumos, tostarp piecos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos un piecos atklātos I un II fāzes pētījumos.

No drošības datu kopas visbiežāk novērotās blakusparādības (sastopamība ≥1 / 10) bija (dilstošā secībā): stomatīts, izsitumi, nogurums, caureja, infekcijas, slikta dūša, samazināta ēstgriba, anēmija, disgeizija, pneimonija, perifēra tūska, hiperglikēmija, astēnija, nieze, svara samazināšana, hiperholesterinēmija, deguna asiņošana, klepus un galvassāpes.

Visbiežāk novērotās 3. – 4. CTCAE.

Blakusparādību tabula

3. tabulā ir uzskaitītas blakusparādību sastopamības kategorijas, par kurām ziņots drošības datu apvienotajā analīzē. Blakusparādības ir uzskaitītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma kategorijas ir noteiktas, ievērojot šādu vienošanos: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100,

3. tabula Klīniskajos pētījumos ziņotās blakusparādības

Infekcijas un invāzijas Ļoti bieži sastopams Infekcijas a, * Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži sastopams Anēmija bieži Trombocitopēnija, neitropēnija, leikopēnija, limfopēnija Retāk Pancitopēnija Reti Tīra sarkano šūnu aplazija Imūnsistēmas traucējumi Retāk Paaugstināta jutība Vielmaiņas un uztura traucējumi Ļoti bieži sastopams Samazināta ēstgriba, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija bieži Hipertrigliceridēmija, hipofosfatēmija, cukura diabēts, hiperlipidēmija, hipokaliēmija, dehidratācija, hipokalciēmija Psihiskie traucējumi bieži Bezmiegs Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži sastopams Disgeizija, galvassāpes Retāk Ageūzija Acu slimības bieži Plakstiņu tūska Retāk Konjunktivīts Sirds patoloģijas Retāk Sastrēguma sirds mazspēja Asinsvadu patoloģijas bieži B asiņošana, hipertensija Retāk Sārtums, dziļo vēnu tromboze Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži sastopams Pneimonija c, deguna asiņošana, klepus bieži Elpas trūkums Retāk Hemoptīze, plaušu embolija Reti Akūts respiratorā distresa sindroms Kuņģa -zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži sastopams Stomatīts d, caureja, slikta dūša bieži Vemšana, sausa mute, sāpes vēderā, gļotādas iekaisums, sāpes mutē, dispepsija, disfāgija Aknu un / vai žultsceļu darbības traucējumi bieži Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, palielināts alanīna aminotransferāzes līmenis Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži sastopams Izsitumi, nieze bieži Sausa āda, nagu bojājumi, viegla alopēcija, pūtītes, eritēma, onihoklāze, plaukstas-plantāra eritrodizestēzijas sindroms, ādas lobīšanās, ādas bojājums Reti Angioneirotiskā tūska Skeleta -muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi bieži Artralģija Nieru un urīnceļu traucējumi bieži Proteīnūrija *, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, nieru mazspēja * Retāk Paaugstināta urinēšana dienas laikā, akūta nieru mazspēja Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības bieži Neregulāras menstruācijas Retāk Amerorreae Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži sastopams Nogurums, astēnija, perifēra tūska bieži Pireksija Retāk Sirds sāpes krūtīs, palēnināta brūču dzīšana Diagnostikas testi Ļoti bieži sastopams Svara samazināšana * Skatīt arī apakšiedaļu "Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts" a Ietver visas reakcijas "infekciju un invāziju" orgānu sistēmā, ieskaitot (bieži sastopamu) pneimoniju, urīnceļu infekciju; (retāk) bronhītu, herpes zoster, sepsi, abscesu un atsevišķus oportūnistisku infekciju gadījumus. aspergiloze, kandidoze, pneimocystis jirovecii ( carinii) pneimonija (PJP, PCP) un B hepatīts (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)] un (reti) vīrusu miokardīts b Ietver dažādus asiņošanas gadījumus no dažādām vietām, kas nav uzskaitītas atsevišķi c Ietver (bieži sastopamu) pneimoniju, intersticiālu plaušu slimību, plaušu infiltrāciju un (retu) plaušu alveolāru asiņošanu, plaušu toksicitāti un alveolītu d Ietver (ļoti bieži) stomatītu, (bieži sastopamu) aftozu stomatītu, čūlas mutē un mēlē un (retāk) glosodīniju un glosītu e Biežums, pamatojoties uz sieviešu skaitu no 10 līdz 55 gadiem apkopotajos datos

Izvēlēto blakusparādību apraksts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolīms ir bijis saistīts ar smagiem B hepatīta reaktivācijas gadījumiem, ieskaitot letālus iznākumus.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolīms ir bijis saistīts ar nieru mazspējas gadījumiem (ieskaitot letālus gadījumus) un proteīnūriju. Ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt apakšpunktu 4.4).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolīms ir bijis saistīts ar amenorejas gadījumiem (sekundāra amenoreja un citi menstruāciju traucējumi).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānajos ziņojumos everolīms ir bijis saistīts ar pneumocystis jirovecii (carinii) pneimonijas (PJP, PCP) gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas spontānos ziņojumos ir ziņots par angioneirotisko tūsku, vienlaikus lietojot AKE inhibitorus vai bez tiem (skatīt apakšpunktu 4.4).

Gados vecāki pacienti

Drošības datu kopā 37% pacientu, kuri tika ārstēti ar Afinitor, bija ≥65 gadus veci. To pacientu skaits, kuriem bija nevēlama reakcija, kuras dēļ tika pārtraukta zāļu lietošana, bija lielāks pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem (20% pret 13%). biežas blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta zāļu lietošana, bija pneimonija (ieskaitot intersticiālu plaušu slimību), stomatīts, nogurums un aizdusa.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. .

04.9 Pārdozēšana

Pārdozēšanas pieredze cilvēkiem ir ļoti ierobežota. Ir ievadītas vienreizējas devas līdz 70 mg ar pieņemamu akūtu panesamību. Visos pārdozēšanas gadījumos jāveic vispārēji atbalsta pasākumi.

05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

05.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori.

ATĶ kods: L01XE10.

Darbības mehānisms

Everolīms ir selektīvs mTOR inhibitors (zīdītāju rapamicīna mērķis). mTOR ir galvenā serīna-treonīna kināze, kuras aktivitāte ir paaugstināta daudzos cilvēka vēža gadījumos. Everolīms saistās ar intracelulāro proteīnu FKBP-12, veidojot kompleksu, kas kavē mTOR kompleksa-1 (mTORC1) aktivitāti. MTORC1 signalizācijas ceļa kavēšana traucē proteīnu translāciju un sintēzi, samazinot ribosomu proteīnu kināzes S6 (S6K1) un eukariotiskās translācijas pagarinājuma faktora 4E saistošā proteīna (4EBP-1) aktivitāti, kas regulē šūnu cikla, angioģenēzes un glikolīzes proteīnus. S6K1 tiek uzskatīts, ka tas fosforilē estrogēna receptoru aktivācijas 1. funkcionālo domēnu, kas ir atbildīgs par receptoru aktivizēšanu no ligandiem. Everolīms samazina asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) līmeni, kas pastiprina audzēja angiogēnos procesus. Everolīms ir spēcīgs vēža šūnu, endotēlija šūnu, fibroblastu un gludo muskuļu šūnu augšanas un proliferācijas inhibitors, kas saistīts ar asinsvadiem, un ir pierādīts, ka tas samazina glikolīzi cietos audzējos. in vitro Un in vivo.

Klīniskā efektivitāte un drošība

Progresējošs krūts vēzis ar pozitīvu hormonu receptoru statusu

BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizēts, dubultmaskēts, daudzcentru III fāzes pētījums par Afinitor + eksemestānu salīdzinājumā ar placebo + eksemestānu tika veikts sievietēm pēcmenopauzes periodā ar pozitīvu hormonu receptoru, HER2 / neu negatīvu krūts vēzi progresējošā stadijā ar recidīvu vai progresēšanu. pēc iepriekšējas letrozola vai anastrozola terapijas. Randomizācija tika stratificēta pēc dokumentētas jutības pret iepriekšēju hormonu terapiju un viscerālo metastāžu klātbūtni. Jutība pret iepriekšēju hormonu terapiju tika definēta kā dokumentēts klīniskais ieguvums (pilnīga atbildes reakcija [CR], daļēja atbildes reakcija [PR], stabila slimība ≥24 nedēļas) uz vismaz vienu iepriekšēju hormonu terapiju progresīvā stāvoklī vai vismaz 24 mēnešus ilgu adjuvantu hormonu terapiju pirms recidīva sākuma.

Pētījuma galvenais beigu punkts bija dzīvildze bez progresēšanas (PFS), ko novērtēja RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), pamatojoties uz pētnieku novērtējumu (vietējais radioloģiskais novērtējums). PFS atbalstošās analīzes balstījās uz neatkarīgu centralizētu radioloģisko pārskatu.

Sekundārie parametri ietvēra kopējo dzīvildzi (OS), objektīvo atbildes reakciju, klīnisko ieguvumu līmeni, drošības profilu, dzīves kvalitātes izmaiņas (QoL) un laiku līdz Austrumu kooperatīvās onkoloģijas (ECOG) PS pasliktināšanās grupai).

Kopumā 724 pacienti tika randomizēti 2: 1 attiecībā pret everolimu (10 mg dienā) + eksemestānu (25 mg dienā) (n = 485) vai placebo + eksemestānu (25 mg dienā) (n = 239).). Galīgās OS analīzes laikā everolīma terapijas vidējais ilgums bija 24,0 nedēļas (diapazons 1,0-199,1 nedēļa). Vidējais ārstēšanas ilgums ar eksemestānu bija 29,5 nedēļas (1,0-199,1) garāks everolīma + eksemestāna grupā, salīdzinot ar 14,1 nedēļu (1,0-156,0) placebo + eksemestāna grupā.

Efektivitātes rezultāti primārajam mērķa kritērijam tika iegūti no galīgās PFS analīzes (skatīt 4. tabulu).Pacienti placebo + eksemestāna grupā progresēšanas laikā nepāriet uz everolimu.

4. tabula BOLERO-2 efektivitātes rezultāti

Analīzes Afinitora n = 485 Placebo n = 239 Bīstamības attiecība p vērtība Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši) (95% TI) Pētnieku radioloģiskais apskats 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) Neatkarīgs radioloģiskais apskats 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) Vidējā kopējā dzīvildze 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 Vislabākā kopējā reakcija (%) (95% TI) Mērķa reakcijas ātrums b 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n / reklāma Klīniskā ieguvuma likme c 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n / reklāma uz Vairāk eksemestāna b Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs = to pacientu daļa, kuriem ir pilnīga vai daļēja atbildes reakcija c Klīniskā ieguvuma rādītājs = pacientu daļa ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju vai stabilu slimību ≥24 nedēļas d Nav piemērojams un p vērtība tiek iegūta, izmantojot precīzu Korana-Mantela-Hānela testu, izmantojot Cochran-Armitage permutācijas testa slāņveida versiju.

Aprēķināto ārstēšanas ietekmi uz PFS apstiprināja plānotā PFS apakšgrupu analīze, kuras pamatā bija pētnieku novērtējums. Pozitīvs efekts, ārstējot ar everolimu + eksemestānu, salīdzinot ar placebo + eksemestānu ar paredzamo riska pakāpi robežās no 0,25 līdz 0,60.

Abās grupās laika gaitā netika novērotas atšķirības līdz ≥5% globālo un funkcionālo domēnu rādītāju QLQ-C30 pasliktināšanās.

Aizkuņģa dziedzera izcelsmes neiroendokrīni audzēji (pNET)

III fāzes, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, RADIANT-3 (CRAD001C2324) pētījums par Afinitor plus labāko atbalstošo aprūpi (BSC), salīdzinot ar placebo un BSC pacientiem ar progresējošu pNET, parādīja statistiski nozīmīgu Afinitor klīnisko ieguvumu salīdzinājumā ar placebo ar Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) pagarinājās 2,4 reizes (11,04 mēneši pret 4,6 mēnešiem), (HR 0,35; 95 % TI: 0,27, 0,45; p

RADIANT-3 tika iekļauti pacienti ar labi vai vidēji diferencētiem aizkuņģa dziedzera izcelsmes neiroendokrīniem audzējiem (pNET), kuru slimība bija progresējusi pēdējo 12 mēnešu laikā. Ārstēšana ar somatostatīna analogiem bija atļauta kā daļa no BSC.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija PFS, kas novērtēts saskaņā ar atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijiem cietos audzējos (RECIST). Pēc radioloģiski dokumentētas progresēšanas ārsts varēja atvērt pacienta randomizācijas kodu. Pēc tam placebo saņēmušos pacientus varēja ārstēt ar Afinitor atklātā veidā.

Sekundārie parametri ietvēra drošības profilu, objektīvu atbildes reakciju, reakcijas ilgumu un kopējo dzīvildzi (OS).

Kopumā 410 pacienti tika randomizēti proporcijā 1: 1, lai saņemtu Afinitor 10 mg dienā (n = 207) vai placebo (n = 203). Demogrāfiskie dati bija labi līdzsvaroti (vidējais vecums 58 gadi, 55% vīriešu, 78,5% kaukāzietis). Piecdesmit astoņi procenti pacientu abās rokās iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju. Aklās ārstēšanas vidējais ilgums pētījumā bija 37,8 nedēļas (diapazons 1,1–129,9 nedēļas) pacientiem, kuri saņēma everolimu, un 16,1 nedēļa (diapazons 0,4–147,0 nedēļas) tiem, kuri saņēma placebo.

Pēc slimības progresēšanas vai pētījuma aklā atvēršanas 172 no 203 pacientiem (84,7%), kuri sākotnēji tika randomizēti placebo, pārgāja uz atklātu ārstēšanu ar Afinitor. Atklātās terapijas vidējais ilgums visiem pacientiem bija 47. 7 nedēļas; 67,1 nedēļa 53 pacienti pēc nejaušības principa tika izvēlēti uz everolimu, kuri pārgāja uz atklātu everolīmu, un 44,1 nedēļa no 172 pacientiem, kuri tika randomizēti placebo, kuri pārgāja uz atklātu everolimu.

5. tabula RADIANT -3 - Efektivitātes rezultāti

Populācija Afinitors n = 207 Placebo n = 203 Riska attiecība (95% TI) p vērtība Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši) (95% TI) Pētnieku radioloģiskais apskats 11,04 (8,41 - 13,86) 4,60 (3,06 - 5,39) 0,35 (0,27 - 0,45) Neatkarīgs radioloģiskais apskats 13,67 (11,17 - 18,79) 5,68 (5,39 - 8,31) 0,38 (0,28 - 0,51) Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) Vidējā kopējā dzīvildze 44,02 37,68 0,94 0,300

Kuņģa -zarnu trakta vai plaušu izcelsmes neiroendokrīni audzēji

III fāzes, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts RADIANT-4 pētījums (pētījums CRAD001T2302) par Afinitor plus labāko atbalstošo aprūpi (BSC) salīdzinājumā ar placebo un BSC tika veikts pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta vai plaušu neiroendokrīniem audzējiem, kas bija labi diferencēti (1. pakāpe). vai 2. pakāpe) nedarbojas, nedarbojas vai ir metastātiska bez pagātnes vai aktīviem simptomiem, kas saistīti ar karcinoīdu sindromu.

Pētījuma galvenais beigu punkts bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), kas novērtēta saskaņā ar atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijiem cietos audzējos (RECIST), pamatojoties uz neatkarīgu radioloģisko pārskatu. PFS atbalstoša analīze balstījās uz radioloģisko pārskatu vietējais izmeklētājs. Sekundārie parametri ietvēra vispārējo dzīvildzi (OS), vispārējo atbildes reakciju, slimību kontroles līmeni, drošību, dzīves kvalitātes izmaiņas (FACT-G) un laiku līdz PVO pasliktināšanās brīdim (Pasaules Veselības organizācijas snieguma statuss).

Kopumā 302 pacienti tika randomizēti proporcijā 2: 1, lai saņemtu vai nu everolimu (10 mg dienā) (n = 205), vai placebo (n = 97). Demogrāfiskie un slimības raksturlielumi parasti bija līdzsvaroti (vidējais vecums 63 gadi [diapazons no 22 līdz 86 gadiem], 76% kaukāzietis, iepriekšēja somatostatīna analogu [SSA] lietošana). Aklās ārstēšanas vidējais ilgums bija 40,4 nedēļas pacientiem, kuri saņēma Afinitor, un 19,6 nedēļas pacientiem, kuri saņēma placebo. Progresēšanas laikā pacienti placebo grupā nepāreja uz everolimu.

Primārā mērķa kritērija efektivitātes rezultāti tika iegūti no galīgās PFS analīzes (skatīt 6. tabulu).

6. tabula RADIANT-4-izdzīvošanas rezultāti bez progresēšanas

Populācija Afinitors n = 205 Placebo n = 97 Riska attiecība (95% TI) p valuea Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši) (95% TI) Neatkarīgs radioloģiskais apskats 11,01 3,91 0,48 Pētnieku radioloģiskais apskats 13,96 5,45 0,39 stratificēta log-rank testa vienpusēja p vērtība

Atbalsta analīzēs pozitīvais ārstēšanas efekts tika novērots visās apakšgrupās, izņemot pacientu apakšgrupu ar ileusu kā primāro audzēja vietu (ileuss: HR = 1,22 [95% TI: 0,56-2,65]; bez ileusa: HR = 0,34 [95% TI: 0,22-0,54]; plaušas: HR = 0,43 [95% TI: 0,24-0,79]).

Iepriekš plānotā OS starpposma analīze pēc 101 nāves gadījuma (no 191, kas nepieciešama galīgajai analīzei) un 33 mēnešu novērošana deva priekšroku everolīma grupai; tomēr statistiski nozīmīgas atšķirības OS netika novērotas. (HR = 0,73 [95 % TI: 0,48-1,11; p = 0,071]).

Abās grupās netika novērotas atšķirības starp laiku līdz galīgam PVO pasliktinājumam (≥ 1 punkts) un laiku līdz galīgai dzīves kvalitātes pasliktināšanai (FACT-G kopējais vērtējums ≥7 punkti).

Progresējoša nieru šūnu karcinoma

RECORD-1 pētījums (CRAD001C2240), III fāze, starptautisks, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, lai salīdzinātu everolīmu 10 mg dienā ar placebo, abas ārstēšanas kombinācijas ar vislabāko atbalstošo aprūpi, tika veikts pacientiem ar metastātisku nieru šūnu karcinomu kuri bija progresējuši VEGFR-TKI terapijas laikā vai pēc tās (asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoru tirozīnkināzes inhibitori: sunitinibs, sorafenibs vai abi). Ir atļauta arī iepriekšēja terapija ar bevacizumabu un alfa interferonu. Pacienti tika stratificēti saskaņā ar Memoriālā Sloana-Ketteringa vēža centra (MSKCC) prognostiskajiem kritērijiem (labvēlīgas riska grupas) vs. starpposma vs. nelabvēlīga) un iepriekšēja pretvēža terapija (1 vs. 2 iepriekšējie VEGFR-TKI).

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, dokumentēta, izmantojot atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijus cietos audzējos (RECIST) un novērtēta ar aklu neatkarīgu centralizētu pārskatu. Sekundārie parametri ietvēra drošības profilu, objektīvu audzēja atbildes reakciju, kopējo dzīvildzi, ar slimību saistītos simptomus un dzīves kvalitāte. Pēc radioloģiski dokumentētas progresēšanas ārsts varēja atvērt pacienta randomizācijas kodu: placebo saņēmušos pacientus pēc tam varēja ārstēt ar 10 mg everolīma dienā. L "Neatkarīga datu uzraudzības komiteja (Neatkarīga datu kontroles padome) ieteica pārtraukt pētījumu, veicot otro starpposma analīzi, jo bija sasniegts primārais parametrs.

Kopumā 416 pacienti tika randomizēti proporcijā 2: 1, lai saņemtu Afinitor (n = 277) vai placebo (n = 139). Demogrāfiskie dati bija labi līdzsvaroti (apkopotais vidējais vecums [61 gads; diapazons 27–85], 78% vīriešu, 88% kaukāziešu, iepriekšējo VEGFR-TKI terapiju skaits [1–74%, 2–26%]). Aklās terapijas vidējais ilgums pētījumā bija 141 diena (diapazons no 19 līdz 451) pacientiem, kuri saņēma everolimu, un 60 dienas (diapazons 21–295) tiem, kuri saņēma placebo.

Afinitor bija labāks par placebo, salīdzinot ar primāro beigu punktu bez progresēšanas, ar statistiski nozīmīgu progresijas vai nāves riska samazināšanos par 67% (skatīt 7. tabulu).

7. tabula. RECORD-1-izdzīvošanas rezultāti bez slimības progresēšanas

Populācija n Afinitors n = 277 Placebo n = 139 Riska attiecība (95% TI) P. Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši) (95% TI) Primārā analīze Visi (akls neatkarīgs centralizēts pārskats) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) Atbalsta / jutīguma analīze Visi (vietējā izmeklētāja pārskats) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) MSKCC prognozēšanas riska kritēriji (akls neatkarīgs centrālais pārskats) Labvēlīgs risks 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) Starpposma risks 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) Nelabvēlīgs risks 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 stratificēts log-rank tests

6 mēnešu PFS rādītājs Afinitor bija 36%, salīdzinot ar 9% placebo.

Apstiprināta objektīva audzēja reakcija tika novērota 5 pacientiem (2%), kuri tika ārstēti ar Afinitor, bet atbildes reakcija netika novērota pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Tāpēc izdzīvošanas priekšrocība bez progresēšanas galvenokārt atspoguļo populāciju ar slimības stabilizāciju (atbilst 67% Afinitor terapijas grupas).

Statistiski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas atšķirības attiecībā uz kopējo dzīvildzi netika novērotas (riska attiecība 0,87; ticamības intervāls: 0,65-1,17; p = 0,177). Pacientu nomaiņa pret placebo uz atklātu Afinitor pēc slimības progresēšanas ietekmēja ar ārstēšanu saistīto kopējās dzīvildzes atšķirību noteikšanu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Afinitor visās pediatriskās populācijas apakšgrupās attiecībā uz aizkuņģa dziedzera izcelsmes neiroendokrīnajiem audzējiem, neiroendokrīnajiem krūšu kurvja audzējiem un nieru šūnu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).

05.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pacientiem ar progresējošiem cietiem audzējiem everolīma maksimālā koncentrācija (Cmax) tiek sasniegta vidēji 1 stundu pēc 5 un 10 mg everolīma dienas lietošanas tukšā dūšā vai ar vieglu uzkodu bez taukiem. Cmax ir proporcionāla devai no 5 līdz 10 mg. Everolīms ir substrāts un mērens PgP inhibitors.

Pārtikas ietekme

Veseliem cilvēkiem ar augstu tauku saturu maltītes samazināja 10 mg everolīma sistēmisko iedarbību (mērot kā AUC) par 22%un maksimālo C koncentrāciju plazmā par 54%. Ēdieni ar zemu tauku saturu samazināja AUC par 32%.%Un Cmax par 42%. Tomēr pārtikai nebija acīmredzamas ietekmes uz pēc absorbcijas fāzes koncentrācijas laika profilu.

Izplatīšana

Everolīma asins un plazmas attiecība, kas ir atkarīga no koncentrācijas robežās no 5 līdz 5000 ng / ml, svārstās no 17% līdz 73%. Pacientiem ar vēzi, kuri tika ārstēti ar everolimuzu 10 mg dienā, aptuveni 20% everolīma koncentrācijas asinīs koncentrējas plazmā. Veseliem cilvēkiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem plazmas olbaltumvielas saistās aptuveni 74% gadījumu. Pacientiem ar progresējošiem cietiem audzējiem Vd bija 191 l šķietamajā centrālajā nodalījumā un 517 l šķietamajā perifērajā nodalījumā.

Biotransformācija

Everolīms ir CYP3A4 un PgP substrāts. Pēc iekšķīgas lietošanas everolīms ir galvenā asinsrites sastāvdaļa cilvēka asinīs. Cilvēka asinīs ir identificēti seši galvenie everolīma metabolīti, tostarp trīs monohidroksilēti metabolīti, divi produkti, kas veidojas, atverot ciklisko gredzenu, un konjugēts everolīma fosfatidilholīns. Šie metabolīti ir identificēti arī dzīvnieku sugās, kuras izmanto toksicitātes pētījumos. aptuveni 100 reizes mazāka aktivitāte nekā everolimusam. Tāpēc tiek uzskatīts, ka everolīms veicina lielāko daļu farmakoloģiskās aktivitātes.

Eliminācija

Vidējais perorālais everolīma klīrenss (CL / F) pēc 10 mg / dienā devas pacientiem ar progresējošiem cietiem audzējiem bija 24,5 l / h. Everolīma vidējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas.

Nav veikti īpaši izdalīšanās pētījumi ar vēža slimniekiem; tomēr ir pieejami dati no pētījumiem ar transplantētiem pacientiem. Pēc vienas radioaktīvā everolīma devas ievadīšanas kombinācijā ar ciklosporīnu 80% radioaktivitātes tika konstatēti izkārnījumos, bet 5% - ar urīnu. Sākotnējais produkts netika konstatēts urīnā un izkārnījumos.

Līdzsvara stāvokļa farmakokinētika

Pēc everolīma ievadīšanas pacientiem ar progresējošiem cietiem audzējiem, līdzsvara stāvokļa AUC0-? Bija proporcionāla devai devu diapazonā no 5 līdz 10 mg dienā. Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts divu nedēļu laikā. Cmax ir proporcionāla devai no 5 līdz 10 mg. Tmax tiek sasniegts 1-2 stundas pēc devas lietošanas. tas būtiski korelē ar minimālo līmeni asinīs.

Īpašas pacientu kategorijas

Aknu darbības traucējumi

Everolīma drošība, panesamība un farmakokinētika tika novērtēta divos vienas perorālas Afinitor tablešu devas pētījumos, kuros piedalījās 8 un 34 pacienti ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību.

Pirmajā pētījumā everolīma vidējais AUC astoņiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B) bija divreiz lielāks nekā 8 pacientiem ar normālu aknu darbību.

Otrajā pētījumā, kurā piedalījās 34 pacienti ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību, ekspozīcija (AUC0-inf) palielinājās 1,6, 3,3 un 3,6 reizes cilvēkiem ar vieglu (Bērnu -Pugh A), vidēji smagi (Child-Pugh B) un smagi (Child-Pugh C) aknu darbības traucējumi.

Vairāku devu farmakokinētikas simulācijas atbalsta ieteikumus par devām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz viņu Child-Pugh statusu.

Pamatojoties uz divu pētījumu rezultātiem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicams pielāgot devu (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzē 170 pacientiem ar progresējošiem cietiem audzējiem netika novērota būtiska kreatinīna klīrensa (25-178 ml / min) ietekme uz everolīma CL / F. (Kreatinīna klīrensa diapazons: 11-107 ml / min) neietekmēja everolīma farmakokinētiku pacientiem pēc transplantācijas.

Gados vecāki pacienti

Novērtējot populācijas farmakokinētiku vēža slimniekiem, netika novērota būtiska vecuma (27–85 gadi) ietekme uz everolīma perorālo klīrensu.

Tautība

Japānas un kaukāziešu vēža slimniekiem ar līdzīgu aknu darbību perorālais klīrenss (CL / F) ir līdzīgs. No populācijas farmakokinētikas analīzes pacientiem ar melno transplantātu CL / F vidēji ir par 20% augstāks.

05.3 Preklīniskie drošības dati

Everolīma preklīniskais drošības profils tika novērtēts pelēm, žurkām, cūkām, pērtiķiem un trušiem. Galvenie mērķa orgāni, kas identificēti dažādās dzīvnieku sugās, bija vīriešu un sieviešu reproduktīvie orgāni (sēklinieku cauruļveida deģenerācija, samazināts spermatozoīdu saturs epididīmā un dzemdes atrofija); plaušas (palielināti alveolārie makrofāgi) žurkām un pelēm; aizkuņģa dziedzeris (attiecīgi pērtiķu un cūku eksokrīno šūnu degranulācija un vakuolācija, kā arī pērtiķu saliņu šūnu deģenerācija) un acis (lēcveida priekšējās šuves līnijas necaurredzamība) tikai žurkām. Žurkām tika novērotas nelielas nieru izmaiņas (ar vecumu saistītā lipofuscīna paasinājums cauruļveida epitēlijā, hidronefrozes palielināšanās) un pelēm (pakārtoto bojājumu saasinājums). Pērtiķiem vai cūkām netika konstatētas nieru toksicitātes pazīmes.

Ārstēšana ar everolīmu saasina spontāni sastopamas fona slimības (hronisks miokardīts žurkām, plazmas un sirds Koksaki vīrusa infekcija pērtiķiem, kokcidāla invāzija sivēniem, ādas bojājumi pelēm un pērtiķiem). Šādi atklājumi parasti ir novēroti, ja sistēmiskās iedarbības līmenis ir terapeitiskajā diapazonā vai augstāks, izņemot žurkas, kur augsta audu sadalījuma dēļ šādi atklājumi rodas zem terapeitiskās iedarbības.

Žurku tēviņu auglības pētījumā, lietojot 0,5 mg / kg vai lielākas devas, tika ietekmēta sēklinieku morfoloģija, un spermatozoīdu kustīgums, spermatozoīdu skaits un testosterona līmenis plazmā tika samazināts līdz 5 mg / kg - vērtība, kas samazina tēviņu auglību . Nebija pierādījumu par atgriezeniskumu.

Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem sieviešu auglība nemainījās. Tomēr perorālās everolīma devas ≥0,1 mg / kg žurku mātītēm (aptuveni 4% no AUC0-24h pacientiem, kuri saņēma 10 mg dienas devu) palielināja iepriekš implantēto embriju zudumu.

Everolīms šķērso placentu un ir pierādīts, ka tas ir toksisks auglim. Žurkām everolīms izraisīja embriotoksicitāti un augļa toksicitāti, kas izpaužas kā mirstība un samazināts augļa svars, ja sistēmiskā iedarbība ir zem terapeitiskā diapazona. palielinājās. Trušiem embriotoksicitāte izpaudās kā aizkavētas rezorbcijas palielināšanās.

Genotoksicitātes pētījumi, kuros tika novērtēti visi galvenie genotoksicitātes aspekti, neuzrādīja klastogēnas vai mutagēnas aktivitātes pazīmes. Everolīma lietošana līdz 2 gadiem nenovēroja nekādu onkogēnu potenciālu pelēm un žurkām līdz lielākajām devām, kas attiecīgi 3,9 un 0,2 reizes pārsniedza paredzamo klīnisko sistēmisko iedarbību.