Šizofrēnija: iesaistītie gēni un izmaiņas centrālās nervu sistēmas līmenī

Rediģēja Dr Sarah Beggiato

Šizofrēnijā iesaistītie gēni

Pašlaik šizofrēnijā iesaistītie gēni ir COMT (katekol-O-metiltransferāze; NRG1 (neuregulīns 1) un DISC 1 (traucēta šizofrēnijas 1 gadījumā). Dažas no galvenajām pazīmēm, kas saistītas ar iesaistītajiem gēniem, tiks īsumā paskaidrotas turpmāk.

• COMT ir gēns, kas kodē enzīmu, kas noārda kateholamīnus. Tas tiek izteikts augstā koncentrācijā prefrontālajā garozā un hipokampā, jo īpaši ekstrasinaptiskajā telpā. Tā kā prefrontālajā garozā ir maz neirotransmitera dopamīna transportētāju, tika pieņemts, ka COMT ir kompensējoša funkcija Prefrontālie pētījumi arī parādīja, ka viens nukleotīdu polimorfisms uz COMT gēna izraisa enzīmu aktivitātes samazināšanos smadzenēs un limfocītos. Šis fermentatīvās aktivitātes samazinājums izraisa augstāku dopamīna līmeni prefrontālajā garozā.
• NRG1 un tā ERB4 receptoriem ir ļoti svarīga loma centrālās nervu sistēmas attīstībā. Jo īpaši tie, šķiet, ir svarīgi GABAergic interneuronu formai, kas satur parvalbumīnu. Ne tikai tas, ka pēcdzemdību periodā ir novērots, ka NRG1 ir svarīga loma plastiskumā glutamaterģiskajā sinapsē, un tas ir iesaistīts arī oligodendrocītu diferenciācijā.
• DISC1 ir enkura proteīns ar vairākām funkcijām. Tas ir iesaistīts tādos procesos kā neironu priekšteču vairošanās, diferenciācija un dendritiskā arborizācija Prefrontālās garozas līmenī tas ietekmē verbālo plūsmu.

Anomālijas centrālajā nervu sistēmā

Līdztekus aprakstītajām ģenētiskajām izmaiņām ir arī novērots, ka šizofrēnijas skartajiem cilvēkiem ir izmaiņas smadzeņu struktūrā un darbībā.

Piemēram, ir konstatēts, ka šizofrēnijas slimnieku smadzeņu masa un izmērs ir samazināts. Izrādījās arī izmaiņas sirds kambaru sistēmā vai priekšējās daivās. Jo īpaši viena no smadzeņu zonām, kas ir visvairāk uzņēmīga pret šizofrēniju, ir muguras-latero-prefrontālā garoza, kas patoloģijas apstākļos parāda izmaiņas. Konkrētāk, šajā smadzeņu zonā galvenokārt ietekmē trīs neironu populācijas: piramīdveida neironi, GABAerģiskie interneuroni un aksoni, kas nāk no talamusa neironiem un no dopamīnerģiskajiem neironiem.

• Piramīdveida neironi veido aptuveni 75% garozas neironu. Tie ir neironi, kas izmanto glutamātu, uzbudinošu neirotransmiteru, kas ir svarīgi pareizai kognitīvo funkciju izpildei. Daudzi pētījumi ir pierādījuši anatomisko izmaiņu klātbūtni šo neironu līmenī; piemēram, šizofrēnijas pacientiem bija samazināti dendrītiskie mugurkauli, īsāki dendriti un sliktāka arborizācija nekā veseliem cilvēkiem. Tas ir radījis hipotēzi, ka indivīdam, ko skārusi šizofrēnija, ir samazinājies uzbudinājuma daudzums un līdz ar to arī izmaiņas glutamāta sistēmā.
• GABAerģiskie interneuroni, izmantojot GABA, inhibējošu neirotransmiteru, veido apmēram 25% garozas neironu. Tie regulē piramīdveida neironu darbību. Tagad ir zināms, ka šizofrēnijas gadījumā garozā ir izmaiņas GABAerģiskos inhibējošajos neironos. Jo īpaši ir dokumentēts GAD67, galvenā enzīma, kas sintezē GABA, līmeņa pazemināšanās.
• Aksoni, kuru izcelsme ir talamusa neironos, un dopamīnerģiskie neironi vidus smadzenēs modulē piramīdveida neironu un GABAerģisko starpneironu aktivitāti. Ir pierādīts, ka šizofrēnijas indivīdiem ir samazināts dopamīnerģiskais signāls, kas varētu būt saistīts ar aksonu skaitu vai samazināšanos vai ir samazināta dopamīna sintēze. Ir arī hipotēze, ka dopamīna pieejamības samazināšanās var būt saistīta ar izmaiņām COMT gēnā, kas ir atbildīgs par dopamīna līmeni garozā.

Tā kā trūkumi, kas saistīti ar darba atmiņu, šķiet, ir pētāmās patoloģijas īpatnība, ir loģiski, ka mēģinājums izprast garozas neironu ķēdes izmaiņu raksturu var būt noderīgs jaunu mērķa molekulu identificēšanai.
Nesen līdzās iepriekš minētajām klasiskajām neirotransmiteru sistēmām ir pierādīts, ka šizofrēnijas gadījumā var mainīt arī citas signalizācijas sistēmas. Šķiet, ka starp tiem nozīmīgu lomu spēlē kinurenīna ceļš, kas ir atbildīgs par kinurēnskābes sintēzi. Patiesībā ir pierādīts, ka kinurēnskābe šizofrēnijas slimnieku smadzenēs ir lielā koncentrācijā.

Kinurēnskābe

Kinurēnskābe ir produkts, kas rodas aminoskābes triptofāna metabolisma rezultātā, tai ir neironu inhibējoša darbība centrālās nervu sistēmas līmenī un tā ir saistīta ar dažām neirodeģeneratīvām slimībām. Daudzi pētījumi liecina, ka zāles, kas spēj samazināt augstu kinurēnskābes līmeni šizofrēnijas slimnieku smadzenēs, varētu kombinēt ar pašreizējo antipsihotisko shēmu, lai ārstētu šī traucējuma kognitīvos traucējumus. Antipsihotiskie līdzekļi spēj iedarboties uz pozitīviem simptomiem, piemēram, halucinācijām un maldiem, bet tie nespēj rīkoties, lai novērstu kognitīvo deficītu. Uz šo jauno terapeitisko stratēģiju, kas ietver kinurēnskābi, ir daudz cerību. Faktiski ir veikti pētījumi ar dzīvnieku modeļiem, kuros pēc ārstēšanas ar kinurēnskābi tika pārbaudītas kognitīvās spējas. No šiem pētījumiem atklājās, ka tikai 28% dzīvnieku, kuros tika izraisīta kinurēnskābes pārprodukcija, un tā nebija spējusi atrisināt problēmas, kuras mierīgi atrisināja kontroles dzīvnieki.