Aktīvās sastāvdaļas: Daptomicīns
Cubicin 350 mg pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai
Cubicin iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- Cubicin 350 mg pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai
- Cubicin 500 mg pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai
Indikācijas Kāpēc lieto Cubicin? Kam tas paredzēts?
Cubicin pulvera injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai aktīvā viela ir daptomicīns. Daptomicīns ir antibakteriāls līdzeklis, kas var apturēt dažu baktēriju augšanu. Cubicin lieto pieaugušajiem un bērniem un pusaudžiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ādas un zemādas (zemādas) audu infekciju ārstēšanai. To lieto arī pieaugušajiem, lai ārstētu Staphyloccocus aureus izraisītas baktērijas izraisītas audu infekcijas (ieskaitot sirds vārstuļus), un tās pašas baktērijas izraisītu asins infekciju ārstēšanai, ja tās ir saistītas ar ādas infekcijām. un zemādas audos.
Atkarībā no infekcijas (-u) veida ārsts Cubicin terapijas laikā var izrakstīt arī citus antibakteriālus līdzekļus.
Kontrindikācijas Kad Cubicin nedrīkst lietot
Jums nedrīkst ievadīt Cubicin
Ja Jums ir alerģija pret daptomicīnu vai nātrija hidroksīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas attiecas uz Jums, lūdzu, pastāstiet to ārstam vai medmāsai.
Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Cubicin lietošanas
Pirms Cubicin lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
- Ja Jums ir vai iepriekš ir bijuši nieru darbības traucējumi. Ārstam, iespējams, būs jāpielāgo Cubicin deva (skatīt šīs lietošanas instrukcijas 3. sadaļu).
- Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Cubicin, dažreiz rodas muskuļu sāpes vai sāpes vai vājums (sīkāku informāciju skatīt šīs lietošanas instrukcijas 4. sadaļā). Šādā gadījumā, lūdzu, informējiet savu ārstu. Ārsts nodrošinās Jums asins analīzi un ieteiks, vai turpināt lietot Cubicin. Simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā pēc Cubicin lietošanas pārtraukšanas.
- Ja Jums ir liekais svars. Iespējams, ka Cubicin līmenis asinīs ir augstāks nekā cilvēkiem ar vidējo svaru, tāpēc jums, iespējams, vajadzēs rūpīgāk novērot blakusparādības.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, lūdzu, pirms Cubicin lietošanas pastāstiet to ārstam vai medmāsai.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja parādās kāds no šiem simptomiem:
- Pacientiem, kuri tika ārstēti ar gandrīz visām antibakteriālajām zālēm, ieskaitot Cubicin, ir radušās smagas, akūtas alerģiskas reakcijas. Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums rodas simptomi, kas var liecināt par alerģisku reakciju, piemēram, sēkšana, apgrūtināta elpošana, sejas, kakla un rīkles pietūkums, izsitumi uz ādas un nātrene, drudzis (sīkāku informāciju skatīt šīs lietošanas instrukcijas 4. sadaļā). informāciju).
- Neparasta tirpšana vai nejutīgums rokās vai kājās, sajūtas zudums vai grūtības pārvietoties. Ja tā notiek, pastāstiet savam ārstam, kurš izlems, vai turpināt ārstēšanu.
- Caureja, īpaši, ja pamanāt asinis vai gļotas vai ja caureja kļūst smaga vai pastāvīga.
- Jauns vai pasliktinošs drudzis, klepus, apgrūtināta elpošana. Tās var būt retas, bet nopietnas plaušu slimības, ko sauc par eozinofīlo pneimoniju, pazīmes. Ārsts pārbaudīs plaušu stāvokli un izlems, vai turpināt ārstēšanu ar Cubicin.
Cubicin var traucēt laboratorisko testu veikšanu, lai noteiktu asins recēšanu. Rezultāti var liecināt par asinsreces grūtībām, lai gan patiesībā nav nekādu problēmu. Tāpēc ir svarīgi, lai ārsts paturētu prātā, ka lietojat Cubicin. Pastāstiet ārstam, ka tiekat ārstēts ar Cubicin.
Ārsts veiks asins analīzes, lai pārbaudītu jūsu muskuļu stāvokli gan pirms ārstēšanas uzsākšanas, gan bieži ārstēšanas laikā ar Cubicin.
Bērni un pusaudži
Cubicin nedrīkst dot bērniem līdz viena gada vecumam, jo pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka šajā vecuma grupā var rasties nopietnas blakusparādības.
Lietošana gados vecākiem cilvēkiem
Cilvēki, kas vecāki par 65 gadiem, var lietot tādu pašu devu kā pieaugušie, ja viņiem ir normāla nieru darbība.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Cubicin iedarbību
Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši svarīgi ir sazināties, ja pieņemat darbā:
- Zāles, ko sauc par statīniem vai fibrātiem (holesterīna līmeņa pazemināšanai) vai ciklosporīnu (zāles, ko lieto transplantācijā, lai novērstu orgānu atgrūšanu vai citos apstākļos, piemēram, reimatoīdo artrītu vai atopisko dermatītu). Ja Cubicin lietošanas laikā lietojat šīs zāles (un citas, kas var ietekmēt jūsu muskuļus), jūsu muskuļu blakusparādību risks var būt lielāks. Ārsts var izlemt neizrakstīt Cubicin vai pārtraukt citu zāļu lietošanu uz noteiktu laiku.
- Pretsāpju līdzekļi, ko sauc par nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) vai COX-2 inhibitoriem (piemēram, celekoksibs). Tās var traucēt Cubicin iedarbību uz nierēm.
- Perorālie antikoagulanti (piemēram, varfarīns), kas ir zāles, kas novērš asins recēšanu. Jūsu ārstam var būt nepieciešams pārbaudīt asiņošanas laiku.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Cubicin parasti netiek ievadīts grūtniecēm. Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nebarojiet bērnu ar krūti, ja lietojat Cubicin, jo Cubicin var nonākt mātes pienā un līdz ar to var ietekmēt bērnu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Cubicin neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Devas un lietošanas veids Kā lietot Cubicin: Devas
Cubicin parasti ievada ārsts vai medmāsa. Deva ir atkarīga no Jūsu svara un ārstējamās infekcijas veida.Pieaugušajiem parastā deva ir 4 mg uz katru kilogramu (kg) ķermeņa masas, ievadīta vienu reizi dienā ādas infekciju gadījumā vai 6 mg uz katru ķermeņa masas kilogramu, ievadot vienu reizi dienā "sirds infekcijas vai asins infekcijas" gadījumā. ar ādas vai sirds infekciju. Pieaugušiem pacientiem šo devu injicē tieši asinsritē (vēnā) vai nu infūzijas veidā, kas ilgst aptuveni 30 minūtes, vai injekcijas veidā, kas ilgst aptuveni 2 minūtes. Tāda pati deva ieteicama cilvēkiem, kas vecāki par 65 gadiem, ar nosacījumu, ka viņiem ir normāla nieru darbība.
Bērni un pusaudži (no 1 līdz 17 gadiem)
Deva bērniem un pusaudžiem (no 1 līdz 17 gadiem), ko lietot ādas infekciju ārstēšanai, ir atkarīga no pacienta vecuma. Ieteicamās devas atbilstoši vecumam ir norādītas tabulā:
Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, Jūs varat lietot Cubicin retāk, piemēram, katru otro dienu. Ja Jums tiek veikta dialīze un nākamā Cubicin deva jāievada dialīzes dienā, parasti Cubicin Jums tiks ievadīts pēc dialīzes beigām.
Ādas infekciju ārstēšanas kurss parasti ilgst no 1 līdz 2 nedēļām. Asins vai sirds infekciju un ādas infekciju gadījumā ārsts izlems, cik ilgi tas būs jāārstē.
Sīki izstrādātas lietošanas un apstrādes instrukcijas ir atrodamas šīs lietošanas instrukcijas beigās.
Blakusparādības Kādas ir Cubicin blakusparādības?
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Visnopietnākās blakusparādības ir aprakstītas zemāk:
Ļoti retas nopietnas blakusparādības (var skart mazāk nekā 1 no 10 000 pacientiem)
Dažos gadījumos Cubicin lietošanas laikā ziņots par paaugstinātas jutības reakciju (smaga alerģiska reakcija, ieskaitot anafilaksi, angioneirotisko tūsku, izsitumus ar zālēm ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)). Šai smagai alerģiskai reakcijai nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība. Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja parādās kāds no šiem simptomiem:
- Sāpes krūtīs vai sasprindzinājums
- Izsitumi (āda) ar pūslīšiem, kas dažkārt ietekmē muti un dzimumorgānus,
- Pietūkums ap kaklu
- Ātra vai vāja sirdsdarbība,
- Sēkšana,
- Drudzis,
- Drebuļi vai drebuļi
- Sārtumi,
- Reibonis
- Ģībonis,
- Metāla garša mutē.
Ja pamanāt neizskaidrojamas muskuļu sāpes, maigumu vai vājumu, nekavējoties informējiet par to ārstu. Ļoti retos gadījumos (ziņots mazāk nekā 1 no 10 000 pacientiem) muskuļu problēmas var būt nopietnas, tai skaitā muskuļu sabrukums (rabdomiolīze), kas var izraisīt nieru bojājumus.
Nopietnas blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
Ir ziņots par retu, bet potenciāli nopietnu plaušu slimību, ko sauc par eozinofīlo pneimoniju, pacientiem, kuri saņēma Cubicin, vairumā gadījumu pēc vairāk nekā 2 nedēļu ilgas ārstēšanas. Simptomi var būt apgrūtināta elpošana, jauns vai pasliktinošs klepus vai jauns vai pasliktinošs drudzis. Ja Jums rodas šie simptomi, nekavējoties informējiet par to ārstu vai medmāsu.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir aprakstītas zemāk:
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)
- Sēnīšu infekcijas, piemēram, mutes kandidoze,
- Urīnceļu infekcijas,
- Sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija),
- Reibonis, trauksme, miega traucējumi,
- Galvassāpes,
- Drudzis, vājums (astēnija),
- Augsts vai zems asinsspiediens,
- Aizcietējums, sāpes vēderā,
- Caureja, slikta dūša vai vemšana,
- Meteorisms,
- Uzpūšanās vai vēdera spriedze,
- Izsitumi (āda) vai nieze,
- Sāpes, nieze vai apsārtums infūzijas vietā,
- Sāpes rokās vai kājās,
- Paaugstināts aknu enzīmu (aknu) vai kreatinīna fosfokināzes (CPK) līmenis, kas redzams asins analīzēs.
Citas blakusparādības, kas var rasties pēc ārstēšanas ar Cubicin, ir aprakstītas zemāk:
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)
- Asins slimības (piemēram, mazu daļiņu, ko sauc par trombocītiem, skaita palielināšanās, kas var palielināt asins recēšanas tendenci vai palielināt dažu veidu balto asins šūnu līmeni),
- Samazināta ēstgriba,
- Roku vai kāju tirpšana vai nejutīgums, garšas izmaiņas,
- Trīce,
- Sirds ritma izmaiņas, pietvīkums,
- Gremošanas traucējumi (dispepsija), mēles iekaisums,
- Izsitumi (āda), kas saistīti ar niezi,
- Muskuļu sāpes vai vājums, muskuļu iekaisums (miozīts), locītavu sāpes,
- Nieru problēmas
- Maksts iekaisums un kairinājums,
- Vispārējas sāpes vai vājums, nogurums,
- Asins analīzes, kas parāda paaugstinātu cukura līmeni asinīs, kreatinīna līmeni serumā, mioglobīnu vai laktāta dehidrogenāzi (LDH), pagarinātu asiņošanas laiku vai sāls līdzsvara traucējumus.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem)
- Ādas un acu dzeltēšana,
- Protrombīna laika pagarināšana.
Biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
Kolīts, kas saistīts ar antibakteriālo līdzekļu lietošanu, ieskaitot pseidomembranozo kolītu (smaga un ilgstoša caureja, kas satur asinis un / vai gļotas, kopā ar sāpēm vēderā vai drudzi).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā lietošanas instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. sniedziet vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
- Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un etiķetes pēc Derīgs līdz / EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
- Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C)
Ko Cubicin satur
- Aktīvā viela ir daptomicīns. Viens pulvera flakons satur 350 mg daptomicīna.
- Otra sastāvdaļa ir nātrija hidroksīds.
Cubicin ārējā izskata apraksts un iepakojums
Cubicin pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai tiek piegādāts gaiši dzeltenā līdz gaiši brūnā liofilizātā vai pulverī stikla flakonā. Pirms ievadīšanas to sajauc ar šķīdinātāju, lai veidotos šķidrums.
Cubicin ir pieejams iepakojumos, kas satur 1 flakonu vai 5 flakonus.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
CUBICIN 350 MG pulveris injekciju šķīduma vai infūziju šķīduma pagatavošanai
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 350 mg daptomicīna.
Pēc izšķīdināšanas ar 7 ml 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma 1 ml satur 50 mg daptomicīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai.
Bāli dzeltens līdz gaiši brūns liofilizāts vai pulveris.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Cubicin ir indicēts šādu infekciju ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
- Sarežģītas ādas un mīksto audu infekcijas (cSSTI).
- Labās sirds infekciozais endokardīts (RIE) no Staphylococcus aureus. Lēmumu par daptomicīna lietošanu ieteicams pieņemt, ņemot vērā organisma jutību pret antibakteriālo iedarbību un pamatojoties uz eksperta atzinumu (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
- Bakterēmija no Staphylococcus aureus (SAB), ja tas ir saistīts ar RIE vai cSSTI.
Daptomicīns ir aktīvs tikai pret grampozitīvām baktērijām (skatīt apakšpunktu 5.1). Jauktu infekciju gadījumā, ja ir aizdomas par gramnegatīvām baktērijām un / vai noteikta veida anaerobiem, Cubicin jāievada vienlaikus ar vienu vai vairākiem piemērotiem antibakteriāliem līdzekļiem.
Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par atbilstošu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.
04.2 Devas un lietošanas veids
Klīniskie pētījumi ar pacientiem tika veikti, ievadot daptomicīnu 30 minūšu infūzijas veidā. Nav klīniskas pieredzes ar pacientiem par daptomicīna ievadīšanu 2 minūšu injekcijas veidā. Šī lietošanas metode ir pētīta tikai veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr, salīdzinot ar tām pašām devām, kas ievadītas intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā, klīniski nozīmīgas daptomicīna farmakokinētikas un drošības profila atšķirības (skatīt arī 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Devas
- cSSTI bez vienlaicīgas bakterēmijas dēļ Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg / kg ievada reizi 24 stundās 7-14 dienas vai līdz infekcija ir izzudusi (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
- cSSTI ar vienlaicīgu bakterēmiju sakarā ar Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg / kg ievada reizi 24 stundās. Devas pielāgošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt zemāk.Terapijas ilgums var būt jāpagarina līdz vairāk nekā 14 dienām atkarībā no iespējamā komplikāciju riska katram pacientam.
- zināms vai aizdomas par labās sirds infekciozo endokardītu no Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg / kg ievada reizi 24 stundās. Devas pielāgošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt zemāk.Terapijas ilgumam jāatbilst pieejamajiem oficiālajiem ieteikumiem.
Cubicin ievada intravenozi 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā (skatīt 6.6. Apakšpunktu). Lietošanas biežums nedrīkst pārsniegt vienu reizi dienā.
Pavājināta nieru darbība
Daptomicīns galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm.
Ņemot vērā ierobežoto klīnisko pieredzi (skatīt tabulu un anotācijas zemāk), Cubicin jālieto pacientiem ar jebkādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (Cr Cl kreatīna fosfokināze (CPK) rūpīgi jānovēro visiem pacientiem ar jebkādas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Nieru darbība ( skatīt arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, pamatojoties uz indikācijām un kreatinīna klīrensu
Devu intervālu pielāgošanas drošums un efektivitāte nav novērtēta kontrolētos klīniskos pētījumos, un ieteikumi ir iegūti no farmakokinētikas pētījumiem un farmakokinētiskās modelēšanas rezultātiem (skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze (HD) vai nepārtraukta ambulatorā peritoneālā dialīze (CAPD), ir ieteicama tāda pati devas pielāgošana, pamatojoties uz brīvprātīgo farmakokinētikas datiem un farmakokinētisko modelēšanu. Kad vien iespējams, Cubicin jāievada dialīzes beigās dialīzes dienā (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Lietojot Cubicin pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh), devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. Apakšpunktu).Tā kā nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh), jāievēro piesardzība, ievadot Cubicin šai pacientu grupai.
Gados vecāki pacienti
Ieteicamās devas jāievada gados vecākiem pacientiem, izņemot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt iepriekš un 4.4. Apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Cubicin drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.2. Apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Cubicin ievada intravenozas infūzijas veidā (skatīt 6.6. Apakšpunktu) 30 minūšu laikā vai intravenozas injekcijas veidā (skatīt 6.6. Apakšpunktu) 2 minūšu laikā.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Ja pēc Cubicin terapijas uzsākšanas tiek atklāts infekcijas uzliesmojums, kas nav cSSTI vai RIE, jāapsver alternatīvas antibakteriālas terapijas uzsākšana, kas ir izrādījusies efektīva konkrētā (-o) infekcijas (-u) veida ārstēšanā.
Anafilaktiskas un paaugstinātas jutības reakcijas
Lietojot Cubicin, ziņots par anafilaktiskām un paaugstinātas jutības reakcijām. Ja rodas alerģiska reakcija pret Cubicin, lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.
Pneimonija
Klīniskie pētījumi liecina, ka Cubicin nav efektīvs pneimonijas ārstēšanā. Tādēļ Cubicin nav indicēts pneimonijas ārstēšanai.
RIE no Staphylococcus aureus
Klīniskie dati par Cubicin lietošanu RIE ārstēšanā no Staphylococcus aureus ir ierobežoti līdz 19 pacientiem (skatīt apakšpunktu "Klīnisko pētījumu dati" 5.1. apakšpunktā).
Cubicin efektivitāte pacientiem ar protezētu vārstuļu infekcijām vai kreisās sirds infekciozu endokardītu nav pierādīta.Staphylococcus aureus.
Dziļas infekcijas
Pacientiem ar dziļām infekcijām nekavējoties jāveic nepieciešamās ķirurģiskās iejaukšanās (piemēram, attīrīšana, protezēšanas ierīču noņemšana, vārstuļu nomaiņas operācija).
Enterokoku infekcijas
Nav pietiekami daudz pierādījumu, lai varētu izdarīt secinājumus par Cubicin iespējamo klīnisko efektivitāti pret enterokoku infekcijām, tostarp Enterococcus faecalis Un Enterococcus faecium.
Turklāt nav noteiktas daptomicīna devas, kas varētu būt piemērotas enterokoku infekciju ārstēšanai ar vai bez bakterēmijas. Ir ziņots par daptomicīna terapijas neveiksmēm enterokoku infekciju ārstēšanā, lielākajā daļā gadījumu, kas saistīti ar bakterēmiju. Dažos gadījumos terapeitiskā neveiksme ir saistīta ar organismu atlasi ar samazinātu jutību vai atklātu rezistenci pret daptomicīnu (skatīt apakšpunktu 5.1).
Nejutīgi mikroorganismi
Antibakteriālo līdzekļu lietošana var veicināt nejutīgu mikroorganismu pārmērīgu izplatīšanos. Ja terapijas laikā rodas superinfekcija, tās ārstēšanai jāveic atbilstoši pasākumi.
Caureja, kas saistīta ar Clostridium difficile
Ir ziņots par caureju, kas saistīta ar Cubicin Clostridium difficile (CDAD) (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Ja rodas aizdomas vai apstiprinājums CDAD, var būt nepieciešams pārtraukt Cubicin lietošanu un sākt atbilstošu ārstēšanu, kā klīniski norādīts.
Mijiedarbība ar diagnostikas testiem
Ja testēšanai tika izmantoti daži rekombinantie tromboplastīna reaģenti, tika novērota nepatiesa protrombīna laika (PT) pagarināšanās un starptautiskās normalizētās attiecības (INR) palielināšanās (skatīt arī apakšpunktu 4.5).
Kreatīna fosfokināze un miopātija
Cubicin terapijas laikā ziņots par kreatīna fosfokināzes (CPK, MM izoenzīma) līmeņa paaugstināšanos plazmā, kas saistīta ar muskuļu sāpēm un / vai vājumu, kā arī par miozīta, mioglobinēmijas un rabdomiolīzes gadījumiem (skatīt arī 4.5., 4.8. Un 5.3. Apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar Cubicin (1,9%), biežāk nekā pacientiem, kas ārstēti ar narkotikām, tika novērots ievērojams KFK līmeņa paaugstināšanās plazmā līdz> 5 reizēm no maksimālās normas robežas (ULN) bez muskuļu simptomiem. Ņemot vērā šos novērojumus, ieteicams:
• lai izmērītu CPK līmeni plazmā sākotnēji un pēc tam ar regulāriem intervāliem (vismaz reizi nedēļā) terapijas laikā visiem pacientiem.
• lai noteiktu CPK biežāk (piemēram, ik pēc 2-3 dienām, vismaz pirmajās divās ārstēšanas nedēļās) pacientiem, kuriem ir lielāks miopātijas attīstības risks, piemēram, pacientiem ar jebkāda veida nieru darbības traucējumiem (kreatinīna HMG-CoA klīrenss reduktāze, fibrāti un ciklosporīns).
• pirms daptomicīna terapijas uzsākšanas apsvērt iespēju, ka pacientiem ar KFK, kas 5 reizes pārsniedz sākotnējo normas augšējo robežu, ir lielāks risks, ka terapijas laikā ar daptomicīnu var palielināties, jo šo iespēju nevar izslēgt ; ja tiek ievadīts daptomicīns, šāda veida pacienti jānovēro biežāk nekā reizi nedēļā.
• nedot Cubicin pacientiem, kuri lieto citas ar miopātiju saistītas zāles, ja vien netiek uzskatīts, ka ieguvums pacientam atsver risku.
• terapijas laikā regulāri pārbaudīt pacientus, lai pārliecinātos par jebkādām pazīmēm un simptomiem, kas varētu liecināt par miopātiju.
• kontrolēt CPK līmeni ik pēc 2 dienām pacientiem ar neizskaidrojamām sāpēm, jutīgumu, vājumu un muskuļu krampjiem; ja CPK līmenis pārsniedz 5 reizes virs normas augšējās robežas, Cubicin lietošana jāpārtrauc, ja ir neizskaidrojami muskuļu simptomi.
Perifēra neiropātija
Pacienti, kuriem Cubicin terapijas laikā parādās pazīmes un simptomi, kas liecina par perifēro neiropātiju, jāpārbauda un jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar daptomicīnu (skatīt 4.8. Un 5.3. Apakšpunktu).
Eozinofīlā pneimonija
Ir ziņots par eozinofīlas pneimonijas gadījumiem pacientiem, kuri saņēma Cubicin (skatīt apakšpunktu 4.8). Lielākajā daļā gadījumu, par kuriem ziņots saistībā ar Cubicin, pacientiem attīstījās drudzis, aizdusa ar hipoksisku elpošanas mazspēju un izkliedēti plaušu infiltrāti. Vairums gadījumu notika pēc vairāk nekā 2 nedēļu ilgas ārstēšanas ar Cubicin un uzlabojās pēc Cubicin lietošanas pārtraukšanas un steroīdu terapijas uzsākšanas. Ir ziņots par eozinofīlas pneimonijas recidīviem pēc atkārtotas iedarbības Pacientiem, kuriem šīs pazīmes un simptomi rodas ārstēšanas laikā ar Cubicin, nekavējoties jāveic medicīniskā pārbaude, tostarp, ja nepieciešams, jāveic bronhu-alveolāra skalošana, lai izslēgtu citus cēloņus (piemēram, infekcijas), baktērijas, sēnīšu infekcijas, parazīti , citas zāles). Ārstēšana ar Cubicin nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk sistēmiska ārstēšana ar steroīdiem.
Pavājināta nieru darbība
Ārstēšanas laikā ar Cubicin ziņots par nieru darbības traucējumiem. Smagu nieru darbības traucējumu klātbūtne pati par sevi var izraisīt pacienta paaugstinātu daptomicīna līmeni, kas savukārt var palielināt miopātijas attīstības risku (skatīt iepriekšējos punktus).
Pacientiem ar kreatinīna klīrensu
Pirms terapijas uzsākšanas ar Cubicin jāievēro piesardzība, ievadot Cubicin pacientiem, kuriem jau ir zināmas pakāpes nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss)
Nieru darbības kontrole ir ieteicama arī vienlaicīgi lietojot potenciāli nefrotoksiskus līdzekļus, neatkarīgi no esošās nieru funkcijas (skatīt arī apakšpunktu 4.5).
Aptaukošanās
Pacientiem ar aptaukošanos ar ķermeņa masas indeksu (ĶMI)> 40 kg / m2, bet ar kreatinīna klīrensu> 70 ml / min, daptomicīna AUC0-∞ bija ievērojami augstāks (vidēji lielāks par 42%), salīdzinot ar "identisku kontroles grupu nav aptaukošanās. Ņemot vērā to, ka dati par daptomicīna drošību un efektivitāti pacientiem ar aptaukošanos ir ierobežoti, ieteicams to lietot piesardzīgi. Tomēr, ņemot vērā pašreizējo informāciju, nav pierādījumu par nepieciešamību samazināt devu (skatīt sadaļu 5.2).
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Daptomicīna metabolismu vai nelielā mērā nenozīmē citohroms P450 (CYP450). Maz ticams, ka daptomicīns inhibētu vai inducētu zāļu metabolismu, ko metabolizē P450 sistēma.
Kubicīna mijiedarbības pētījumi tika veikti ar aztreonāmu, tobramicīnu, varfarīnu un probenecīdu. Daptomicīns neietekmē varfarīna vai probenecīda farmakokinētiku, kā arī šīs zāles nemaina daptomicīna farmakokinētiku. Aztreonāms būtiski nemaina daptomicīna farmakokinētiku.
Lai gan nelielas izmaiņas daptomicīna un tobramicīna farmakokimetikā tika novērotas, vienlaicīgi ievadot 30 minūšu intravenozu infūziju, izmantojot 2 mg / kg Cubicin devu, šīs izmaiņas nebija statistiski nozīmīgas.
Pie apstiprinātām Cubicin devām daptomicīna un tobramicīna mijiedarbība nav zināma. Cubicin lietojot vienlaikus ar tobramicīnu, jāievēro piesardzība.
Pieredze par Cubicin un varfarīna vienlaicīgu lietošanu ir ierobežota. Cubicin pētījumi nav veikti ar citiem antikoagulantiem, izņemot varfarīnu. Pacientiem, kuri saņem Cubicin un varfarīnu, antikoagulantu aktivitāte jākontrolē vairākas dienas pēc Cubicin terapijas uzsākšanas.
Pieredze par vienlaicīgu daptomicīna lietošanu ar citām zālēm, kas var izraisīt miopātiju (piemēram, HGM-CoA reduktāzes inhibitori), ir ierobežota. Tomēr daži gadījumi, kad pacientiem, kuri vienlaikus lieto Cubicin, lieto kādu no šīm zālēm, novēro ievērojamu KFK līmeņa paaugstināšanos un rabdomiolīzi. Tādēļ Cubicin terapijas laikā ieteicams, ja iespējams, uz laiku pārtraukt citu ar miopātiju saistītu zāļu lietošanu, ja vien vienlaicīgas lietošanas ieguvums nav lielāks par risku. rūpīgi jāuzrauga, vai nav pazīmes vai simptomi, kas liecina par miopātiju. Skatīt 4.4., 4.8. Un 5.3. Apakšpunktu.
Tā kā daptomicīns tiek izvadīts galvenokārt caur nieru filtrāciju, vienlaikus lietojot zāles, kas samazina nieru filtrāciju (piemēram, NPL un COX-2 inhibitori), plazmas līmenis var palielināties. Vienlaicīgas lietošanas laikā var rasties arī farmakodinamiska mijiedarbība, ko izraisa nieru darbības pārklāšanās, tādēļ jāievēro piesardzība, vienlaikus lietojot daptomicīnu un citas zāles, kas samazina nieru filtrāciju.
Pēcreģistrācijas novērošanas laikā tika ziņots par traucējumiem starp daptomicīnu un dažiem reaģentiem, ko izmanto dažos testos, lai noteiktu protrombīna laika / starptautiskās normalizācijas koeficientu (TP / INR). Šīs iejaukšanās rezultātā tika kļūdaini pagarināts TP un palielināts INR. Ja pacientiem, kuri saņem daptomicīnu, tiek novērotas neizskaidrojamas PT / INR novirzes, jāapsver iespējamā mijiedarbība. in vitro ar laboratorijas pārbaudi. Kļūdainu rezultātu iespējamību var samazināt, atliekot paraugu savākšanu TP un INR testiem pēc iespējas ilgāk, līdz daptomicīna koncentrācija plazmā ir zemākā (skatīt apakšpunktu 4.4).
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Klīniskie dati par daptomicīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija / augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. Apakšpunktu).
Cubicin nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, t.i., tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku.
Barošanas laiks
Viena cilvēka gadījuma pētījumā Cubicin tika ievadīts intravenozi katru dienu 28 dienas devā 500 mg dienā barojošai mātei, un 27. dienā tika savākti 27 pacienta piena paraugi. Vislielākā daptomicīna koncentrācija tika konstatēts, ka mātes piens ir 0,045 mcg / ml, kas atbilst zemai koncentrācijai.Tāpēc, kamēr nav iegūta lielāka pieredze, Cubicin lietošanas laikā zīdīšana jāpārtrauc sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti.
Auglība
Klīniskie dati par daptomicīna auglību nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. Apakšpunktu).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Pamatojoties uz ziņojumiem par blakusparādībām, tiek uzskatīts, ka Cubicin neietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Klīniskajos pētījumos Cubicin tika ievadīts 2 011 subjektiem. Šo pētījumu ietvaros 1221 subjekts saņēma dienas devu 4 mg / kg, no kuriem 1108 bija pacienti un 113 veseli brīvprātīgie; 460 pacienti saņēma dienas devu 6 mg / kg, no tiem 304 bija pacienti un 156 veseli brīvprātīgie.Par blakusparādībām (ti, tām, kuras, pēc pētnieka domām, iespējams, iespējams vai galīgi saistītas ar zālēm) ziņots ar līdzīgu biežumu attiecībā uz Cubicin un salīdzinošo devu shēmām.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības (ar biežu biežumu (≥ 1/100, urīnceļi, kandidozes infekcija, anēmija, trauksme, bezmiegs, reibonis, galvassāpes, hipertensija, hipotensija, sāpes kuņģa -zarnu traktā un vēderā, slikta dūša, vemšana, aizcietējums, caureja, meteorisms) , vēdera uzpūšanās un spriedze, patoloģiski aknu darbības testi (paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT), aspartātaminotransferāzes (ASAT) vai sārmainās fosfatāzes (ALP) līmenis), izsitumi, nieze, sāpes ekstremitātēs, paaugstināts kreatīna fosfokināzes (CPK) līmenis serumā ievadīšanas vieta, drudzis, astēnija.
Retāk ziņotās, bet nopietnākās blakusparādības ir paaugstinātas jutības reakcijas, eozinofīla pneimonija, zāļu izvirdums ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), angioneirotiskā tūska un rabdomiolīze.
Blakusparādību tabula
Terapijas un novērošanas laikā tika ziņots par šādām blakusparādībām, kuru biežums atbilst ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100,
Katrā sastopamības biežuma klasē nevēlamās blakusparādības ir ziņotas dilstošā smaguma secībā.
1. tabula Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas ziņojumu nevēlamās blakusparādības
* Pamatojoties uz pēcreģistrācijas ziņojumiem. Tā kā par šīm reakcijām tiek ziņots spontāni no nenoteikta lieluma populācijas, nav iespējams ticami noteikt to biežumu, kas tāpēc tiek klasificēts kā nezināms.
** Skatīt apakšpunktu 4.4.
1 Lai gan precīzs ar daptomicīnu saistītās eozinofīlās pneimonijas sastopamības biežums nav zināms, spontāno ziņojumu skaits pašlaik ir ļoti zems (
2 Dažos miopātijas gadījumos, ko papildināja paaugstināts CPK un muskuļu simptomi, pacientiem bija arī paaugstināts transamināžu līmenis, iespējams, saistīts ar muskuļu un skeleta sistēmas ietekmi. Vairumā gadījumu transamināžu līmeņa paaugstināšanās bija 1. – 3. Pakāpe un izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
3 Ja bija pieejami klīniskie dati par pacientiem, tika konstatēts, ka aptuveni 50% gadījumu ir bijuši nieru darbības traucējumi vai vienlaicīga terapija ar zālēm, kas izraisa rabdomiolīzi.
Dati par daptomicīna lietošanas drošību 2 minūšu intravenozas injekcijas veidā ir iegūti no diviem farmakokinētikas pētījumiem ar veseliem brīvprātīgajiem. Pamatojoties uz šo pētījumu rezultātiem, abām lietošanas metodēm-2 minūšu intravenozai injekcijai un 30 minūšu intravenozai infūzijai-bija līdzīgi drošības un panesamības profili. Nebija būtisku atšķirību vietējā panesamībā vai nevēlamo blakusparādību raksturā un biežumā.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. .
04.9 Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā ieteicama atbalstoša terapija. Daptomicīns lēnām tiek izvadīts no organisma ar hemodialīzi (aptuveni 15% no ievadītās devas tiek izvadīts 4 stundu laikā) vai peritoneālo dialīzi (aptuveni 11% no ievadītās devas tiek izvadīti 48 stundu laikā).
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antibakteriāli līdzekļi sistēmiskai lietošanai, citi antibakteriāli līdzekļi.
ATĶ kods: J01XX09.
Darbības mehānisms
Daptomicīns ir dabisks ciklisks lipopeptīdu produkts, kas darbojas tikai pret grampozitīvām baktērijām.
Darbības mehānismu nosaka daptomicīna spēja saistīties (kalcija jonu klātbūtnē) ar šūnu baktēriju membrānām gan proliferācijas, gan stacionārajā fāzē, izraisot depolarizāciju un ātru proteīnu, DNS un olbaltumvielu sintēzes kavēšanu. . Šī darbība noved pie baktēriju šūnu nāves ar nenozīmīgu šūnu līzi.
PK / PD attiecības
In vitro Un in vivo dzīvnieku modeļos daptomicīnam piemīt ātra, no koncentrācijas atkarīga baktericīda iedarbība pret grampozitīviem organismiem. Dzīvnieku modeļos AUC / MIC un Cmax / MIC korelē ar efektivitāti un paredzamo baktēriju iznīcināšanu in vivo vienreizējās devās, kas līdzvērtīgas devām 4 mg / kg dienā un 6 mg / kg dienā cilvēkiem.
Pretestības mehānismi
Ir ziņots par celmiem ar samazinātu jutību pret daptomicīnu, īpaši ārstējot pacientus ar grūti ārstējamām infekcijām un / vai pēc ilgstošas lietošanas. Jo īpaši pacientiem ar Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisUn Enterococcus faecium, ieskaitot pacientus ar bakterēmiju, ziņots par ārstēšanas neveiksmes gadījumiem, kas saistīti ar organismu atlasi ar samazinātu jutību vai atklātu rezistenci pret daptomicīnu.
Rezistences pret daptomicīnu mehānisms (-i) vēl nav pilnībā zināms.
Lūzuma punkts
Minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIC) robežvērtība, ko noteikusi EUCAST (Eiropas komiteja par jutību pret mikrobiem) attiecībā uz stafilokokiem un streptokokiem (izņemot S. pneimonija) ir jutīgi ≤ 1 mg / l un izturīgi> 1 mg / l.
Jutīgums
Atsevišķām sugām rezistences izplatība var atšķirties ģeogrāfiski un laika gaitā, tāpēc ir vēlami dati par rezistenci, īpaši smagu infekciju ārstēšanā. Vajadzības gadījumā jākonsultējas ar speciālistu, ja vietējā rezistences izplatība ir tāda, ka līdzekļa lietderība vismaz dažu veidu infekcijām ir apšaubāma.
* apzīmē sugu, pret kuru tiek uzskatīts, ka aktivitāte ir pietiekami pierādīta klīniskajos pētījumos.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Divos klīniskos pētījumos par sarežģītām ādas un mīksto audu infekcijām 36% ar Cubicin ārstēto pacientu atbilda sistēmiskās iekaisuma reakcijas sindroma (SIRS) kritērijiem. Visbiežāk ārstētais infekcijas veids bija brūču infekcija (38% pacientu), bet 21% bija lieli abscesi. Izlemjot, vai lietot Cubicin, jāņem vērā šie ārstēto pacientu populācijas ierobežojumi.
Atklātā, randomizētā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 235 pacienti ar Staphylococcus aureus (t.i., vismaz viena pozitīva asins kultūra Staphylococcus aureus pirms pirmās devas saņemšanas) 19 no 120 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Cubicin, atbilda RIE kritērijiem. No šiem 19 pacientiem 11 bija inficēti ar Staphylococcus aureus jutīgi pret meticilīnu un 8 no Staphylococcus aureus izturīgs pret meticilīnu. Panākumu rādītāji pacientiem ar RIE ir aprakstīti tabulā zemāk.
Tika novērota nereaģēšana uz ārstēšanu infekciju dēļ Staphylococcus aureus noturīgs vai recidīvs 19/120 (15,8%) pacientu, kas ārstēti ar Cubicin; 9/53 (16,7%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar vankomicīnu, un 2/62 (3,2%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar anti-stafilokoku pussintētisko penicilīnu. Šīs atbildes reakcijas ietvaros seši pacienti, kas tika ārstēti ar Cubicin, un viens pacients, kas tika ārstēts ar vankomicīnu, tika inficēti arStaphylococcus aureus un terapijas laikā vai pēc tās bija palielinājies daptomicīna MIC (skatīt iepriekš "Rezistences mehānismi"). Lielākā daļa pacientu, kuri nav reaģējuši uz terapiju infekcijas dēļ Staphylococcus aureus pastāvīgi vai recidivējoši, bija dziļa infekcija un nebija veikusi nepieciešamo operāciju.
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības
Daptomicīna farmakokinētika veseliem brīvprātīgajiem parasti ir lineāra un nav atkarīga no laika, lietojot devas no 4 līdz 12 mg / kg, ievadot vienu dienas devu 30 minūšu intravenozas infūzijas veidā līdz 14 dienām. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta, lietojot trešo dienas devu.
Apstiprināto terapeitisko devu diapazonā (4 līdz 6 mg / kg) daptomicīnam, ko ievada 2 minūšu intravenozas injekcijas veidā, ir arī proporcionāla devai farmakokinētika.
Veseliem brīvprātīgajiem pēc daptomicīna ievadīšanas ar 2 minūšu intravenozu injekciju vai 30 minūšu intravenozu infūziju tika konstatēta līdzīga iedarbība (AUC un Cmax).
Pētījumi ar dzīvniekiem parādīja, ka daptomicīns, lietojot iekšķīgi, būtiski neuzsūcas.
Izplatīšana
Veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem daptomicīna izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija aptuveni 0,1 l / kg un nebija atkarīgs no devas. Audu sadalījuma pētījumi ar žurkām parādīja, ka daptomicīns pēc vienas vai vairāku devu ievadīšanas, šķiet, tikai minimāli šķērso asins smadzenes un placentas barjeru.
Daptomicīns atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām neatkarīgi no koncentrācijas. Veseliem brīvprātīgajiem un ar daptomicīnu ārstētiem pacientiem olbaltumvielas saistījās vidēji 90%, ieskaitot pacientus ar nieru darbības traucējumiem.
Biotransformācija
Pētījumos in vitro, daptomicīnu nemetabolizēja cilvēka aknu mikrosomu enzīmi.
Studijas in vitro ar cilvēka hepatocītiem norāda, ka daptomicīns neinhibē vai neizraisa šādu cilvēka citohroma P450 izoformu aktivitāti: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4. Maz ticams, ka daptomicīns kavētu vai inducētu metabolizēto zāļu metabolismu. P450 sistēma.
Pēc infūzijas ar daptomicīnu-14C veseliem pieaugušajiem plazmas radioaktivitāte bija līdzīga koncentrācijai, kas noteikta ar mikrobioloģisko titrēšanu. Urīnā tika konstatēti neaktīvi metabolīti, ko nosaka atšķirība starp kopējo radioaktīvo koncentrāciju un mikrobioloģiski aktīvo koncentrāciju. Citā pētījumā plazmā netika novēroti metabolīti, bet urīnā tika konstatēts nenozīmīgs daudzums trīs oksidējošu metabolītu un viena neidentificēta savienojuma. Metabolisma vieta netika noteikta.
Eliminācija
Daptomicīns galvenokārt izdalās caur nierēm. Cilvēkiem probenecīda un daptomicīna vienlaicīga lietošana neietekmē daptomicīna farmakokinētiku; šis novērojums liecina par zemu vai nekādu aktīvu daptomicīna sekrēciju kanāliņos.
Pēc intravenozas ievadīšanas daptomicīna plazmas klīrenss ir aptuveni 7-9 ml / h / kg, bet nieru klīrenss ir 4-7 ml / h / kg.
Masas līdzsvara pētījumā, kurā izmantots radioaktīvi iezīmēts materiāls, 78% no ievadītās devas tika konstatēti no urīna, pamatojoties uz kopējo radioaktivitāti, bet nemainītā daptomicīna noteikšana urīnā bija aptuveni 50% no devas. Aptuveni 5% no devas. izdalās ar izkārnījumiem.
Īpašas populācijas
Pensionāriem
Pēc vienas 4 mg / kg intravenozas Cubicin devas ievadīšanas 30 minūšu infūzijas veidā vidējais kopējais daptomicīna klīrenss bija aptuveni par 35% mazāks un vidējais AUC0-∞ augstāks par aptuveni 58%. Gados vecākiem cilvēkiem (≥ 75 gadu vecumam) gados), salīdzinot ar veseliem jauniem cilvēkiem (vecumā no 18 līdz 30 gadiem). Cmax atšķirības nebija.
Devas pielāgošana nav nepieciešama, pamatojoties tikai uz vecumu, tomēr ir jānovērtē nieru darbība un jāsamazina deva, ja ir smagi nieru darbības traucējumi.
Bērni un pusaudži (vecums
Daptomicīna farmakokinētika pēc vienreizējas 4 mg / kg Cubicin devas tika novērtēta trīs bērnu pacientu grupās ar pierādītu vai aizdomām par grampozitīvu infekciju (2–6 gadi, 7–11 gadi un 12–17 gadi). Daptomicīna farmakokinētika pēc vienas 4 mg / ml devas pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem parasti ir līdzīga tai, kas novērota veseliem pieaugušiem cilvēkiem ar normālu nieru darbību, pusaudžiem tendence samazināties AUC un Cmax. Jaunākās grupās (2–6 gadi un 7–11 gadi) kopējais klīrenss bija augstāks nekā pusaudžiem, kā rezultātā samazinājās iedarbība (Cmax un AUC) un īsāks eliminācijas pusperiods. Efektivitāte šajā pētījumā netika novērtēta.
Tika veikts vēl viens pētījums, lai novērtētu daptomicīna farmakokinētiku pēc vienas 8 mg / kg vai 10 mg / kg Cubicin devas 1 vai 2 stundu ilgas infūzijas veidā bērniem no 2 līdz 6 gadiem ar pierādītu vai aizdomas par grampozitīvu infekciju. jau saņēma standarta antibakteriālo terapiju.
Pēc vienreizēju 8 un 10 mg / kg devu ievadīšanas vidējā iedarbība (AUC0-∞) bija attiecīgi aptuveni 429 un 550 mcg * h / ml, līdzīga iedarbībai, kas novērota pieaugušajiem, lietojot 4 mg / kg devu. Kg līdzsvara stāvoklī (495 mcg * stunda / ml). Šķiet, ka daptomicīna farmakokonētika pētītajā devu diapazonā ir lineāra.Pusperiods, klīrenss un izkliedes tilpums abām devām bija līdzīgi.
Aptaukošanās
Salīdzinot ar pacientiem, kuriem nav aptaukošanās, daptomicīna sistēmiskā iedarbība, mērot pēc AUC, bija aptuveni par 28% augstāka vidēji aptaukošanās pacientiem (ĶMI 25–40 kg / m2) un par 42% tiem, kam bija ārkārtīgi aptaukošanās (ķermeņa masas indekss> 40 kg / m2). Tomēr netiek uzskatīts, ka devas pielāgošana ir nepieciešama, tikai pamatojoties uz aptaukošanos.
Sekss
Daptomicīna farmakokinētikā netika novērotas klīniski nozīmīgas ar dzimumu saistītas atšķirības.
Pavājināta nieru darbība
Pēc vienreizējas 4 mg / kg vai 6 mg / kg daptomicīna devas intravenozas ievadīšanas 30 minūšu infūzijas veidā pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kam ir samazināta nieru darbība (kreatinīna klīrenss), kopējais daptomicīna klīrenss (CL) ir samazināts, palielinājās sistēmiskā iedarbība (AUC).
Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem un modelēšanu, daptomicīna AUC pirmajā dienā pēc 6 mg / kg devas ievadīšanas pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze vai nepārtraukta ambulatorā peritoneālā dialīze, bija 2 reizes lielāks nekā tas, kas novērots pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņēma tādu pašu devu . Otrajā dienā, kad 6 mg / kg devas ievadīšanas pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze vai nepārtraukta ambulatorā peritoneālā dialīze, daptomicīna AUC bija aptuveni 1,3 reizes lielāks nekā tas, kas novērots pēc otrās 6 mg / kg devas pacientiem ar normālu nieru darbība. Pamatojoties uz iepriekš minēto, daptomicīnu ieteicams ievadīt pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze vai nepārtraukta ambulatorā peritoneālā dialīze ik pēc 48 stundām, lietojot ieteicamās devas ārstējamās infekcijas veidam (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc aknu darbības traucējumiem pēc Child-Pugh) daptomicīna farmakokinētika pēc vienreizējas 4 mg / kg devas lietošanas nemainījās, salīdzinot ar identiskiem veseliem brīvprātīgajiem pēc dzimuma, vecuma un svara. Lietojot daptomicīnu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, devas pielāgošana nav nepieciešama. Daptomicīna farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klasifikācija C) nav novērtēta.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Klīniski nozīmīgos pētījumos (14-28 dienas) daptomicīna lietošana žurkām un suņiem bija saistīta ar vieglām deģeneratīvām / atjaunojošām muskuļu un skeleta izmaiņām.
Skeleta muskuļu mikroskopiskās izmaiņas bija minimālas (skar aptuveni 0,05% miofibru), un lielākām devām tās izraisīja KFK paaugstināšanos. Netika novērota fibroze vai rabdomiolīze. Atkarībā no pētījuma ilguma visa ietekme uz muskuļiem, ieskaitot mikroskopiskās izmaiņas, bija pilnīgi atgriezeniska 1-3 mēnešu laikā pēc devas pārtraukšanas. Netika novērotas funkcionālas vai patoloģiskas izmaiņas gludos vai sirds muskuļos.
Žurkām un suņiem zemākā deva (LOEL), pie kuras tiek novērota miopātija, atbilst iedarbības līmenim, kas ir 0,8 līdz 2,3 reizes lielāks par terapeitisko līmeni cilvēkiem, lietojot 6 mg / kg devu (30 minūšu intravenozas infūzijas veidā) pacientiem ar normālu stāvokli. nieru darbība Tā kā farmakokonētiskās īpašības (skatīt 5.2. apakšpunktu) ir salīdzināmas, abu lietošanas veidu drošības robežas ir ļoti līdzīgas.
Pētījums ar suņiem parādīja, ka skeleta miopātija samazinājās pēc vienreizējas lietošanas, salīdzinot ar to pašu kopējo dienas devu, kas tika ievadīta daļēji, kas liecina, ka miopātiskā iedarbība uz dzīvniekiem galvenokārt ir saistīta ar intervālu starp devām.
Neiroperifēro iedarbību novēroja, lietojot lielākas devas nekā tās, kas saistītas ar muskuļu un skeleta sistēmas ietekmi pieaugušām žurkām un suņiem, un tās galvenokārt bija saistītas ar Cmax plazmā. Neiroperiferiskās izmaiņas raksturoja minimāla vai viegla aksonu deģenerācija, un tās bieži bija saistītas ar funkcionālām izmaiņām. Mikroskopiskie un funkcionālie efekti bija pilnībā atgriezeniski 6 mēnešu laikā pēc devas ievadīšanas. Drošības robežas neiroperifērai iedarbībai žurkām un suņiem ir attiecīgi 8 un 6 reizes, pamatojoties uz Cmax vērtību salīdzinājumu pie NOAEL, un Cmax tiek sasniegts, lietojot vienu dienas devu 6 mg / kg 30 minūšu laikā intravenozas infūzijas veidā pacientiem ar normālu nieru darbību.
Pētījumu rezultāti in vitro un daži pētījumi in vivo kas izstrādāti, lai noskaidrotu daptomicīna miotoksicitātes mehānismu, norāda, ka toksicitātes mērķis ir spontāni saraujošu diferencētu muskuļu šūnu plazmas membrāna. Nav noteikts, kurš konkrētais šūnu virsmas komponents ir daptomicīna tiešais mērķis. Tika novērots arī mitohondriju bojājums / zudums; tomēr šo pierādījumu nozīme un nozīme attiecībā uz vispārējo patoloģiju vēl nav noskaidrota. Šie pierādījumi nebija saistīti ar ietekmi uz muskuļu kontrakciju.
Atšķirībā no pieaugušiem suņiem nepilngadīgie suņi izrādījās jutīgāki pret neiroperifēriem bojājumiem nekā skeleta miopātija. Nepilngadīgiem suņiem attīstījās neiroperifēri un neirospināli bojājumi, lietojot mazākas devas nekā tās, kas saistītas ar muskuļu un skeleta toksicitāti.
Reproduktīvās toksicitātes testi neliecināja par ietekmi uz auglību, embrija-augļa vai pēcdzemdību attīstību. Tomēr daptomicīns var šķērsot placentas barjeru grūsnām žurkām (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Daptomicīna izdalīšanās mātes pienā laktējošiem dzīvniekiem nav pētīta.
Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem nav veikti. Genotoksicitātes testu sērijā tika pierādīts, ka daptomicīns nav mutagēns un neklastogēns in vivo Un in vitro.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Nātrija hidroksīds
06.2 Nesaderība
Cubicin fiziski vai ķīmiski nav saderīgs ar šķīdumiem, kas satur glikozi. Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas 6.6.
06.3 Derīguma termiņš
3 gadi
Pēc izšķīdināšanas: ir pierādīta ķīmiski fizikālā stabilitāte, lietojot pagatavoto šķīdumu flakonā 12 stundas 25 ° C temperatūrā un līdz 48 stundām 2 ° C - 8 ° C temperatūrā. Ir noteikta ķīmiskā stabilitāte. šķīdums infūziju maisiņos ir 12 stundas 25 ° C temperatūrā vai 24 stundas 2 ° C - 8 ° C temperatūrā.
30 minūšu intravenozai infūzijai kopējais uzglabāšanas laiks (pagatavots šķīdums flakonā un atšķaidīts šķīdums infūzijas maisiņā; skatīt 6.6. Apakšpunktu) 25 ° C temperatūrā nedrīkst pārsniegt 12 stundas (vai 24 stundas 2 ° C - 8 ° C temperatūrā) ).
2 minūšu intravenozai injekcijai pagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiks flakonā (skatīt 6.6. Apakšpunktu) nedrīkst pārsniegt 12 stundas 25 ° C temperatūrā (vai 48 stundas 2 ° C - 8 ° C temperatūrā).
Tomēr no mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties.
Šīs zāles nesatur konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku lietošanas laikā, kas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 ° C - 8 ° C temperatūrā, ja vien izšķīdināšana / atšķaidīšana nav veikta aseptiski kontrolētos un validētos apstākļos.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C).
Uzglabāšanas apstākļus pēc izšķīdināšanas un pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas skatīt apakšpunktā 6.3.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Vienreizējas lietošanas 10 ml I tipa caurspīdīga stikla flakoni ar I tipa gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar dzeltenu plastmasas vāciņu.
Pieejams iepakojumos, kas satur 1 flakonu vai 5 flakonus.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Daptomicīnu var ievadīt intravenozi 30 minūšu infūzijas veidā vai 2 minūšu injekcijas veidā (skatīt 4.2. Un 5.2. Apakšpunktu). Infūzijas šķīduma pagatavošanai nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts turpmāk.
Cubicin ievadīšana intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā
50 mg / ml Cubicin koncentrāciju infūzijām iegūst, izšķīdinot liofilizātu ar 7 ml 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.
Liofilizāta izšķīdināšanai nepieciešamas apmēram 15 minūtes. Pilnībā izšķīdinātām zālēm ir skaidrs izskats, un ap flakona malām var būt daži burbuļi vai putas.
Lai sagatavotu Cubicin intravenozai infūzijai, jāievēro šādi norādījumi: Liofilizētā Cubicin šķīdināšanas laikā jāizmanto aseptiska tehnika.
1. Noņemiet polipropilēna vāciņu, lai atklātu gumijas aizbāžņa centrālo daļu. Ievelciet šļircē 7 ml 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām un lēnām injicējiet flakonā, ievietojot adatu gumijas aizbāžņa centrā ar galu uz flakona sienu.
2. Kratiet flakonu ar maigām pagriežamām kustībām, lai pārliecinātos, ka šķidrums ir pilnībā samitrinājis produktu, un ļaujiet tam nostāvēties 10 minūtes.
3. Visbeidzot, dažas minūtes ar vieglu rotējošu kustību sakratiet flakonu, līdz tiek iegūts dzidrs pagatavots šķīdums. Jāizvairās no spēcīgas flakona kratīšanas vai kratīšanas, lai novērstu putu veidošanos.
4. Pirms lietošanas sagatavotais šķīdums rūpīgi jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka produkts ir pilnībā izšķīdis, un ar neapbruņotu aci jāpārbauda, vai nav daļiņu. Pagatavotā Cubicin šķīduma krāsa var mainīties no gaiši dzeltenas līdz gaiši brūnai.
5. Pēc tam sagatavotais šķīdums jāatšķaida ar 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu intravenozai infūzijai (tipiskais tilpums 50 ml).
6. Apgrieziet flakonu otrādi, lai šķīdums varētu aizplūst līdz aizbāznim. Izmantojot jaunu šļirci, ievietojiet adatu apgrieztā flakonā. Turot apgrieztu flakonu, turiet adatas galu šķīduma apakšā, vienlaikus ievelkot šķīdumu šļircē.
Pirms adatas izņemšanas no flakona velciet virzuli atpakaļ līdz šļirces cilindra galam, lai izvilktu visu šķīdumu no apgrieztā flakona.
7. Nomainiet adatu ar jaunu intravenozas infūzijas adatu.
8. Izvadiet gaisu, lielus burbuļus un lieko šķīdumu, līdz tiek iegūta nepieciešamā deva.
9. Pēc tam sagatavotais un atšķaidītais šķīdums lēnām jāievada intravenozi 30 minūšu laikā, kā aprakstīts 4.2.
Ir pierādīts, ka Cubicin saturošiem infūziju šķīdumiem pievieno šādus līdzekļus: aztreonāms, ceftazidīms, ceftriaksons, gentamicīns, flukonazols, levofloksacīns, dopamīns, heparīns un lidokaīns.
Cubicin ievadīšana intravenozas injekcijas veidā 2 minūtes
Cubicin šķīdināšanai intravenozai injekcijai nedrīkst izmantot ūdeni. Cubicin izšķīdina tikai ar 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīdu.
Cubicin injekcijām 50 mg / ml koncentrāciju iegūst, izšķīdinot liofilizātu ar 7 ml 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.
Liofilizāta izšķīdināšanai nepieciešamas apmēram 15 minūtes. Pilnībā izšķīdinātas zāles pēc izskata ir skaidras, un ap flakona malām var būt daži burbuļi vai putas.
Lai sagatavotu Cubicin intravenozai injekcijai, jāievēro šādi norādījumi: Liofilizētā Cubicin šķīdināšanas laikā jāizmanto aseptiska tehnika.
1. Noņemiet polipropilēna vāciņu, lai atklātu gumijas aizbāžņa centrālo daļu. Ievelciet šļircē 7 ml 9 mg / ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām un lēnām injicējiet flakonā, ievietojot adatu gumijas aizbāžņa centrā ar galu uz flakona sienu.
2. Kratiet flakonu ar maigām pagriežamām kustībām, lai pārliecinātos, ka šķidrums ir pilnībā samitrinājis produktu, un ļaujiet tam nostāvēties 10 minūtes.
3. Visbeidzot, dažas minūtes ar vieglu rotējošu kustību sakratiet flakonu, līdz tiek iegūts dzidrs pagatavots šķīdums. Jāizvairās no spēcīgas flakona kratīšanas vai kratīšanas, lai novērstu putu veidošanos.
4. Pirms lietošanas sagatavotais šķīdums rūpīgi jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka produkts ir pilnībā izšķīdis, un ar neapbruņotu aci jāpārbauda, vai nav daļiņu. Pagatavotā Cubicin šķīduma krāsa var mainīties no gaiši dzeltenas līdz gaiši brūnai.
5. Apgrieziet flakonu otrādi, lai šķīdums varētu aizplūst līdz aizbāznim. Izmantojot jaunu šļirci, ievietojiet adatu apgrieztajā flakonā. Turot apgriezto flakonu, adatas gals atrodas šķīduma apakšā, vienlaikus ievelkot šķīdumu šļircē. Pirms adatas izņemšanas no flakona velciet virzuli atpakaļ līdz šļirces cilindra galam, lai izvilktu visu šķīdumu no apgrieztā flakona.
6. Nomainiet adatu ar jaunu adatu intravenozai injekcijai.
7. Izvadiet gaisu, lielus burbuļus un lieko šķīdumu, līdz tiek iegūta nepieciešamā deva.
8. Pagatavotais šķīdums jāinjicē lēni intravenozi 2 minūšu laikā, kā aprakstīts 4.2.
Cubicin flakoni ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties (skatīt apakšpunktu 6.3).
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited
Vimbblerstas ceļš
Horsham
Rietumsaseksa, RH12 5AB
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/05/328/001
037151014
EU/1/05/328/003
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2006. gada 19. janvāris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 19. janvāris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
D.CCE 2015. gada aprīlis
