Aktīvās sastāvdaļas: Adalimumabs
Humira 40 mg / 0,8 ml šķīdums injekcijām lietošanai bērniem
Humira iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- Humira 40 mg / 0,8 ml šķīdums injekcijām lietošanai bērniem
- Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
- Humira 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē ar adatas drošības ierīci
- Humira 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
Kāpēc lieto Humira? Kam tas paredzēts?
Humira satur aktīvo vielu adalimumabu, selektīvu imunitāti nomācošu līdzekli. Humira ir paredzēts poliartikulāra juvenīlā idiopātiskā artrīta ārstēšanai bērniem vecumā no 2 līdz 17 gadiem, ar entezītu saistītu artrītu bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem, Krona slimību bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. 17 gadi un perēkļveida psoriāzi bērniem vecumā no 4 līdz 17 gadi. Tas ir zāles, kas samazina šo slimību iekaisuma procesu. Aktīvā viela adalimumabs ir cilvēka monoklonāla antiviela, ko ražo šūnu kultūras. Monoklonālās antivielas ir proteīni, kas atpazīst un saistās ar citiem proteīniem. Adalimumabs saistās ar specifisku proteīnu (audzēja nekrozes faktoru vai TNFα), kas ir augsts iekaisuma slimību, piemēram, poliartikulāra juvenīlā idiopātiskā artrīta, ar entesiītu saistītā artrīta, Krona slimības un perēkļveida psoriāzes, klātbūtnē.
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entītiju saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entītiju saistīts artrīts ir iekaisuma slimības. Humira lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistītu artrītu. Diagnozes laikā var ievadīt slimības modificējošas zāles, piemēram, metotreksātu. Ja atbildes reakcija uz šīm zālēm nav adekvāta, bērnam tiks dota Humira poliartikulāra juvenīlā idiopātiskā artrīta vai ar entezītu saistītā artrīta ārstēšanai.
Krona slimība bērniem
Krona slimība ir gremošanas trakta iekaisuma slimība. Humira ir indicēts Krona slimības ārstēšanai bērniem no 6 līdz 17 gadu vecumam. Vispirms bērnam tiks dotas citas zāles. Ja jūsu bērns nereaģē uz šīm zālēm pietiekami labi, viņam tiks dota Humira, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Bērnu aplikuma psoriāze
Plāksnējā psoriāze ir ādas stāvoklis, kas izraisa sarkanīgus, zvīņainus, sacietējušus ādas plankumus, kas pārklāti ar sudrabainām zvīņām. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa ķermeņa imūnsistēmas problēma, kas izraisa palielinātu ādas šūnu veidošanos. Humira lieto smagas perēkļveida psoriāzes ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 17 gadiem, kuriem lokālā terapija un fototerapija nav bijusi optimāla vai nav indicēta.
Kontrindikācijas Kad Humira nedrīkst lietot
Nelietojiet Humira
- Ja Jūsu bērnam ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
- Ja Jums ir "smaga infekcija, ieskaitot aktīvu tuberkulozi (skatīt" Brīdinājumi un piesardzība lietošanā "). Ir svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, zobu problēmas.
- Vidējas vai smagas sirds mazspējas klātbūtnē. Ir svarīgi pastāstīt ārstam, ja ir bijis vai ir nopietns sirds stāvoklis (skatīt "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā").
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Humira lietošanas
Pirms Humira lietošanas konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu
- Ja Jums rodas alegiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiediens krūtīs, sēkšana, reibonis, pietūkums vai izsitumi, pārtrauciet Humira lietošanu un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
- Ja Jums ir infekcija, ieskaitot ilgstošas vai lokālas infekcijas (piemēram, kāju čūlas), pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira konsultējieties ar ārstu. Ja neesat pārliecināts, sazinieties ar savu ārstu.
- Ārstēšanas laikā ar Humira jūs varat vieglāk inficēties. Šis risks var palielināties, ja ir traucēta bērna plaušu funkcija. Šīs infekcijas var būt nopietnas un ietvert tuberkulozi, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas vai citas oportūnistiskas infekcijas un sepsi, kas retos gadījumos var būt dzīvībai bīstamas. Ir svarīgi pastāstīt ārstam par tādiem simptomiem kā drudzis, brūces, nogurums vai zobu problēmas. Ārsts var ieteikt uz laiku pārtraukt Humira lietošanu.
- Tā kā pacientiem, kuri saņēma Humira, ir bijuši tuberkulozes gadījumi, ārstam pirms Humira terapijas uzsākšanas būs jāpārbauda, vai bērnam ir tipiskas tuberkulozes pazīmes vai simptomi. Tas ietvers detalizēta medicīniskā novērtējuma apkopošanu, ieskaitot bērna slimības vēsturi un atbilstošus klīniskos testus (piemēram, krūšu kurvja rentgenstaru un tuberkulīna testu). Šādu testu veikšana un rezultāti jāreģistrē pacienta brīdinājuma kartītē. Ir ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja bērnam kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai viņam ir bijis ciešs kontakts ar tuberkulozes slimniekiem. Terapijas laikā var rasties tuberkuloze, pat ja bērns ir saņēmis tuberkulozes profilaktisko ārstēšanu. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja terapijas laikā vai pēc tās parādās tuberkulozes simptomi (ilgstošs klepus, svara zudums, apātija, mērens drudzis) vai citas infekcijas.
- Pastāstiet savam ārstam, ja jūsu bērns dzīvo vai dodas uz reģioniem, kur sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze, ir endēmiskas.
- Pastāstiet savam ārstam, ja jūsu bērnam ir bijušas atkārtotas infekcijas vai ja viņam ir apstākļi, kas palielina infekcijas risku.
- Pastāstiet savam ārstam, ja jūsu bērns ir B hepatīta vīrusa (HBV) nesējs, ja viņam ir aktīva B hepatīta vīrusa infekcija vai ja jūs domājat, ka viņam varētu būt risks saslimt ar B hepatīta vīrusu. Ārstam ir jāpārbauda bērns attiecībā uz hepatītu B vīrusa infekcija.Humira lietošana var izraisīt B hepatīta vīrusa atkārtotu aktivizēšanu cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa nesēji. Dažos retos gadījumos, īpaši, ja pacients tiek ārstēts ar citām zālēm, kas nomāc imūnsistēmu, B hepatīta vīrusa reaktivācija var būt dzīvībai bīstama.
- Ir svarīgi pastāstīt bērna ārstam, ja parādās infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai zobu problēmas.
- Pirms operācijas vai zobārstniecības procedūrām pastāstiet ārstam, ka jūsu bērns lieto Humira. Ārsts var ieteikt pagaidu apturēšanu.
- Ja Jūsu bērnam ir demielinizējošas slimības, piemēram, multiplā skleroze, ārsts izlems, vai jāsāk Humira lietošana.
- Dažas vakcīnas var izraisīt infekcijas, un tās nedrīkst ievadīt, ārstējoties ar Humira. Pirms vakcinācijas bērnam konsultējieties ar ārstu. Bērniem pirms Humira terapijas uzsākšanas, ja iespējams, ieteicams īstenot plānoto vakcinācijas grafiku saskaņā ar spēkā esošajām vakcinācijas vadlīnijām. Ja esat lietojis Humira grūtniecības laikā, Jūsu bērnam var būt paaugstināts šīs infekcijas risks līdz aptuveni 5 mēnešiem pēc pēdējās grūtniecības laikā lietotās devas. Ir svarīgi pastāstīt savam pediatram vai citam veselības aprūpes speciālistam. grūtniecības laikā, lai viņi varētu izlemt, kad jūsu mazulim vajadzētu saņemt jebkāda veida vakcināciju.
- Vieglas sirds mazspējas un vienlaicīgas ārstēšanas ar Humira gadījumā ārstam rūpīgi jāizvērtē un jāuzrauga mazuļa sirds stāvoklis. Ir svarīgi pastāstīt ārstam par jebkādām sirds problēmām - gan pagātnē, gan tagadnē. Ja parādās jauni sirds mazspējas simptomi vai pasliktinās esošie simptomi (piemēram, elpas trūkums vai pēdu pietūkums), nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts izlems, vai bērns drīkst lietot Humira.
- Dažiem pacientiem organisms, iespējams, nespēj ražot pietiekami daudz asins šūnu, lai palīdzētu cīnīties ar infekciju vai apturētu asiņošanu. Ja jūsu bērnam ir pastāvīgs drudzis, viegli sasitumi vai asiņošana vai bālums, nekavējoties apmeklējiet ārstu. Pēdējais var izlemt pārtraukt terapiju.
- Daži audzēju veidi pacientiem, gan bērniem, gan pieaugušajiem, ir radušies ļoti reti, ārstējoties ar Humira vai citām anti-TNF zālēm.Pacientiem ar ilgstošu smagu reimatoīdo artrītu var būt lielāks risks saslimt ar limfomu (vēža veids, kas ietekmē limfātisko sistēmu) un leikēmiju (vēža veids, kas ietekmē asinis un kaulu smadzenes). Ja jūsu bērns lieto Humira, var palielināties risks saslimt ar limfomu, leikēmiju vai citiem vēža veidiem. Retos gadījumos pacientiem, kuri saņēma Humira, tika novērots specifisks un smags limfomas veids. Daži no šiem pacientiem saņēma arī azatioprīna vai 6-merkaptopurīna terapiju. Pastāstiet ārstam, ja kopā ar Humira lietojat azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu. Turklāt pacientiem, kuri lietoja Humira, tika novēroti nemelanotiska ādas vēža gadījumi. Ja terapijas laikā vai pēc tās parādās jauni ādas bojājumi vai ja mainās esošo bojājumu izskats, lūdzu, informējiet par to savu ārstu.
- Pacientiem ar specifisku plaušu slimību, ko sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ārstējot ar citu anti-TNF, papildus limfomai ir bijuši ļaundabīgu audzēju gadījumi. Ja jūsu bērnam ir HOPS vai viņš daudz smēķē, jums jāapspriež ar ārstu, vai ārstēšana ar anti-TNF ir piemērota.
Bērni un pusaudži
- Vakcinācija: Ja iespējams, jūsu bērnam pirms Humira lietošanas vajadzētu būt jau vakcinētam.
- Nedodiet Humira bērniem ar poliartikulāru juvenilu idiopātisku artrītu, kas jaunāki par 2 gadiem.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Humira iedarbību
Citas zāles un Humira
Pastāstiet bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Humira var lietot kopā ar metotreksātu vai citiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīnu, hidroksihlorhinīnu, leflunomīdu un parenterāli lietojamiem zelta sāļiem), steroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, ieskaitot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL).
Humira nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru aktīvā sastāvdaļa ir anakinra vai abatacepts. Ja neesat pārliecināts, jautājiet savam ārstam.
Humira kopā ar uzturu un dzērienu
Tā kā Humira injicē zem ādas (subkutāni), pārtika un dzērieni netraucē Humira iedarbību.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Humira ietekme uz grūtniecēm nav zināma, tāpēc Humira lietošana grūtniecēm nav ieteicama. Ieteicams izvairīties no grūtniecības, lietojot atbilstošu kontracepcijas līdzekli ārstēšanas laikā ar Humira un vismaz 5 mēnešus pēc ārstēšanas. "Pēdējā zāļu terapija Ja jūsu mazulim iestājas grūtniecība, jums jāredz bērna ārsts.
Nav zināms, vai adalimumabs nonāk mātes pienā.
Ja persona, kas lieto Humira, ir jauna sieviete, kas baro bērnu ar krūti, viņai jāpārtrauc zīdīšana Humira terapijas laikā un vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās ārstēšanas ar Humira. Ja esat lietojis Humira grūtniecības laikā, Jūsu bērnam var būt paaugstināts infekcijas risks. Ir svarīgi pastāstīt savam pediatram vai citam veselības aprūpes speciālistam par Humira lietošanu grūtniecības laikā, pirms bērns saņem jebkāda veida vakcīnu. (sīkāku informāciju skatīt sadaļā par vakcināciju).
Ja jums ir aizdomas, ka jūsu meita ir sākusi vai plāno grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Humira var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus, kaut arī tikai nedaudz. Pēc Humira lietošanas Jums var būt redzes traucējumi un sajūta, ka jūsu vide griežas.
Devas un lietošanas veids Kā lietot Humira: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu.
Bērni ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu
Ieteicamā Humira deva poliartikulārā juvenīlā idiopātiskā artrīta pacientiem vecumā no 2 līdz 12 gadiem ir atkarīga no bērna auguma un svara. Jūsu bērna ārsts ieteiks pareizu devu. Ieteicamā Humira deva poliartikulāra juvenīlā idiopātiskā artrīta pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni ar artrītu, kas saistīts ar entezītu
Ieteicamā Humira deva pacientiem ar artrītu, kas saistīts ar entītiju, vecumā no 6 līdz 17 gadiem ir atkarīga no bērna auguma un svara.
Bērni vai pusaudži ar Krona slimību
Bērni vai pusaudži, kas sver mazāk par 40 kg:
Parastā devu shēma sākumā ir 40 mg, bet pēc divām nedēļām - 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, ārsts var izrakstīt sākuma devu 80 mg (kā divas injekcijas vienā dienā), kam seko divas nedēļas vēlāk 40 mg Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Atkarībā no bērna reakcijas ārsts var palielināt devas biežumu līdz 20 mg katru nedēļu.
Bērni vai pusaudži, kas sver 40 kg vai vairāk:
Parastā devu shēma sākumā ir 80 mg, bet pēc divām nedēļām - 40 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, ārsts var izrakstīt sākumdevu 160 mg (4 injekcijas dienā vai 2 injekcijas dienā 2 pēc divām nedēļām), kam seko 80 mg divas nedēļas vēlāk. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu. Atkarībā no bērna atbildes reakcijas ārsts var palielināt devas biežumu līdz 40 mg. Ir pieejamas arī 40 mg pildspalvas un 40 mg pilnšļirces.
Bērni vai pusaudži ar psoriāzi
Ieteicamā Humira deva 4 līdz 17 gadus veciem pacientiem ar perēkļveida psoriāzi ir atkarīga no jūsu bērna svara. Jūsu bērna ārsts jums ieteiks pareizo devu.
Lietošanas veids un veids
Humira injicē zem ādas (subkutāni).
Norādījumi Humira sagatavošanai un injicēšanai:
Turpmākajos norādījumos ir paskaidrots, kā injicēt Humira. Uzmanīgi izlasiet instrukcijas un izpildiet tās soli pa solim. Ārsts vai viņa palīgs jums sniegs norādījumus par pašpārvaldes tehniku un to, cik daudz dot bērnam.Neinjicējiet, kamēr neesat pārliecināts, ka saprotat, kā sagatavot un ievadīt ievadīšanas veidu. Pēc pareizas instrukcijas injekciju var ievadīt jūs vai citi, piemēram, ģimenes loceklis vai draugs.
Turpmāk aprakstīto instrukciju neievērošana var izraisīt piesārņojumu, kas savukārt var izraisīt mazuļa infekciju. Šļirces saturu nedrīkst sajaukt ar citām zālēm vienā šļircē vai flakonā.
1) Sagatavošana
- Pārliecinieties, ka zināt, kāds daudzums (tilpums) nepieciešams jūsu devai. Ja jūs nezināt summu, PĀRTRAUCIET un sazinieties ar savu ārstu, lai saņemtu papildu norādījumus.
- Jums būs nepieciešams īpašs atkritumu konteiners, piemēram, trauks asiem priekšmetiem vai kā norādījusi medmāsa, ārsts vai farmaceits.Novietojiet trauku uz darba virsmas.
- Rūpīgi nomazgājiet rokas.
- Izņemiet no kastītes kastīti, kurā ir šļirce, flakona adapteris, flakons, 2 spirta salvetes un adata. Ja kartona kastē ir otra kaste, ko izmantot nākamajai ievadīšanai, nekavējoties ievietojiet to ledusskapī.
- Pārbaudiet derīguma termiņu uz kastītes. NELIETOJIET nevienu no kastē esošajiem priekšmetiem pēc derīguma termiņa beigām.
- Sakārtojiet tālāk minētos priekšmetus uz tīras virsmas, NEKAD neizņemot priekšmetus no iepakojuma. Viena 1 ml šļirce Viens flakona adapteris Viens Humira šķīduma injekciju flakons bērniemDivi spirta spilventiņi vai viena adata
- Humira ir dzidrs, bezkrāsains šķidrums. NELIETOJIET to, ja šķidrums ir necaurspīdīgs, mainījis krāsu vai tajā ir flokulācijas vai daļiņas.
2) Humira devas sagatavošana injekcijām
Vispārīgi norādījumi: NELIETOJIET priekšmetus, kamēr injekcija nav pabeigta.
- Sagatavojiet adatu, daļēji atverot iepakojumu no gala, kas ir vistuvāk šļirces dzeltenajam savienotājam. Atveriet iepakojumu tik daudz, lai atklātu dzelteno šļirces savienotāju. Novietojiet iepakojumu ar gaišo pusi uz augšu.
- Noņemiet no flakona plastmasas vāciņu, līdz redzat flakona aizbāžņa augšpusi.
- Flakona vāciņa tīrīšanai izmantojiet vienu no spirta salvetēm. Nepieskarieties flakona vāciņam pēc tam, kad esat to notīrījis ar tamponu.
- Noņemiet vāciņu no flakona adaptera iepakojuma, neizņemot to no iepakojuma.
- Turiet flakonu ar vāciņu otrādi.
- Kad sirpjveida adapteris joprojām ir caurspīdīgā iepakojumā, piestipriniet to pie flakona aizbāžņa, spiežot to, līdz adapteris noklikšķ.
- Kad esat pārliecināts, ka adapteris ir pievienots flakonam, velciet iepakojumu prom no flakona.
- Uzmanīgi novietojiet flakonu un adapteri uz tīras darba virsmas, uzmanoties, lai tie nenokristu.
- Sagatavojiet šļirci, daļēji atverot iepakojumu no gala, kas ir vistuvāk baltajam virzulim.
- Atveriet caurspīdīgo iepakojumu tik daudz, lai atklātu balto virzuli, neizņemot šļirci no iepakojuma.
- Turot šļirces iepakojumu, LĒNI izvelciet virzuli ārā par 0,1 ml virs noteiktās devas (piemēram, ja parakstītā deva ir 0,5 ml, virzuli virziet līdz 0,6 ml). NEKAD nepārsniedziet pozīciju, kas atbilst 0,9 ml neatkarīgi no parakstītās devas.
- Turpmākajā darbībā tilpums tiks pielāgots līdz noteiktajai devai.
- NESPIEDIET balto virzuli līdz šļircei.
PIEZĪME. Ja baltais virzulis ir pilnībā izspiests no šļirces, izmetiet šļirci un sazinieties ar Humira piegādātāju, lai to nomainītu. Nemēģiniet atkārtoti ievietot balto virzuli.
- NELIETOJIET balto virzuli, lai izņemtu šļirci no iepakojuma. Turiet šļirci graduētajā pusē un izņemiet to no iepakojuma. NELIETOJIET šļirci jebkurā laikā.
- Turot adapteri, ievietojiet šļirces galu adapterī un ar vienu roku pagrieziet šļirci pulksteņrādītāja virzienā, līdz tā apstājas.
- Turot flakonu, nospiediet balto virzuli līdz galam. Šis solis ir svarīgs, lai iegūtu pareizo devu. Turiet balto virzuli un pagrieziet flakonu un šļirci otrādi.
- LĒNI velciet balto virzuli līdz 0,1 ml virs noteiktās devas. Ir svarīgi izņemt atbilstošo devu. Tilpums, kas ekvivalents noteiktajai devai, tiks noteikts 4. solī, Devas sagatavošana. Ja noteiktā deva ir 0,5 ml, pavelciet balto virzuli līdz 0,6 ml tilpumam. Šķidrums no flakona nonāks šļircē.
- Nospiediet balto virzuli līdz galam, lai šķidrums atkal nonāktu flakonā. Atkal, LĒNI velciet balto virzuli, līdz tas sasniedz 0,1 ml virs noteiktās devas; ir svarīgi izņemt atbilstošo devu un novērst gaisa burbuļu veidošanos šķidrumā vai tukšās vietās.Tilpums, kas ekvivalents noteiktajai devai, tiks noteikts 4. solī, Devas sagatavošana.
- Ja šļircē paliek gaisa burbuļi vai spraugas, varat to atkārtot līdz trīs reizēm.
PIEZĪME. Ja baltais virzulis ir pilnībā izspiests no šļirces, izmetiet šļirci un sazinieties ar Humira piegādātāju, lai to nomainītu. Nemēģiniet atkārtoti ievietot balto virzuli.
- Joprojām turot šļirci vertikāli graduētajā pusē, noņemiet flakona adapteri, ar otru roku atskrūvējot adapteri. Noteikti izņemiet flakona adapteri no šļirces. Nepieskarieties šļirces galam.
- Ja pamanāt lielu gaisa burbuli vai tukšu vietu šļirces gala tuvumā, LĒNI iespiediet balto virzuli šļircē, līdz šķidrums sāk iekļūt šļirces galā. NELIETOJIET balto virzuli vienu reizi aiz devas pozīcijas.
- Piemēram, ja noteiktā deva ir 0,5 ml, NESPIEDIET balto virzuli pāri 0,5 ml pozīcijai.
- Pārliecinieties, vai šļircē palikušais šķidrums ir vismaz līdzvērtīgs ievilktajai devai. Ja tas ir zemāks, NELIETOJIET šļirci un sazinieties ar savu veselības aprūpes speciālistu.
- Ar brīvo roku paņemiet adatas iepakojumu ar dzelteno šļirces savienotāju uz leju.
- Turot šļirci uz augšu, ievietojiet šļirces galu dzeltenajā savienotājā un pagrieziet šļirci, kā norādīts attēlā, līdz tā apstājas.
- Izņemiet adatu no iepakojuma, bet nenoņemiet caurspīdīgo adatas uzgali.
- Novietojiet šļirci uz tīras darba virsmas. Nekavējoties turpiniet ievadīšanas vietu un devas sagatavošanas soļus.
3) Injekcijas vietas izvēle un sagatavošana
- Izvēlieties vietu uz augšstilba vai vēdera: NELIETOJIET to pašu vietu, kas tika izmantota pēdējai injekcijai.
- Jaunā injekcija jāveic vismaz 3 cm attālumā no pēdējās injekcijas vietas.
- NEDRĪKST injicēt vietās, kur āda ir sarkana, sasitusi vai cieta, tas var liecināt par infekciju; tāpēc jums jāsazinās ar savu ārstu.
- Lai samazinātu infekciju iespējamību, noslaukiet injekcijas vietu ar otru spirta salveti.
4) Devas sagatavošana
- Paņemiet šļirci ar adatu uz augšu.
- Ar otru roku pagrieziet rozā adatas uzgali pret šļirci
- Noņemiet caurspīdīgo adatas uzgali, velkot to uz augšu ar otru roku.
- Adata ir tīra.
- Nepieskarieties adatai.
- NEDRĪKST šļirci uz leju pēc tam, kad ir noņemts adatas caurspīdīgais vāciņš.
- Nemēģiniet uzlikt adatai caurspīdīgo vāciņu.
- Turiet šļirci acu līmenī ar adatu uz augšu, lai skaidri redzētu šķidruma daudzumu.Uzmanieties, lai zāles nenokļūtu acīs.
- Vēlreiz pārbaudiet lietoto zāļu daudzumu.
- Viegli iespiediet balto virzuli šļircē, līdz šļircē ir norādītais zāļu daudzums. Nospiežot virzuli, no adatas var izplūst liekais šķidrums. NENOŅEMIET adatu vai šļirci.
Humira injekcija
- Ar brīvo roku uzmanīgi paņemiet vietu, kas jau ir berzēta ar alkoholu, un turiet to nekustīgi.
- Ar otru roku turiet šļirci 45 ° leņķī pret injekcijas vietu.
- Ar vienu stingru, ātru kustību iespiediet visu adatu ādā.
- Atlaidiet ādu ar roku.
- Nospiediet balto virzuli, lai injicētu zāles, līdz šļirce ir tukša.
- Kad šļirce ir tukša, noņemiet adatu no ādas, velkot to prom tādā pašā leņķī, kādā tā tika ievietota.
- Ar brīvo roku uzmanīgi paņemiet vietu, kas jau ir berzēta ar alkoholu, un turiet to nekustīgi.
- Ar otru roku turiet šļirci 45 ° leņķī pret injekcijas vietu.
- Ar vienu stingru, ātru kustību iespiediet visu adatu ādā.
- Atlaidiet ādu ar roku.
- Nospiediet balto virzuli, lai injicētu zāles, līdz šļirce ir tukša.
- Kad šļirce ir tukša, noņemiet adatu no ādas, izvelkot to tādā pašā leņķī, kādā tā tika ievietota.
- Viegli pavelciet rozā adatas uzgali uz augšu, virs adatas, atveriet to un novietojiet šļirci ar adatu uz darba virsmas.
- Ar marles gabalu nospiediet injekcijas vietu 10 sekundes. Var rasties neliela asiņošana. NEMASĀJIET injekcijas vietu. Ja vēlaties, uzlīmējiet plāksteri.
Materiālu iznīcināšana
- Jums būs nepieciešams īpašs atkritumu konteiners, piemēram, trauks asiem priekšmetiem vai saskaņā ar medmāsas, ārsta vai farmaceita norādījumiem.
- Ievietojiet šļirci ar adatu, flakonu un adapteri īpašā traukā asiem priekšmetiem. NELIETOJIET šos priekšmetus sadzīves atkritumu tvertnē.
- Šļirci, adatu, flakonu un adapteri NEKAD NEDRĪKST izmantot atkārtoti.
- Vienmēr glabājiet šo trauku bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
- Izmetiet visus citus izmantotos materiālus sadzīves atkritumu tvertnē.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Humira
Ja esat lietojis Humira vairāk nekā noteikts:
Ja nejauši injicējat vairāk Humira vai ja injicējat to biežāk, nekā ārsts jums lika, sazinieties ar savu ārstu un pastāstiet viņam, ka jūsu bērns ir lietojis vairāk zāļu. Vienmēr glabājiet zāļu kastīti vai flakonu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat lietojis mazāk Humira nekā noteikts:
Ja nejauši injicējat mazāk Humira vai injicējat retāk, nekā norādījis bērna ārsts vai farmaceits, sazinieties ar bērna ārstu vai farmaceitu un pastāstiet, ka bērns ir lietojis mazāk zāļu. Vienmēr glabājiet zāļu kastīti vai flakonu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Humira:
Ja esat aizmirsis bērnam ievadīt Humira injekciju, viņam jāinjicē Humira deva, tiklīdz viņš to atceras.
Ja bērns pārtrauc lietot Humira
Lēmums pārtraukt Humira lietošanu jāapspriež ar bērna ārstu.Pēc pārtraukšanas bērna simptomi var atjaunoties. Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir Humira blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Tomēr daži var būt smagi un tiem nepieciešama ārstēšana. Blakusparādības var rasties līdz 4 mēnešiem pēc pēdējās Humira injekcijas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām:
- smagi izsitumi uz ādas, nātrene vai citas alerģiskas reakcijas pazīmes;
- sejas, roku, kāju pietūkums;
- apgrūtināta elpošana, apgrūtināta rīšana;
- elpas trūkums ar piepūli vai guļus stāvoklī vai pietūkušas kājas.
Pēc iespējas ātrāk pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām:
- infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, slikta pašsajūta, brūces, zobu problēmas, dedzināšana urinējot;
- nogurums vai vājums;
- klepus;
- tirpšana;
- nejutīgums;
- dubultā redze;
- vājums rokās vai kājās;
- pietūkums vai atklātas čūlas, kas neārstē
- pazīmes un simptomi, kas liecina par tādu traucējumu parādīšanos, kas ietekmē asinsrades sistēmu, piemēram, pastāvīgu drudzi, sasitumus, asiņošanu, bālumu.
Iepriekš aprakstītie simptomi var liecināt par šādām blakusparādībām, kas novērotas, lietojot Humira:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
- reakcijas injekcijas vietā (ieskaitot sāpes, pietūkumu, apsārtumu vai niezi);
- elpceļu infekcijas (ieskaitot saaukstēšanos, rinoreju, sinusītu un pneimoniju);
- galvassāpes;
- sāpes vēderā;
- slikta dūša un vemšana;
- izsitumi;
- muskuļu un skeleta sāpes.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
- smagas infekcijas (ieskaitot septicēmiju un gripu);
- ādas infekcijas (ieskaitot celulītu un herpes zoster infekciju);
- ausu infekcijas;
- mutes infekcijas (ieskaitot zobu infekcijas un herpes simplex);
- reproduktīvās sistēmas infekcijas;
- urīnceļu infekcijas;
- sēnīšu infekcijas;
- locītavu infekcijas;
- labdabīgi audzēji;
- ādas vēzis;
- alerģiskas reakcijas (ieskaitot sezonālu alerģiju);
- dehidratācija;
- garastāvokļa izmaiņas (ieskaitot depresiju);
- nemiers;
- miega traucējumi;
- jutīguma traucējumi, piemēram, tirpšana, raustīšanās vai nejutīgums;
- migrēna;
- nervu sakņu saspiešana (ieskaitot sāpes muguras lejasdaļā un kājās);
- redzes traucējumi;
- acu iekaisums;
- plakstiņu iekaisums un acu pietūkums;
- reibonis;
- ātras sirdsdarbības sajūta;
- hipertensija;
- karstuma viļņi;
- hematoma;
- klepus;
- astma;
- elpas trūkums;
- kuņģa -zarnu trakta asiņošana;
- dispepsija (gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, grēmas);
- skābes refluksa traucējumi;
- sicca sindroms (ieskaitot sausas acis un muti);
- nieze;
- niezoši izsitumi;
- ievainojums;
- ādas iekaisums (piemēram, ekzēma);
- pirkstu un kāju naglu lūzums;
- pastiprināta svīšana;
- matu izkrišana;
- psoriāzes parādīšanās vai pasliktināšanās;
- muskuļu spazmas;
- asinis urīnā;
- nieru darbības traucējumi;
- sāpes krūtīs;
- tūska;
- drudzis;
- trombocītu skaita samazināšanās, kas palielina asiņošanas vai zilumu veidošanās risku;
- grūtības dziedēt.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
- oportūnistiskas infekcijas (ieskaitot tuberkulozi un citas infekcijas, kas rodas, ja imūnsistēma ir samazināta);
- neiroloģiskas infekcijas (ieskaitot vīrusu meningītu);
- acu infekcijas;
- bakteriālas infekcijas;
- divertikulīts (resnās zarnas iekaisums un infekcija);
- audzēji;
- limfātiskās sistēmas audzēji;
- melanoma;
- imūnsistēmas traucējumi, kas var ietekmēt plaušas, ādu un limfmezglus (visbiežāk izpaužas kā sarkoidoze);
- vaskulīts (asinsvadu iekaisums);
- trīce;
- insults;
- neiropātija;
- dubultā redze;
- dzirdes zudums, zvana signāli;
- neregulāras sirdsdarbības sajūta, piemēram, sirdsklauves;
- sirds problēmas, kas var izraisīt elpas trūkumu vai potīšu pietūkumu;
- akūts miokarda infarkts;
- maisiņa veidošanās galvenās artērijas sienā, iekaisums un receklis vēnā, asinsvadu aizsprostojums;
- plaušu slimība, kas izraisa elpas trūkumu (ieskaitot iekaisumu);
- plaušu embolija (plaušu artērijas oklūzija);
- pleiras izsvīdums (patoloģiska šķidruma savākšana pleiras telpā);
- aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas izraisa stipras sāpes vēderā un mugurā;
- apgrūtināta rīšana;
- sejas tūska;
- žultspūšļa iekaisums, žultspūšļa akmeņi;
- tauku aknas;
- nakts svīšana;
- rēta;
- patoloģisks muskuļu katabolisms;
- sistēmiska sarkanā vilkēde (ieskaitot ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu iekaisumu)
- pārtraukts miegs;
- impotence;
- iekaisumi.
Reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
- leikēmija (ļaundabīgs audzējs, kas ietekmē hematopoētisko sistēmu perifērajā līmenī (asinis) un kaulu smadzenes);
- smaga alerģiska reakcija ar šoku;
- multiplā skleroze;
- neiroloģiski traucējumi (piemēram, redzes nerva iekaisums un Gijēna-Barē sindroms, kas var izraisīt muskuļu vājumu, patoloģiskas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā);
- sirdsdarbības apstāšanās;
- plaušu fibroze (plaušu rētas);
- zarnu perforācija;
- hepatīts;
- hepatīta B reaktivācija;
- autoimūns hepatīts (aknu iekaisums, ko izraisa jūsu imūnsistēma);
- ādas vaskulīts (ādas asinsvadu iekaisums);
- Stīvensa-Džonsona sindroms (agrīnie simptomi ir savārgums, drudzis, galvassāpes un izsitumi);
- sejas tūska, kas saistīta ar alerģiskām reakcijām;
- multiformā eritēma (iekaisīgi ādas izsitumi);
- vilkēdei līdzīgs sindroms.
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
- hepatosplēniskā T-šūnu limfoma (rets asins vēzis, kas bieži ir letāls);
- Merkeles šūnu karcinoma (ādas vēža veids);
- Aknu mazspēja;
- stāvokļa, ko sauc par dermatomiozītu, pasliktināšanās (izpaužas kā izsitumi kopā ar muskuļu vājumu).
Dažas no Humira novērotajām blakusparādībām var būt asimptomātiskas, un tās var konstatēt tikai asins analīzēs. Tie ietver:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
- zems balto asins šūnu skaits;
- zems sarkano asins šūnu skaits;
- paaugstināts lipīdu līmenis asinīs;
- paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
- palielināts balto asins šūnu skaits;
- samazināts trombocītu skaits;
- paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs;
- nātrija izmaiņas asinīs;
- kalcija samazināšanās asinīs;
- fosfora samazināšanās asinīs;
- paaugstināts cukura līmenis asinīs;
- paaugstināts laktāta dehidrogenāzes līmenis asinīs;
- autoantivielu klātbūtne asinīs.
Reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
- zems balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaits.
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
- aknu mazspēja.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu, ieskaitot visas iespējamās blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt iegūt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes / blistera / kastītes pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C). Nesasaldēt.
Uzglabājiet flakonu atbilstošā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet savam ārstam vai farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Sastāvs un zāļu forma
Ko Humira satur
Aktīvā viela ir adalimumabs.
Citas sastāvdaļas ir mannīts, citronskābes monohidrāts, nātrija citrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, dinātrija fosfāta dihidrāts, nātrija hlorīds, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds un ūdens injekcijām.
Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā 0,8 ml devā, tāpēc tās būtībā ir „nātriju nesaturošas” un nesatur konservantus.
Humira flakonu izskats un iepakojums
Humira 40 mg šķīdums injekcijām flakonos tiek piegādāts kā sterils 40 mg adalimumaba šķīdums, kas izšķīdināts 0,8 ml šķīduma.
Humira flakoni sastāv no adalimumaba šķīduma stikla flakonā. Vienā iepakojumā ir 2 kastītes, katrā ir 1 flakons, viena tukša sterila šļirce, 1 adata, 1 flakona adapteris un 2 spirta salvetes.
Humira ir pieejams arī pilnšļircē vai pildspalvveida pilnšļircē.
+ Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
HUMIRA 40 MG / 0,8 ml INJEKCIJU ŠĶĪDUMS PEDIATRIC LIETOŠANAI
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs 0,8 ml vienas devas flakons satur 40 mg adalimumaba.
Adalimumabs ir rekombinantā cilvēka monoklonālā antiviela, kas ekspresēta Ķīnas kāmja olnīcu šūnās.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Dzidrs šķīdums injekcijām.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Nepilngadīgais idiopātiskais artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts
Humira kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīlā idiopātiskā artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem ir bijusi nepietiekama reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD). Humira var ievadīt monoterapijā metotreksāta nepanesamības gadījumā vai ja ārstēšana ar metotreksātu nav piemērota (par efektivitāti monoterapijā skatīt 5.1. apakšpunktu). Humira nav pētīts pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem.
Artrīts, kas saistīts ar entezītu
Humira ir indicēts ar entītiju saistītā artrīta aktīvu formu ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija vai kuri nepanes parasto terapiju (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Krona slimība bērniem
Humira ir indicēts smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai bērniem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija uz parasto terapiju, ieskaitot primāro uztura terapiju, kortikosteroīdu terapiju un imūnmodulatoru, vai kuriem ir nepanesība vai kuriem ir kontrindikācijas. šādas terapijas.
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Humira terapija jāsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem, kuriem ir pieredze tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām Humira ir indicēts. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Humira, ir jāizsniedz īpaša brīdinājuma karte.
Pēc pienācīgas instrukcijas par Humira injekcijas tehniku pacienti var injicēt paši, ja ārsts to uzskata par piemērotu, un, ja nepieciešams, periodiski veicot medicīniskās pārbaudes.
Pediatriskā populācija
Nepilngadīgais idiopātiskais artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 līdz 12 gadu vecumam.
Ieteicamā Humira deva poliartikulārai juvenīla idiopātiska artrīta pacientiem no 2 līdz 12 gadu vecumam ir 24 mg / m2 ķermeņa virsmas laukuma līdz maksimālajai vienreizējai 20 mg adalimumaba devai (pacientiem vecumā no 2 gadiem. Tiek izvēlēta d tilpuma injekcija). pamatojoties uz pacienta augumu un svaru (1. tabula).
1. tabula. Humira deva mililitros (ml) pēc auguma un svara pacientiem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu un artrītu, kas saistīts ar entezītu
* Maksimālā vienreizējā deva ir 40 mg (0,8 ml)
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 13 gadu vecuma
Pacientiem no 13 gadu vecuma 40 mg deva tiek ievadīta katru otro nedēļu neatkarīgi no ķermeņa virsmas laukuma.
Šādiem pacientiem ir pieejamas arī 40 mg pildspalvas un 40 mg pilnšļirces pilnas 40 mg devas ievadīšanai.
Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu laikā pēc ārstēšanas. Pacientiem, kuru atbildes reakcija uz terapiju šajā laika posmā ir nepietiekama, rūpīgi jāapsver nepieciešamība turpināt terapiju.
Šīs indikācijas gadījumā Humira nav piemērots lietošanai pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem
Artrīts, kas saistīts ar entezītu
Ieteicamā Humira deva 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar ar entītiju saistītu artrītu ir 24 mg / m2 ķermeņa virsmas, maksimāli vienreizēja 40 mg adalimumaba deva, ko ievada katru otro nedēļu zemādas injekcijas veidā. Injekcijas tilpumu izvēlas, ņemot vērā pacienta augumu un svaru (1. tabula).
Humira nav pētīts pacientiem, kas jaunāki par 6 gadiem ar artrītu, kas saistīts ar entītiju.
Krona slimība bērniem
Krona slimība bērniem
Ieteicamā Humira indukcijas deva bērniem ar smagu Krona slimību ir 40 mg 0 nedēļā, pēc tam 20 mg 2 nedēļā. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija uz terapiju, var izmantot 80 mg shēmu 0. Nedēļā. ( devu var ievadīt kā divas injekcijas vienā dienā) un 40 mg 2. nedēļā, apzinoties, ka, lietojot lielāku indukcijas devu, blakusparādību risks var būt lielāks.
Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir 20 mg katru otro nedēļu zemādas injekcijas veidā. Dažiem cilvēkiem ar nepietiekamu atbildes reakciju var būt noderīgi palielināt devu līdz Humira 20 mg katru nedēļu.
Krona slimība bērniem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg:
Ieteicamā Humira indukcijas deva bērniem ar smagu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā, pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija uz terapiju, 0. nedēļā var izmantot 160 mg shēmu. ( devu var ievadīt kā četras injekcijas vienā dienā vai kā divas injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas) un 80 mg 2. nedēļā, apzinoties, ka, lietojot lielāku devu, blakusparādību risks var būt lielāks indukcija.
Pēc indukcijas terapijas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu zemādas injekcijas veidā. Dažiem cilvēkiem ar nepietiekamu atbildes reakciju var būt noderīgi palielināt devu līdz 40 mg Humira katru nedēļu.
Turpināt terapiju rūpīgi jāapsver, ja 12. nedēļā pacienti nereaģē.
Pacientiem, kuriem nepieciešama pilna 40 mg deva, ir pieejama arī 40 mg pildspalva un 40 mg pilnšļirce.
Šīs indikācijas gadījumā Humira nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam
Nieru un / vai aknu mazspēja
Humira nav pētīts šāda veida populācijā. Devas ieteikumus nevar sniegt.
Lietošanas veids
Humira injicē zem ādas. Pilnas lietošanas instrukcijas ir atrodamas lietošanas instrukcijā.
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva tuberkuloze vai citas nopietnas infekcijas, piemēram, sepse un oportūnistiskas infekcijas (skatīt apakšpunktu 4.4).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (NYHA III / IV klase) (skatīt apakšpunktu 4.4).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, skaidri jāreģistrē (vai jāmarķē) ievadīto zāļu preču zīme un sērijas numurs.
Infekcijas
Pacienti, kuri tiek ārstēti ar TNF antagonistiem, ir jutīgāki pret smagām infekcijām. Pavājināta plaušu funkcija var palielināt infekciju attīstības risku, tādēļ pirms ārstēšanas ar Humira, tās laikā un pēc tās pacienti rūpīgi jāpārbauda attiecībā uz infekcijām, tostarp tuberkulozi. Tā kā adalimumaba eliminācija var ilgt līdz četriem mēnešiem, šajā periodā jāturpina uzraudzība.
Humira terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvām infekcijām, ieskaitot hroniskas vai lokalizētas infekcijas, kamēr tās netiek kontrolētas. Pacientiem, kuri ir bijuši pakļauti tuberkulozei, un pacientiem, kuri ir devušies uz apgabaliem ar augstu tuberkulozes vai endēmiskas mikozes risku, piemēram, histoplazmozi, kokcidioidomikozi vai blastomikozi, pirms terapijas uzsākšanas jāapsver Humira terapijas risks un ieguvums. (Sk. Citas oportūnistiskas infekcijas).
Pacienti, kuriem Humira terapijas laikā attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un jāveic pilnīga diagnostika. Ja attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, Humira lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša pretmikrobu vai pretsēnīšu terapija, līdz infekcija tiek kontrolēta. Ārstiem, lietojot Humira, jāievēro piesardzība pacientiem ar recidivējošām infekcijām vai vienlaicīgiem stāvokļiem, predisponēt pacientus infekcijām, ieskaitot vienlaicīgu imūnsupresīvu zāļu lietošanu.
Smagas infekcijas:
Ir saņemti ziņojumi par nopietnām infekcijām, tostarp sepsi, ko izraisījušas baktērijas, mikobaktērijas, invazīvas sēnītes, parazīti, vīrusi vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listerioze, leģioneloze un pneimocistoze, pacientiem, kuri ārstēti ar Humira.
Citas nopietnas infekcijas, kas novērotas klīniskajos pētījumos, ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ir ziņots par hospitalizācijas gadījumiem vai letāliem gadījumiem, kas saistīti ar infekcijām.
Tuberkuloze:
Pacientiem, kuri lietoja Humira, ziņots par tuberkulozi, tostarp reaktivāciju un jaunu tuberkulozes parādīšanos. Ir ziņots par plaušu un ārpuspulmonālas (t.i., izplatītas) tuberkulozes gadījumiem.
Pirms terapijas uzsākšanas ar Humira visi pacienti jāpārbauda, vai nav aktīvas vai neaktīvas ("latenta") tuberkulozes. Šajā novērtējumā jāiekļauj "detalizēta slimības vēsture pacientiem ar tuberkulozi vai jebkādu kontaktu ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi, kā arī ar iepriekšēju un / vai vienlaicīgu imūnsupresīvu terapiju. Atbilstoši skrīninga testi (piemēram, ādas tests ar tuberkulīnu un krūšu kurvja rentgenogrāfija) ) visiem pacientiem (var ievērot vietējās vadlīnijas). Ir ieteicams veikt šos testus un reģistrēt rezultātus pacienta brīdinājuma kartītē. Ārstiem jābūt uzmanīgiem pret kļūdaini negatīvu tuberkulīna ādas testu rezultātu risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai imūndeficītu.
Ja tiek diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Humira terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt apakšpunktu 4.3).
Visās turpmāk aprakstītajās situācijās rūpīgi jāizvērtē Humira terapijas riska un ieguvuma attiecība.
Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ieteicams konsultēties ar ārstu, kurš specializējas tuberkulozes ārstēšanā.
Ja tiek diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms terapijas uzsākšanas ar Humira jāuzsāk anti-tuberkulozes profilakse saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Pirms Humira terapijas uzsākšanas pacientiem, kuriem ir dažādi vai nozīmīgi tuberkulozes riska faktori, neskatoties uz negatīvu tuberkulozes testu, jāapsver arī anti-tuberkulozes profilakses ārstēšanas uzsākšana un tiem pacientiem, kuriem anamnēzē ir latenta vai aktīva tuberkuloze kuras nav iespējams apstiprināt, vai viņu ārstētais kurss bija adekvāts.
Neskatoties uz tuberkulozes profilaktisko ārstēšanu, ar Humira ārstētiem pacientiem ir bijuši tuberkulozes reaktivācijas gadījumi. Dažiem pacientiem, kuri veiksmīgi ārstēti no aktīvās tuberkulozes, ārstēšanas laikā ar Humira atkal ir bijusi tuberkuloze.
Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja Humira terapijas laikā vai pēc tās parādās pazīmes / simptomi, kas liecina par iespējamu tuberkulozes infekciju (piemēram, ilgstošs klepus, novājēšana, svara zudums, mērens drudzis, apātija).
Citas oportūnistiskas infekcijas:
Pacientiem, kuri lietoja Humira, tika novēroti oportūnistisku infekciju gadījumi, tostarp invazīvas sēnīšu infekcijas. Šīs infekcijas nav pareizi diagnosticētas pacientiem, kuri lieto TNF antagonistus, un tāpēc ir novēlota atbilstoša ārstēšana, dažreiz ar letālu iznākumu.
Pacientiem, kuriem rodas tādas pazīmes un simptomi kā drudzis, savārgums, svara zudums, svīšana, klepus, aizdusa un / vai plaušu infiltrācija vai cita nopietna sistēmiska slimība ar vienlaicīgu šoku vai bez tā, ir jāaizdomājas par invazīvu sēnīšu infekciju un ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc Humira ievadīšana Diagnoze un empīriskā pretsēnīšu terapija šiem pacientiem jāveic, konsultējoties ar ārstu, kurš ir specializējies pacientu ar invazīvām sēnīšu infekcijām ārstēšanā.
B hepatīta reaktivācija
Hroniska B hepatīta vīrusa nesējiem, kas ārstēti ar TNF antagonistiem, ieskaitot Humira, ir notikusi B hepatīta reaktivācija (piemēram, pozitīvs virsmas antigēns). Dažiem gadījumiem ir bijis letāls iznākums. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Humira pacientiem jāpārbauda B hepatīta vīrusa infekcija.Pacientiem, kuriem ir pozitīvs B hepatīta tests, ieteicams konsultēties ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā.
B hepatīta vīrusa nesēji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Humira, ir rūpīgi jānovēro, vai nav aktīvas B hepatīta vīrusa infekcijas pazīmju un simptomu ne tikai visas terapijas laikā, bet arī mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. Nav pieejami atbilstoši dati par pacientu ārstēšanu. ar B hepatīta vīrusu, kam tiek veikta pretvīrusu terapija, lai izvairītos no B hepatīta vīrusa reaktivācijas vienlaikus ar TNF antagonistu terapiju. Pacientiem, kuriem attīstās B hepatīta vīrusa reaktivācija, Humira lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk efektīva pretvīrusu terapija kopā ar adekvāta atbalstoša ārstēšana.
Neiroloģiski notikumi
TNF antagonisti, ieskaitot Humira, retos gadījumos ir bijuši saistīti ar jaunu parādīšanos vai klīnisko simptomu saasināšanos un / vai radiogrāfiskiem pierādījumiem par centrālās nervu sistēmas demielinizējošām slimībām, tostarp multiplo sklerozi, redzes neirītu un perifērām demielinizējošām slimībām, ieskaitot Gijēna-Barra sindromu. jālieto, lietojot Humira tiem pacientiem, kuriem iepriekš vai nesen ir bijuši centrālās vai perifērās demielinizējoši traucējumi.
Alerģiskas reakcijas
Klīniskajos pētījumos nopietnas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar Humira, bija reti. Nopietnas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar Humira klīnisko pētījumu laikā, bija retākas. Ir saņemti ziņojumi par nopietnām alerģiskām reakcijām, ieskaitot anafilaksi pēc Humira lietošanas. Ja rodas anafilaktiskas reakcijas vai citas smagas alerģiskas izpausmes, Humira lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.
Imūnsupresija
Pētījumā, kurā piedalījās 64 pacienti ar reimatoīdo artrītu un kuri saņēma ārstēšanu ar Humira, netika novēroti pierādījumi par aizkavētas paaugstinātas jutības kavēšanu, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai T, B, NK, monocītu / šūnu limfocītu, makrofāgu un neitrofilu skaita izmaiņām. .
Neoplazmas un limfoproliferatīvas slimības
Kontrolētos TNF antagonistu klīnisko pētījumu posmos pacientiem, kuri saņēma TNF blokatorus, tika novērots vairāk ļaundabīgu audzēju, tai skaitā limfomas, gadījumu nekā kontroles grupā. Tomēr gadījumi bija reti. Pēcreģistrācijas pētījumos ir ziņots par leikēmijas gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar TNF antagonistu. Pacientiem ar smagi aktīvu un ilgstošu reimatoīdo artrītu-iekaisuma slimību, kas sarežģī riska novērtējumu-ir lielāks limfomas un leikēmijas attīstības risks. Ar pašreizējām zināšanām nevar izslēgt limfomu attīstību. Leikēmija un citi ļaundabīgi audzēji pacientiem ārstē ar anti-TNF zālēm.
Pēcreģistrācijas pētījumos bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem (līdz 22 gadu vecumam), kas ārstēti ar TNF antagonistiem (terapijas sākums ≤ 18 gadi), ieskaitot adalimumabu, ziņots par vēža gadījumiem, dažkārt letālu. Aptuveni puse gadījumu bija limfomas. Citos gadījumos bija daudz dažādu vēža gadījumu, un tie ietvēra retus vēža gadījumus, kas parasti bija saistīti ar imūnsupresiju. Nav izslēgts audzēju attīstības risks bērniem un pusaudžiem, kuri tiek ārstēti ar TNF antagonistiem
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, pēcreģistrācijas periodā novēroti reti hepatospleniskas T-šūnu limfomas gadījumi.Šim retajam T-šūnu limfomas klīniskajai gaitai ir ļoti agresīva gaita un tā bieži ir letāla. Daži no šiem hepatosplēniskās T-šūnu limfomas gadījumiem radās jauniem pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Humira un kuri vienlaikus saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu-zāles, ko lieto zarnu iekaisuma slimību ārstēšanai. Rūpīgi jāapsver iespējamais risks, ko rada azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un Humira kombinācija. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Humira, nevar izslēgt hepatospleniskas T-šūnu limfomas attīstības risku (skatīt apakšpunktu 4.8).
Nav veikti klīniskie pētījumi pacientiem ar vēzi anamnēzē vai pacientiem, kuru ārstēšana ar Humira turpinājās pēc vēža attīstības. Tādēļ ārstēšana ar Humira šajā pacientu grupā jāapsver ar papildu piesardzību (skatīt 4.8. Apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas ar Humira un tās laikā visi pacienti, īpaši tie, kuriem anamnēzē ir veikta plaša imūnsupresīvā terapija, vai psoriāze, kuriem anamnēzē ir ārstēta PUVA, jāpārbauda, lai konstatētu iespējamu nemelanotisku ādas vēzi. Par melanomu un Merkeles šūnu karcinomu ziņots arī pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem, ieskaitot adalimumabu (skatīt apakšpunktu 4.8).
Izpētes klīniskajā pētījumā, kurā tika novērtēts cita TNF antagonista, infliksimaba, lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētiem pacientiem ziņots par vairāk ļaundabīgu audzēju nekā kontroles pacientiem, īpaši plaušās vai galvā. Visiem pacientiem anamnēzē bija daudz smēķētāju. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF antagonistu, HOPS slimniekiem, kā arī pacientiem ar paaugstinātu ļaundabīgo audzēju risku pārmērīgas smēķēšanas dēļ, jāievēro piesardzība.
Pamatojoties uz pašreizējiem datiem, nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža attīstības risku. Visi pacienti ar čūlaino kolītu, kuriem ir paaugstināts resnās zarnas displāzijas vai karcinomas risks (piemēram, pacienti ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāro sklerozējošo holangītu) vai kuriem iepriekš ir bijusi displāzija vai resnās zarnas vēzis, regulāri jāpārbauda. displāzija visā slimības gaitā. Šajā novērtējumā jāiekļauj kolonoskopijas un biopsijas, pamatojoties uz vietējiem ieteikumiem.
Reakcijas, kas ietekmē asinsrades sistēmu
Pēc anti-TNF zāļu lietošanas ziņots par retiem pancitopēnijas gadījumiem, tostarp aplastisko anēmiju. Pacientiem, kas ārstēti ar Humira, ziņots par nevēlamām blakusparādībām, kas ietekmē asinsrades sistēmu, tostarp nozīmīgas citopēnijas. (piemēram, trombocitopēnija, leikopēnija). Ārstēšanas laikā ar Humira visi pacienti jābrīdina par nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu, lai saņemtu atbilstošu palīdzību pazīmju un simptomu gadījumā, kas liecina par asins diskrazijas klātbūtni (piemēram, pastāvīgu drudzi, zilumi, asiņošana, bālums) Pacientiem ar apstiprinātām būtiskām izmaiņām asinsrades sistēmā jāapsver nepieciešamība pārtraukt Humira terapiju.
Vakcinācijas
Līdzīgas antivielu reakcijas uz standarta 23 valento pneimokoku vakcīnu un trivalento gripas vīrusa vakcīnu tika novērotas pētījumā, kurā piedalījās 226 pieaugušie ar reimatoīdo artrītu un kuri tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo. Dati nav pieejami. Par infekcijas sekundāro pārnešanu no dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri lieto Humira.
Pediatriskiem pacientiem pirms Humira terapijas uzsākšanas ieteicams, ja iespējams, īstenot plānoto vakcinācijas grafiku saskaņā ar pašreizējām vakcinācijas vadlīnijām.
Ar Humira ārstētie pacienti var saņemt vienlaicīgu vakcināciju, izņemot dzīvās vakcīnas. Zīdaiņiem, kas pakļauti adalimumabam dzemdē, nav ieteicams ievadīt dzīvās vakcīnas 5 mēnešus pēc mātes pēdējās adalimumaba lietošanas grūtniecības laikā.
Sastrēguma sirds mazspēja
Sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanos un ar to saistīto mirstību novēroja klīniskajā pētījumā ar citu anti-TNF medikamentu. Pacientiem, kas ārstēti ar Humira, novērota arī sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanās. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (NYHA I / II klase) Humira jālieto piesardzīgi. Humira ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. Apakšpunktu). Pacientiem ar sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanos vai jauniem simptomiem ārstēšana ar Humira jāpārtrauc.
Autoimūnas procesi
Ārstēšana ar Humira var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Ilgstošas ārstēšanas ar Humira ietekme uz autoimūno slimību attīstību nav zināma. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Humira rodas simptomi, kas liecina par vilkēdei līdzīgu sindromu, un ja viņam ir pozitīvas antivielas pret divpavedienu DNS, neturpiniet ārstēšanu ar Humira jāievada (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga bioloģisko DMARDS vai TNF antagonistu lietošana
Kombinētās terapijas ar anakinru un citu anti-TNF medikamentu etanerceptu klīniskajos pētījumos ir novērotas nopietnas infekcijas, kurām nav klīniska ieguvuma, salīdzinot ar etanerceptu atsevišķi. Ņemot vērā nevēlamo blakusparādību veidu, kas novērots, kombinējot anakinru un etanerceptu, pēc anakinras un citu anti-TNF zāļu kombinācijas var rasties līdzīgas blakusparādības. Tādēļ adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Adalimumaba vienlaicīga lietošana ar citiem bioloģiskiem DMARDS (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF antagonistiem nav ieteicama, ņemot vērā iespējamu paaugstinātu infekciju risku, ieskaitot nopietnas infekcijas un citu iespējamu zāļu mijiedarbību (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Ķirurģiskas iejaukšanās
Pieredze par ķirurģisko procedūru drošību pacientiem ar Humira ir "ierobežota". Plānojot operāciju, jāņem vērā adalimumaba garais pusperiods. Pacientam, kuram Humira terapijas laikā tiek veikta operācija, rūpīgi jāseko līdzi infekciju attīstībai, un tādā gadījumā ir jārīkojas. Ir ierobežota pieredze par drošību pacientiem, kuriem Humira terapijas laikā tiek veikta locītavu endoprotezēšanas operācija.
Tievās zarnas aizsprostojums
Nespēja reaģēt uz Krona slimības ārstēšanu var liecināt par stingru fibrotisku stenozi, kurai var būt nepieciešama operācija. Pieejamie dati liecina, ka Humira nepasliktina vai neizraisa stingrību.
Vecāki cilvēki
Nopietnu infekciju biežums ar Humira ārstētiem pacientiem vecākiem par 65 gadiem (3,5%) bija lielāks nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam (1,5%). Dažiem no tiem ir bijis letāls iznākums. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.
Pediatriskā populācija
Skatiet iepriekš minēto vakcināciju.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Humira terapija ir pētīta kā monoterapija un kombinācijā ar metotreksātu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, juvenīlo juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu. Antivielu veidošanās bija mazāka, lietojot Humira kombinācijā ar metotreksātu, nekā monoterapijā. Lietojot Humira bez metotreksāta, palielinājās antivielu veidošanās, palielinājās klīrenss un samazinājās adalimumaba efektivitāte (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
Humira un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4 "Vienlaicīga bioloģisko DMARD vai TNF antagonistu lietošana").
Humira un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4 "Vienlaicīga bioloģisko DMARD vai TNF antagonistu lietošana").
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Klīniskie dati par Humira lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti.
Attīstības toksicitātes pētījumā ar pērtiķiem netika konstatēta toksiska ietekme uz mātīti, embriotoksicitāte vai teratogenitāte. Preklīniskie dati par adalimumaba pēcdzemdību toksicitāti nav pieejami (skatīt apakšpunktu 5.3).
TNFα inhibīcijas dēļ adalimumaba lietošana grūtniecības laikā var traucēt normālu jaundzimušā imūnreakciju, tāpēc adalimumaba lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.
Adalimumabs var šķērsot placentu un sasniegt to bērnu serumu, kas dzimuši mātēm, kuras grūtniecības laikā tika ārstētas ar adalimumabu. Līdz ar to šie bērni ir pakļauti lielākam infekcijas riskam. Zīdaiņiem, kas pakļauti adalimumabam dzemdē, nav ieteicams ievadīt dzīvās vakcīnas 5 mēnešus pēc mātes pēdējās adalimumaba lietošanas grūtniecības laikā.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai adalimumabs pēc norīšanas izdalās mātes pienā vai uzsūcas sistēmiski.
Tomēr, tā kā cilvēka imūnglobulīni izdalās pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās ārstēšanas ar Humira.
Auglība
Preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz auglību nav pieejami.
Sievietes reproduktīvā vecumā. Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto atbilstoša kontracepcija, lai novērstu grūtniecību, un jāturpina tās lietošana vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Humira terapijas.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Humira nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pēc Humira lietošanas var rasties reibonis un redzes traucējumi (skatīt apakšpunktu 4.8).
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Humira tika pētīts 8 198 pacientiem, veicot galvenos kontrolētos un atklātos klīniskos pētījumos līdz 60 mēnešiem vai ilgāk.Šie pētījumi tika veikti pacientiem ar agrīnu un ilgstošu reimatoīdo artrītu, juvenilu idiopātisku artrītu (poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entītiju saistītu artrītu), kā arī pacientiem ar aksiālo spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālo spondiloartrītu bez ankilozējošā spondilīta radiogrāfiskiem pierādījumiem). ), psoriātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un psoriāzi. Galvenie kontrolētie pētījumi tika veikti 5343 pacientiem, kuri saņēma Humira, un 3148 pacientiem, kuri kontroles periodā saņēma placebo vai aktīvu salīdzinošo līdzekli.
To pacientu procentuālā daļa, kuri pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ dubultmaskētā, kontrolētajā pamatpētījuma fāzē, bija 6,1% pacientu, kuri lietoja Humira, un 5,7% ārstēto pacientu.
Drošības profila kopsavilkums
Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas ievadīšanas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu un skeleta sistēmas sāpes.
Ziņots par nopietnām Humira blakusparādībām. TNF bloķējošās zāles, piemēram, Humira, ietekmē imūnsistēmu, un to lietošana var ietekmēt organisma aizsardzību pret infekcijām un vēzi.
Pēc Humira lietošanas ziņots arī par letālu infekciju gadījumiem (ieskaitot sepse, oportūnistiskas infekcijas un tuberkulozes gadījumus), HBV infekcijas reaktivāciju un dažāda veida ļaundabīgus audzējus (ieskaitot leikēmijas, limfomas un hepatolimfomas gadījumus). šūnas).
Ir ziņots arī par smagām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Pēdējie ietver retus pancitopēnijas, aplastiskas anēmijas, centrālās un perifērās demielinizācijas gadījumus un vilkēdes, ar vilkēdi saistītu slimību un Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumus.
Pediatriskā populācija
Nevēlamās blakusparādības bērniem
Kopumā nevēlamas blakusparādības bērniem bija biežuma un veida ziņā līdzīgas tām, kas novērotas pieaugušiem pacientiem.
Blakusparādību saraksta tabula
Šis blakusparādību saraksts ir balstīts uz klīnisko pētījumu pieredzi un pēcreģistrācijas pieredzi, un tas ir klasificēts pēc iesaistītās sistēmas / orgāna un biežuma (ļoti bieži ≥1 / 10; bieži ≥1 / 100 līdz
2. tabula
Blakus efekti
* Turpmāka informācija ir 4.3., 4.4. un 4.8
** ieskaitot atklātus pagarinājuma pētījumus
1) ietverot datus no spontāniem ziņojumiem
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Reakcijas injekcijas vietā
Pivotālos kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušajiem un bērniem 13,6% ar Humira ārstēto pacientu novēroja reakcijas injekcijas vietā (eritēma un / vai nieze, asiņošana, sāpes vai tūska), salīdzinot ar 7,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo vai aktīvo kontroli. parasti nebija nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu.
Infekcijas
Pivotālos kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekcijas biežums bija 1,52 uz pacientu gadā Humira grupā un 1,45 uz vienu pacientu gadā placebo un aktīvās kontroles grupās. Infekcijas galvenokārt pārstāvēja nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas un Lielākā daļa pacientu turpināja lietot Humira pēc infekcijas izzušanas.
Nopietnu infekciju biežums bija 0,04 uz pacientu gadā Humira grupā un 0,03 uz pacientu gadā placebo un aktīvās kontroles grupās.
Kontrolētos un atklātos pētījumos ar Humira pieaugušajiem un bērniem tika ziņots par nopietnām infekcijām (ieskaitot letālas infekcijas, kas radās tikai reti), ieskaitot gadījumus par tuberkulozi (ieskaitot militāras un ārpuspulmonālas vietas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām ( piemēram, izplatīta vai ekstrapulmonāla histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocistoze, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Lielākā daļa tuberkulozes gadījumu notika pirmajos astoņos mēnešos pēc terapijas uzsākšanas, un to var interpretēt kā latentu slimību atjaunošanos.
Neoplazmas un limfoproliferatīvas slimības
Pētījumos, kuri tika veikti, lietojot Humira pacientiem ar juvenilu idiopātisku artrītu (poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entītiju saistīts artrīts), 249 pediatriskiem pacientiem ar 655,6 pacientu gadu iedarbību netika novēroti ļaundabīgi audzēji. Turklāt 192 bērniem netika novēroti ļaundabīgi audzēji. pacientiem ar 258,9 pacientu gadu iedarbību pētījuma laikā, kad Humira tika ievadīts pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību.
Kontrolētos Humira pētījumu posmos pieaugušajiem, kas ilga vismaz 12 nedēļas pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālo spondiloartrozi bez ankilozējošā spondilīta radiogrāfiskiem pierādījumiem, psoriātisko artrītu, psoriāzi, Krona slimību un čūlaino kolītu, jaunveidojumus, kā arī limfoma un nemelanotisks ādas vēzis tika novērots ar ātrumu (95% ticamības intervāls) 6,0 (3,7, 9,8) uz 1000 pacientu gadiem 4622 ārstētiem pacientiem ar Humira uz likme 5,1 (2,4, 10,7) uz 1000 pacientu gadiem 2828 kontroles pacientiem (vidējais ārstēšanas ilgums bija 5,1 mēnesis Humira ārstētiem pacientiem un 4,0 mēneši pacientu pārbaudei). Nemelanotisku ādas vēža gadījumu skaits (95% ticamības intervāls) ar Humira ārstētiem pacientiem bija 9,7 (6,6; 14,3) uz 1000 pacientu gadiem un 5,1 (2,4; 10, 7) uz 1000 pacientu gadiem kontroles pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomas parādījās ar ātrumu (95% ticamības intervāls) 2,6 (1,2; 5,5) uz 1000 pacientu gadiem Humira ārstētiem pacientiem un 0,7 (0,1; 5,2) uz 1000 pacientu gadiem kontroles pacientiem. Limfomu sastopamības biežums (95% ticamības intervāls) ar Humira ārstētiem pacientiem bija 0,7 (0,2, 3,0) uz 1000 pacientu gadiem un 1,5 (0,4, 5,8) uz 1000 pacientu gadiem kontroles pacientiem.
Ja tiek apvienotas šo pētījumu daļas un gan pašreizējie, gan pabeigtie atklātie pagarinājuma pētījumi, kuru vidējais ilgums ir aptuveni 3,4 gadi, ieskaitot 5727 pacientus un vairāk nekā 24 568 pacienta gadu terapiju, novērotais jaunveidojumu skaits, izņemot limfomu un nemelanozi ādas vēzis, ir aptuveni 8,8 uz 1000 pacientu gadiem. Novērotais nemelanotiskā ādas vēža sastopamības biežums ir aptuveni 10,3 uz 1000 pacienta gadiem, bet novērotais limfomu skaits ir aptuveni 1,4 uz 1000 pacientu gadiem.
Pēcreģistrācijas periodā no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo audzēju skaits ir aptuveni 2,7 uz 1000 ārstēšanas / pacienta gadiem. Ziņojumi par nemelanotisku ādas vēzi un limfomu ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 ārstēšanas / pacienta gadiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kas ārstēti ar adalimumabu, ziņots par retiem hepatospleniskas T-šūnu limfomas gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Autoantivielas
Reimatoīdā artrīta IV pētījumos pacienta seruma paraugi dažādos gadījumos tika pārbaudīti attiecībā uz autoantivielām. Šajos pētījumos 11,9% ar Humira ārstēto pacientu un 8,1% placebo un aktīvi kontrolēto pacientu, kuriem reģistrācijas laikā bija negatīvas antinukleāro antivielu vērtības, pozitīvas vērtības 24. nedēļā. Diviem no 3441 pacientam, kuri tika ārstēti ar Humira visu reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta gadījumā, bija klīniskas pazīmes, kas liecināja par vilkēdei līdzīga sindroma sākšanos. Pacienti uzlabojās pēc terapijas pārtraukšanas. Nevienam pacientam neattīstījās vilkēde vai neirīts sistēmas simptomi.
Aknu-žultsceļu notikumi
Kontrolētos 3. fāzes Humira klīniskajos pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriātisko artrītu, kuru kontroles perioda ilgums bija no 4 līdz 104 nedēļām, ALAT transamināžu līmeņa paaugstināšanās, kas bija lielāka vai vienāda ar 3 reizes lielāku par maksimālo normālo vērtību, novēroja 3,7% Humira ārstētiem pacientiem un 1,6% no kontroles ārstētiem pacientiem.
Kontrolētos 3. fāzes Humira klīniskajos pētījumos pacientiem ar perēkļveida psoriāzi ar kontroles perioda ilgumu no 12 līdz 24 nedēļām ALAT transamināžu līmeņa paaugstināšanās, kas lielāka vai vienāda ar 3 reizes lielāku par maksimālo normālo vērtību, novēroja "1,8% ar Humira ārstēto pacientu un 1,8% % no kontroles ārstētiem pacientiem.
Kontrolētos 3. fāzes Humira klīniskajos pētījumos ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu pacientiem, kuri bija vecumā no 4 līdz 17 gadiem, un pacientiem ar ar entezītu saistītu artrītu, vecumā no 6 līdz 17 gadiem, ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas lielāka vai vienāda ar 3 reizes lielāku NAR novēroja 6,1% ar Humira ārstēto pacientu un 1,3% ar kontroli ārstēto pacientu. Lielākā daļa ALAT transamināžu līmeņa paaugstināšanās radās, vienlaicīgi lietojot metotreksātu. Humira 3. fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu ALAT transamināžu līmeņa paaugstināšanās nebija ≥ 3 x ULN.
Kontrolētos 3. fāzes Humira klīniskajos pētījumos pacientiem ar Krona slimību un čūlaino kolītu, kuru kontroles periods svārstījās no 4 līdz 52 nedēļām, ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas lielāka vai vienāda ar 3 reizes lielāku par maksimālo normālo vērtību, radās 0,9% ar Humira ārstēto pacientu. un 0,9% no kontroles ārstētiem pacientiem.
Humira 3. fāzes pētījumā pediatriskiem pacientiem ar Hrona slimību, kurā tika novērtēta divu svara koriģētu devu shēmu drošība un efektivitāte uzturošā terapijā pēc svara pielāgotās indukcijas terapijas līdz 52 nedēļām, ALAT līmenis tika konstatēts ≥ 3 x NAR 2,6% no visiem pacientiem, kuri vienlaikus tika ārstēti ar sākotnējiem imūnsupresantiem.
Klīniskajos pētījumos visām indikācijām pacienti ar paaugstinātu transamināžu līmeni bija asimptomātiski, un paaugstināšanās vairumā gadījumu bija pārejoša un izzuda ārstēšanas laikā. Tomēr ar adalimumabu ārstētiem pacientiem ziņots arī par aknu mazspējas gadījumiem, kā arī mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var būt pirms aknu mazspējas, piemēram, hepatītu, ieskaitot autoimūnu hepatītu.
Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu / 6-merkaptopurīnu
Pieaugušo Krona slimības pētījumos, lietojot Humira un azatioprīna / 6-merkaptopurīna kombināciju, tika novērots lielāks nevēlamo blakusparādību biežums, kas saistīts ar nopietnām infekcijām un ļaundabīgiem audzējiem, salīdzinot ar Humira monoterapiju.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas rodas pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma / riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām, izmantojot Itālijas Zāļu aģentūru. , vietne: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Pārdozēšana
Klīnisko pētījumu laikā netika novērota no devas atkarīga toksicitāte. Lielākā novērtētā deva bija vairākas devas 10 mg / kg intravenozi; šī deva ir aptuveni 15 reizes lielāka par ieteicamo devu.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsupresīvi līdzekļi. ATĶ kods: L04AB04
Darbības mehānisms
Adalimumabs selektīvi saistās ar TNF un neitralizē tā bioloģisko funkciju, bloķējot tā mijiedarbību ar šūnu membrānas TNF receptoriem, p55 un p75.
Adalimumabs arī modulē bioloģiskās reakcijas, ko izraisa vai regulē TNF, tostarp izmaiņas adhēzijas molekulu līmeņos, kas ir atbildīgi par leikocītu migrāciju (ELAM-1, VCAM-1 un ICAM-1 ar IC50 0,1-0, 2 nM).
Farmakodinamiskā iedarbība
Pēc ārstēšanas ar Humira pacientiem ar reimatoīdo artrītu, salīdzinot ar bazālo, tika novērota strauja akūtas fāzes olbaltumvielu, iekaisuma indeksu (C -reaktīvā proteīna -PCR, eritrocītu sedimentācijas ātruma -VES) un seruma citokīnu (IL -6) samazināšanās. Pēc Humira lietošanas tika samazināts arī matricas metaloproteināžu (MMP-1 un MMP-3) līmenis serumā, kas iesaistīts audu pārveidošanā, kas ir atbildīgs par skrimšļa iznīcināšanu. Ar Humira ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma asins ķīmiskās pazīmes.
Straujš CRP (C reaktīvā proteīna) līmeņa pazemināšanās tika novērota arī pacientiem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu, Krona slimību un čūlaino kolītu pēc ārstēšanas ar Humira. Resnās zarnas iekaisuma marķierus ekspresējošo šūnu skaita samazināšanās, ieskaitot ievērojamu TNFα samazināšanos Zarnu gļotādas endoskopiskie pētījumi parādīja gļotādas dziedināšanu pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Juvenīlais idiopātiskais artrīts (JIA)
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)
Humira drošums un efektivitāte tika novērtēta divos pētījumos (pJIA I un II) ar bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu, kuriem bija dažāda veida JIA (visbiežāk reimatoīdā faktora negatīvs vai pozitīvs poliartrīts un plašs oligoartrīts).
pJIA-I
Humira drošība un efektivitāte tika novērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlas grupas pētījumā, kurā piedalījās 171 bērns (vecumā no 4 līdz 17 gadiem) ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu (JIA). Atklātā pētījuma laikā = OL LI, pacienti tika sadalīti divās grupās - MTX (metotreksāta) grupā un MTX neapstrādātā grupā. Grupa, kas netika ārstēta ar MTX, nekad iepriekš nebija ārstēta ar MTX vai bija pārtraukusi MTX lietošanu vismaz divas nedēļas pirms pētāmo zāļu lietošanas. Pacientiem tika ievadītas nemainīgas nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) un / vai prednizona devas (≤0,2 mg / kg dienā vai ne vairāk kā 10 mg dienā) OL LI fāzes laikā visi pacienti saņēma Humira 24 mg / m2 līdz maksimālajai devai 40 mg katru otro nedēļu 16 nedēļas Pacientu sadalījums pēc vecuma un OL LI fāzes laikā ievadītā minimālā, vidējā un maksimālā deva ir parādīta 3. tabulā.
3. tabula
Pacientu sadalījums pēc vecuma un OL LI fāzes laikā ievadītā adalimumaba deva
Pacienti, kuriem 16. nedēļā bija pierādīta atbildes reakcija uz bērnu ACR30, bija tiesīgi tikt randomizēti dubultmaskētā (DB) fāzē un saņēma Humira 24 mg / m2 līdz maksimāli 40 mg vai placebo. Katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimībai uzliesmojums. Kritērijus slimības paasinājuma noteikšanai noteica, pamatojoties uz pasliktināšanos, kas bija lielāka vai vienāda ar 30% (≥ 30%), salīdzinot ar sākotnējo vērtību 3 vai vairāk no 6 galvenajiem "ACR Pediatric core" kritērijiem. 2 vai vairāk aktīvu locītavu klātbūtne un pamatojoties uz vairāk nekā 30% uzlabojumu ne vairāk kā 1 no iepriekš minētajiem 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma laikā pacienti tika uzskatīti par piemērotiem uzņemšanai atvērta pagarinājuma fāze.
4. tabula
PedACR 30 reakcija JIA pētījuma laikā
atbildes reakcija uz PedACR 30/50/70 48. nedēļā bija ievērojami lielāka nekā ar placebo ārstētiem pacientiem
b p = 0,015
c p = 0,031
To pacientu vidū, kuri reaģēja uz ārstēšanu 16. nedēļā (n = 144), pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcija tika saglabāta līdz sešiem gadiem OLE fāzes laikā pacientiem, kuri saņēma Humira visas studijas laikā. Kopumā 19 subjekti, ieskaitot 11 no bāzes grupas vecumā no 4 līdz 12 gadiem un 8 no bāzes grupas vecumā no 13 līdz 17 gadiem, tika ārstēti 6 gadus vai ilgāk.
Kopumā atbildes bija labākas Un dažiem pacientiem, ārstējot ar Humira un MTX kombinēto terapiju, radās antivielas, salīdzinot ar Humira terapiju atsevišķi. Ņemot vērā šos rezultātus, Humira ieteicams lietot kombinācijā ar MTX un monoterapijā pacientiem, kuriem MTX lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
pJIA II
Humira drošums un efektivitāte tika novērtēta atklātā daudzcentru pētījumā, kurā piedalījās 32 bērni (2–2 Humira ķermeņa virsmas laukumi, maksimāli līdz 20 mg katru otro nedēļu, vienreizēja subkutāna deva vismaz 24 nedēļas. pētījumā lielākā daļa pacientu vienlaicīgi lietoja MTX, daži pacienti ziņoja par kortikosteroīdu vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošanu.
12. un 24. nedēļā, izmantojot novēroto datu pieeju, PedACR30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5% un 90,0%. Subjektu ar PedACR50 / 70/90 proporcijas 12. un 24. nedēļā bija attiecīgi 90,3% / 61,3% / 38,7% un 83,3% / 73,3% / 36,7%. To pacientu vidū, kuri reaģēja (PedACR30) 24. nedēļā (n = 27 no 30 pacientiem), atbildes reakcija uz PedACR30 saglabājās līdz 60 nedēļām pacientiem, kuri šajā laikā saņēma Humira atklātā laukā -marķējuma pagarinājuma pētījums.Kopumā 20 pacienti tika ārstēti 60 nedēļas vai ilgāk.
Artrīts, kas saistīts ar entezītu
Humira drošība un efektivitāte tika novērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā, kurā piedalījās 46 pediatrijas pacienti (vecumā no 6 līdz 17 gadiem) ar mērenu ar artrītu saistītu enthesītu. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai Humira 24 mg / m2 ķermeņa virsmas. platību, ne vairāk kā 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Dubultmaskētajam periodam sekoja atklāta pētījuma periods, kura laikā pacienti saņēma Humira 24 mg / m2 ķermeņa virsmas laukuma, līdz maksimāli 40 mg subkutāni katru otro nedēļu, vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija locītavu ar aktīvu artrītu skaita izmaiņas procentos no sākotnējā stāvokļa līdz 12. nedēļai (pietūkums, kas nav saistīts ar deformāciju vai locītavām ar kustību zudumu un sāpēm) un / vai maigums), un tas tika sasniegts ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6% (vidējās procentuālās izmaiņas - 88,9%) pacientiem Humira grupā, salīdzinot ar -11,6%(vidējās procentuālās izmaiņas - 50,0%) placebo grupas pacientiem. Aktīvo locītavu ar artrītu skaita uzlabošanās tika saglabāta pētījuma atklātajā periodā līdz 52. nedēļai. Lai gan tas nebija statistiski nozīmīgi, lielākajai daļai pacientu bija sekundārais parametrs, piemēram, enthesīta vietu skaits , sāpīgu locītavu skaitu (TJC), pietūkušu locītavu skaitu (SJC), reakciju bērniem ACR 50 un reakciju bērniem ACR 70.
Pieaugušo reimatoīdais artrīts
Humira ir novērtēts vairāk nekā 3000 pacientu visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos.Humira efektivitāte un drošība tika novērtēta piecos randomizētos, dubultmaskētos, labi kontrolētos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz 120 mēnešiem.
RA pētījums I tika veikts 271 pacientam ≥ 18 gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu, kas nebija izturīgs pret vismaz vienu DMARD, ieskaitot metotreksātu devās no 12,5 līdz 25 mg (10 mg, ja nepanes metotreksātu) nedēļā un kuru metotreksāta deva palika nemainīgs 10-25 mg nedēļā. Humira 20, 40 vai 80 mg vai placebo tika lietots katru otro nedēļu 24 nedēļas.
Pētījumā AR II tika pētīti 544 pacienti vecumā no 18 gadiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu ar nepietiekamu atbildes reakciju uz vismaz vienu DMARD medikamentu. 20 vai 40 mg Humira devas tika ievadītas subkutānas injekcijas veidā ik pēc divām nedēļām ar placebo katru otro nedēļu vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo tika ievadīts katru nedēļu vienādu ilgumu. Citu DMARD lietošana nebija atļauta.
Pētījumā AR III piedalījās 619 pacienti vecumā no 18 gadiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu ar nepietiekamu atbildes reakciju uz terapiju ar metotreksātu, lietojot devas no 12,5 līdz 25 mg, vai nepanesību līdz 10 mg metotreksāta katru nedēļu. Šajā pētījumā tika izveidotas 3 grupas. Pirmie saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrais saņēma Humira 20 mg nedēļā 52 nedēļas, bet trešais saņēma Humira 40 mg ik pēc divām nedēļām un placebo injekcijas katru otro nedēļu. Pēc pirmajām 52 nedēļām 457 pacienti tika iekļauti atklātā pagarinājuma fāzē, kurā Humira / MTX tika ievadīts 40 mg devā katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
AR IV pētījumā vispirms tika novērtēta Humira drošība 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu ≥ 18 gadu vecumā. Pētītajā populācijā bija gan pacienti, kuri nekad nebija ārstēti ar DMARD, gan pacienti, kuri bija turpinājuši jau pastāvošo pretreimatisko terapiju, ar nosacījumu, ka tā bija stabila vismaz 28 dienas. Šīs terapijas ietver metotreksātu, leflunomīdu, hidroksihlorhinīnu, sulfasalazīnu un / vai zelta sāļus.Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu Humira 40 mg vai placebo ik pēc divām nedēļām 24 nedēļas.
AR pētījumā V tika novērtēti 799 pieauguši pacienti, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu un kuriem bija vidēji smags vai smags agrīns aktīvs reimatoīdais artrīts (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika novērtēta Humira 40 mg efektivitāte, lietojot katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu, 40 mg Humira monoterapijas veidā katru otro nedēļu un tikai metotreksātu, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus un reimatoīdā artrīta izraisītu locītavu bojājumu progresēšanas indeksu. 104 nedēļas.
AR pētījumu I, II, III primārais parametrs un AR IV sekundārie parametri bija novērtēt to pacientu īpatsvaru, kuri 24. vai 26. nedēļā sasniedza ACR 20 atbildes reakciju. pacientiem, kuri 52. nedēļā sasniedza ACR 50 atbildes reakciju. Turklāt III un V AR pētījumu galvenais mērķis bija pierādīt slimības progresēšanas kavēšanu (veicot radiogrāfiskus izmeklējumus) 52. nedēļā. III pētījuma AR galvenais mērķis bija arī kas liecina par dzīves kvalitātes uzlabošanos.
ACR atbilde
Ar Humira ārstēto pacientu procentuālā daļa, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakcijas, bija salīdzināmi AR pētījumos I, II un III. Rezultāti ārstēšanai ar 40 mg reizi divās nedēļās ir apkopoti 5. tabulā.
RA pētījumos I -IV visi parametri, kas novērtēti ACR reakcijas noteikšanai (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, slimības aktivitātes novērtējums, ko veic ārsts un pacients, sāpju novērtējums pēc pacienta, invaliditātes indekss - HAQ) un CRP vērtības (Mg / dL) uzlabojās pēc 24 vai 26 nedēļām, salīdzinot ar placebo.AR III pētījumā šie uzlabojumi saglabājās 52 nedēļas.
Atklātā pagarinājuma fāzē AR III pētījumā lielākā daļa pacientu, kuriem bija ACR reakcija, saglabāja atbildes reakciju, turpinot ārstēšanu 10 gadus. No 207 pacientiem 114 turpināja lietot Humira 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No tiem 86 pacientiem (75,4%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 72 pacientiem (63,2%) bija ACR 50 atbildes reakcijas; un 41 pacientam (36%) bija atbildes reakcija uz ACR 70. No kopumā 207 pacientiem 81 gadu turpināja ārstēšanu ar 40 mg Humira katru otro nedēļu 10 gadus. No tiem 64 pacientiem (79,0%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 56 pacientiem (69,1%) bija ACR 50 atbildes reakcijas; un 43 pacientiem (53,1%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.
RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija ar Humira ārstētiem pacientiem kombinācijā ar parasto terapiju bija statistiski nozīmīgi labāka nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo kombinācijā ar tradicionālajām zālēm (p
RA pētījumos I-IV pacienti, kuri tika ārstēti ar Humira, sasniedza statistiski nozīmīgi augstākas ACR 20 un 50 atbildes reakcijas nekā placebo jau 1-2 nedēļas pēc ārstēšanas sākuma.
RA pētījumā V pacientiem ar agrīnu reimatoīdo artrītu, kuri nekad iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinētā Humira / metotreksāta terapija izraisīja ātrāku un ievērojami lielāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un Humira monoterapija 52. nedēļā, un šīs atbildes reakcijas saglabājās 104 nedēļas ( skatīt 6. tabulu).
52. nedēļā 42,9% pacientu, kuri saņēma Humira / metotreksāta kombinēto terapiju, sasniedza klīnisko remisiju (DAS28
Radioloģiskā reakcija
AR pētījumā III, kurā ar Humira ārstētiem pacientiem vidējais slimības ilgums bija aptuveni 11 gadi, strukturālie bojājumi tika novērtēti radiogrāfiski un izteikti kā izmaiņas kopējā Sharp Score (TSS) un ar tām saistītajās sastāvdaļās, erozija un locītavu telpas sašaurināšanās (JSN) indeksi. Ar Humira / MTX ārstētiem pacientiem 6 un 12 mēnešu laikā radioloģiskā progresija bija ievērojami mazāka nekā pacientiem, kuri saņēma tikai MTX (skatīt 7. tabulu).
Atklātajā AR pētījuma III pagarinājumā strukturālu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās pacientu apakšgrupā saglabājas 8 un 10 gadus. 8 gadu vecumā 81 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg Humira katru reizi citu nedēļu vidū ir 48 pacienti, kuriem nebija strukturālu bojājumu progresēšanas, ko noteica mTSS izmaiņas par 0,5 vai mazāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Pēc 10 gadiem 79 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg Humira katru otro nedēļu, 40 pacienti neparāda strukturālu bojājumu progresēšanu, ko nosaka mTSS izmaiņas par 0,5 vai mazāk no sākotnējā līmeņa.
7. tabula
Vidējās radiogrāfiskās izmaiņas pēc 12 mēnešiem AR pētījumā III
uz metotreksātu
b 95% ticamības intervāls metotreksāta un Humira indeksa izmaiņu atšķirībām.
c Pamatojoties uz ranga analīzi.
d Locītavu telpas sašaurināšanās (locītavu spraugas samazināšana).
V pētījumā V locītavu strukturālie bojājumi tika novērtēti radiogrāfiski un tiek izteikti kā izmaiņas modificētajā kopējā asā skalā (sk. 8. tabulu).
Pēc 52 nedēļām un 104 ārstēšanas nedēļām to pacientu īpatsvars, kuriem nebija progresa (izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli modificētā kopējā asā skalā ≤ 0,5), bija ievērojami augstāks, lietojot kombinēto Humira / metotreksāta terapiju (attiecīgi 63,8% un 61,2%), salīdzinot ar metotreksāta monoterapiju. (Attiecīgi 37,4% un 33,5%, lpp
Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas
Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas tika novērtētas ar invaliditātes indeksu, kas iegūts, izmantojot Veselības novērtējuma anketu (HAQ), četros oriģinālos, adekvātos un labi kontrolētos pētījumos, un tas bija viens no galvenajiem AR pētījuma III parametriem 52. nedēļā. Humira shēmas četros pētījumos uzrādīja statistiski nozīmīgus HAQ invaliditātes indeksa uzlabojumus laika posmā no sākuma līdz 6. mēnesim, salīdzinot ar placebo, un AR pētījumā III tas pats rezultāts tika novērots 52. nedēļā. Vispārējā veselības stāvokļa analīze, novērtēta ar Veidlapas veselības apsekojums (SF -36) četros pētījumos apstiprina šos secinājumus par visām Humira dozēšanas shēmām ar statistiski nozīmīgiem rezultātiem. Attiecībā uz fiziskās aktivitātes, sāpju un labsajūtas rādītājiem, kas reģistrēti ar Humira 40 mg nedēļā pārmaiņus. Visos trīs pētījumos, kuros tā tika novērtēta (pētījumi AR I, III, IV), tika konstatēts statistiski nozīmīgs noguruma sajūtas samazinājums, ko parāda funkcionālās novērtēšanas rādītāji attiecībā uz hroniskas slimības ārstēšanu (FACIT).
AR III pētījumā lielākā daļa pacientu, kuriem uzlabojās fiziskās funkcijas un kuri turpināja ārstēšanu, saglabāja uzlabojumus 520 nedēļas (120 mēnešus) atklātā ārstēšanā. Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēneši), un laika gaitā tā saglabājās.
V pētījumā V invaliditātes indekss, kas novērtēts, pamatojoties uz HAQ un SF 36 fizisko komponentu, uzrādīja izcilu uzlabojumu (p
Krona slimība bērniem
Humira tika pārbaudīts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskajā pētījumā, kura mērķis bija novērtēt no svara atkarīgas no devas atkarīgas indukcijas un uzturošās terapijas efektivitāti un drošību (30. Pacientiem jābūt neveiksmīgai tradicionālajai terapijai (ieskaitot kortikosteroīdu un / vai imūnmodulatoru). ) attiecībā uz CD, un pacienti, iespējams, iepriekš ir zaudējuši atbildes reakciju vai nepanes infliksimabu.
Visi pacienti saņēma atklātu indukcijas terapiju ar devu, pamatojoties uz ķermeņa masu sākotnēji: 160 mg 0 nedēļā un 80 mg 2 nedēļā personām, kuru ķermeņa masa bija ≥ 40 kg, un attiecīgi 80 mg un 40 mg personām ar ķermeņa masu
4. nedēļā, pamatojoties uz viņu ķermeņa svaru, subjekti tika randomizēti 1: 1 vai nu zemas devas, vai standarta devas uzturēšanas shēmām, kā parādīts 9. tabulā.
Efektivitātes rezultāti
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniskā remisija 26. nedēļā, ko noteica PCDAI rādītājs ≤ 10.
Klīniskās remisijas un klīniskās atbildes reakcijas rādītāji (definēti kā PCDAI rādītāja samazinājums par vismaz 15 punktiem no sākotnējā līmeņa) ir parādīti 10. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas rādītāji ir parādīti 11. tabulā.
Abās ārstēšanas grupās tika novērots statistiski nozīmīgs ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma pieaugums (uzlabojumi) no sākuma līdz 26. un 52. nedēļai.
Abās ārstēšanas grupās tika novēroti arī statistiski un klīniski nozīmīgi dzīves kvalitātes parametru uzlabojumi (ieskaitot IMPACT III).
Krona slimība pieaugušajiem
Humira drošums un efektivitāte tika novērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (CDAI) ≥ 220 un ≤ 450) randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos. Tika atļauta vienlaicīga pastāvīgu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un / vai imūnmodulējošu līdzekļu devu lietošana, un 80% pacientu turpināja lietot vismaz vienu no šīm zālēm.
Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā CDAI
Klīniskās remisijas saglabāšana tika novērtēta CD pētījumā III (CHARM). CD pētījumā III 854 pacienti saņēma atklātu Humira 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo; kopējais pētījuma ilgums bija 56 nedēļas. Pacienti, kuriem 4. nedēļā bija adekvāta klīniskā atbildes reakcija (CDAI samazināšanās ≥ 70), tika stratitizēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbilstošas klīniskās atbildes reakcijas. Pakāpeniska devas samazināšana bija atļauta. Kortikosteroīdi pēc 8. nedēļas.
Klīniskās remisijas un atbildes reakcijas indukcijas rādītāji no CD pētījuma I un CD pētījuma II ir parādīti 12. tabulā.
Līdzīgi remisijas rādītāji tika novēroti indukcijas devu grupā 160/80 mg un 80/40 mg līdz 8. nedēļai, un nevēlamās blakusparādības biežāk novēroja 160/80 mg devu grupā.
CD pētījumā III 4. nedēļā 58 % (499/854) pacientu novēroja adekvātu klīnisko atbildes reakciju un tika novērtēti primārajā analīzē. No pacientiem, kuriem 4. nedēļā bija adekvāta klīniskā atbildes reakcija, 48 % pacientu bija iepriekš pakļauti iedarbībai Procesi remisijas un klīniskās atbildes uzturēšanai ir parādīti 13. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti palika salīdzinoši nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās pret narkotiku iedarbības.
56. nedēļā hospitalizāciju un ar slimību saistīto operāciju skaits statistiski ticami samazinājās, lietojot adalimumabu, salīdzinot ar placebo.
Pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbilstošas atbildes reakcijas, 43% pacientu, kuri tika ārstēti ar Humira uzturošo terapiju, 12. nedēļā bija adekvāta atbildes reakcija, salīdzinot ar 30% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo. Šie rezultāti liecina, ka daži pacienti, kuriem 4. nedēļā nebija atbilstošas atbildes reakcijas, gūst labumu no uzturošās terapijas turpināšanas līdz 12. nedēļai. Terapija, kas turpinājās ilgāk par 12 nedēļām, neradīja ievērojami lielāku atbildes reakciju skaitu (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
117/276 pacienti no CD pētījuma I un 272/777 pacienti no II un III CD pētījumiem tika novēroti vismaz 3 gadus atklātu adalimumaba terapiju. 88 un 189 pacienti turpināja saglabāt klīnisko remisiju. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) saglabājās attiecīgi 102 un 233 pacientiem.
Dzīves kvalitāte
Pētījumos CD I un CD II statistiski nozīmīgs slimības specifiskās iekaisuma zarnu slimības anketas (IBDQ) kopējais rādītājs tika sasniegts 4. nedēļā pacientiem, kuri tika randomizēti Humira 80/40 mg un 160/80 mg, salīdzinot ar placebo, un tas tika novērots 26. un 56. nedēļā D III pētījumā, kā arī starp Humira terapijas grupām, salīdzinot ar placebo grupu
Imunogenitāte
Anti-adalimumaba antivielu veidošanās ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas korelācijas starp anti-adalimumaba antivielu klātbūtni un blakusparādību rašanos.
Poliartikulāra juvenīlā idiopātiskā artrīta pacientiem vecumā no 4 līdz 17 gadiem anti-adalimumaba antivielas tika konstatētas 15,8% pacientu (27/171), kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Pacientiem, kuri nesaņēma metotreksātu kopā ar Humira, sastopamība bija 25,6% (22/86), salīdzinot ar 5,9% (5/85), lietojot adalimumabu kombinācijā ar metotreksātu.
Pacientiem ar artrītu, kas saistīts ar entezītu, anti-adalimumaba antivielas tika konstatētas 10,9% (5/46) ar adalimumabu ārstēto pacientu. Pacientiem, kuri vienlaikus ar Humira nesaņēma metotreksātu, sastopamība bija 13,6% (3/22), salīdzinot ar 8,3% (2/24), lietojot adalimumabu kombinācijā ar metotreksātu.
Reimatoīdā artrīta pētījumos iesaistītie pacienti tika pārbaudīti dažādos laika intervālos, lai noteiktu antivielas pret adalimumabu 6 līdz 12 mēnešu periodā. Pivotālajos klīniskajos pētījumos antivielas pret adalimumabu tika konstatētas 5,5% (58/1053) pacientu, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. ar 0,5% (2/370) pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo .. Pacientiem, kuri vienlaicīgi nesaņēma metotreksātu, sastopamība bija 12,4%, salīdzinot ar 0,6%, ja adalimumabu lietoja kombinācijā ar metotreksātu.
Tā kā imunogenitātes testi ir specifiski produktam, antivielu daudzuma salīdzināšana ar citiem produktiem nav piemērota.
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Absorbcija un izplatība
Pēc 24 mg / m2 (maksimāli līdz 40 mg) ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem vecumā no 4 līdz 17 gadiem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu (JIA) vidējā minimālā adalimumaba koncentrācijas līdzsvara vērtība serumā (izmērītās vērtības no 20. nedēļas) līdz 48) bija 5,6 ± 5,6 μg / ml (102% CV) ar adalimumabu, vienlaikus neizmantojot metotreksātu, un 10,9 ± 5,2 μg / ml (47, 7% CV), ko lietoja vienlaikus ar metotreksātu.
Pacientiem ar poliartikulāru JIA vecumā no 2 līdz 2 gadiem adalimumaba vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ± 6,1 μg / ml (101% CV), lietojot adalimumabu bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas, un 7,9 ± 5,6 mcg / ml (71,2% CV) lietojot vienlaikus ar metotreksātu.
Pēc subkutānas 24 mg / m2 (ne vairāk kā 40 mg) ievadīšanas katru otro nedēļu 6–17 gadus veciem pacientiem ar ar entītiju saistītu artrītu, vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (izmērītās vērtības 24. nedēļā) bija 8,8 ± 6,6 mcg / ml ar adalimumabu, vienlaikus neizmantojot metotreksātu, un 11,8 ± 4,3 mcg / ml, lietojot vienlaikus ar metotreksātu.
Pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu CD, atklāta adalimumaba indukcijas deva bija attiecīgi 160/80 mg vai 80/40 mg 0. un 2. nedēļā atkarībā no ķermeņa masas robežvērtības 40 kg. 4. nedēļā pacienti tika randomizēti 1: 1, pamatojoties uz ķermeņa masu, vai nu standarta devas (40/20 mg katru otro nedēļu), vai zemas devas (20/10 mg katru otro nedēļu) terapijas grupā. Vidējā (± SD) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā, kas tika sasniegta 4. nedēļā, bija 15,7 ± 6,6 mg / ml pacientiem, kuru ķermeņa masa bija ≥ 40 kg (160/80 mg), un 10,6 ± 6,1 mg / ml pacientiem
Pacientiem, kuri turpināja randomizēto terapiju, vidējā (± SD) minimālā adalimumaba koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5 ± 5,6 mg / ml standarta devu grupā un 3,5 ± 2,2 mg / ml mazo devu grupā. Vidējā minimālā koncentrācija saglabājās pacientiem, kuri 52 nedēļas turpināja ārstēties ar adalimumabu katru otro nedēļu. Pacientiem, kuri palielināja devu no alternatīvas nedēļas uz nedēļas režīmu, vidējā (± SD) adalimumaba koncentrācija serumā 52. nedēļā bija 15,3 ± 11,4 mikrogrami / ml (40/20 mg nedēļā) un 6,7 ± 3,5 mikrogrami / ml (20/10 mg nedēļā).
Pieaugušie
Pēc vienas 40 mg devas subkutānas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede bija lēna, maksimālā koncentrācija serumā tika sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba biopieejamība trijos pētījumos pēc vienas 40 mg devas subkutānas devas bija 64 %. Pēc vienreizējas intravenozas devas no 0,25 līdz 10 mg / kg koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg / kg (≈40 mg) devām klīrenss bija no 11 līdz 15 ml / stundā, izkliedes tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem, un beigu fāzes vidējais pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija sinoviālajā šķidrumā dažādiem reimatoīdā artrīta pacientiem bija no 31 līdz 96% no serumā esošajām.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas ik pēc divām nedēļām pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu (RA) minimālā koncentrācija vidēji bija aptuveni 5 mg / ml (bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8-9 mg / ml (kombinācijā ar metotreksātu). adalimumaba līmenis līdzsvara stāvoklī pēc 20, 40 un 80 mg subkutānām devām ik pēc 2 nedēļām vai reizi nedēļā palielinājās gandrīz atkarībā no devas.
Eliminācija
Populācijas farmakokinētiskās analīzes, kurās piedalījās vairāk nekā 1300 RA pacientu, parādīja tendenci acīmredzami palielināt adalimumaba klīrensu, palielinoties ķermeņa svaram. Pēc ķermeņa masas korekcijas konstatēts, ka dzimumu un vecuma atšķirības minimāli ietekmē adalimumaba klīrensu. bezmaksas adalimumabs (nesaistīts ar anti -adalimumaba antivielām - AAA) bija zemāks pacientiem ar izmērāmiem AAA titriem Humira nav pētīts pacientiem ar nieru mazspēju vai aknām.
Aknu vai nieru mazspēja
Humira nav pētīts pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Pamatojoties uz vienas devas toksicitātes, atkārtotas devas toksicitātes un genotoksicitātes pētījumiem, klīniski dati neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Tika veikts embrija-augļa attīstības / perinatālās attīstības toksicitātes pētījums kinomoloģiskiem pērtiķiem ar devām 0, 30 un 100 mg / kg (9–17 pērtiķiem / grupā); šis pētījums neatklāja adalimumaba izraisītu kaitējumu auglim. Kancerogenitātes testi un standarta auglības un pēcdzemdību toksicitātes novērtējumi netika veikti, jo trūka atbilstošu modeļu antivielai ar ierobežotu krustenisko reakciju pret TNF grauzējiem un neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Mannīts
Citronskābes monohidrāts
Nātrija citrāts
Nātrija vienbāziskais fosfāta dihidrāts
Dinātrija fosfāta dihidrāts
Nātrija hlorīds
Polisorbāts 80
Nātrija hidroksīds
Ūdens injekcijām.
06.2 Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm.
06.3 Derīguma termiņš
24 mēneši
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C). Nesasaldēt. Uzglabājiet flakonu kastītē, lai pasargātu zāles no gaismas.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Humira 40 mg šķīdums injekcijām ir vienas devas flakonā (I tipa stikls), aizvērts ar gumijas aizbāzni, pārklāts ar alumīnija slāni un noņemamu aizbāzni.
1 iepakojums ar 2 kastēm, katrā no tām:
1 flakons (0,8 ml sterila šķīduma), 1 tukša sterila šļirce, 1 adata, 1 flakona adapteris un 2 spirta salvetes.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Humira 40 mg šķīdums injekcijām nesatur konservantus. Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Maidenhead
SL6 4XE
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/03/256/001 40 mg šķīdums injekcijām 1 flakons 0,8 ml + 1 šļirce + 2 tamponi subkutānai lietošanai 035946019/E
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2003. gada 8. septembris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 8. septembris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
09/2014
