Aktīvās sastāvdaļas: zoledronskābe
Zometa 4 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
Kāpēc lieto Zometa? Kam tas paredzēts?
Zometa aktīvā sastāvdaļa ir zoledronskābe, kas pieder pie vielu grupas, ko sauc par bisfosfonātiem. Zoledronskābe darbojas, saistoties ar kauliem un palēninot vielmaiņas ātrumu. To lieto:
- Lai novērstu kaulu komplikācijas, piemēram, lūzumus, pieaugušiem pacientiem ar metastāzēm kaulos (audzēja izplatīšanās no primārās audzēja vietas uz kaulu).
- Lai samazinātu kalcija daudzumu asinīs pieaugušiem pacientiem, ja tas ir pārāk augsts audzēja klātbūtnes dēļ. Audzēji var paātrināt normālu kaulu metabolismu, tādējādi palielinot kalcija izdalīšanos no kaula.Šo stāvokli sauc par neoplastisku hiperkalciēmiju (TIH).
Kontrindikācijas Kad Zometa nedrīkst lietot
Uzmanīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus.
Pirms Zometa terapijas uzsākšanas ārsts veiks asins analīzes un regulāri pārbaudīs Jūsu atbildes reakciju uz ārstēšanu.
Zometa Jums nedrīkst dot:
- ja barojat bērnu ar krūti.
- ja Jums ir alerģija pret zoledronskābi, citu bisfosfonātu (vielu grupa, kurai pieder Zometa) vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Zometa lietošanas
Pirms Zometa lietošanas konsultējieties ar ārstu:
- ja Jums ir vai kādreiz ir bijuši nieru darbības traucējumi.
- ja Jums ir vai ir bijušas sāpes, pietūkums vai nejutīgums žoklī vai smaguma sajūta žoklī vai zoba atslābums. Pirms Zometa terapijas uzsākšanas ārsts var ieteikt jums veikt zobu pārbaudi.
- ja Jums tiek veikta zobu ārstēšana vai paredzēta zobu operācija, lūdzu, informējiet savu zobārstu, ka tiekat ārstēts ar Zometa, un pastāstiet ārstam par zobu ārstēšanu.
Ārstēšanas laikā ar Zometa jums ir jāievēro laba mutes higiēna (ieskaitot regulāru zobu tīrīšanu) un jāveic regulāras zobu pārbaudes. Nekavējoties pastāstiet ārstam un zobārstam, ja Jums rodas problēmas ar muti vai zobiem, piemēram, atslābināšanās, sāpes, pietūkums vai čūlas, kas nedzīst, vai izdalījumi, jo tās var būt stāvokļa, ko sauc par žokļa osteonekrozi, pazīmes.
Pacienti, kuri saņem ķīmijterapiju un / vai staru terapiju, kuri lieto steroīdus, kuriem tiek veikta zobu operācija, kuri nesaņem regulāru zobu aprūpi, kuriem ir smaganu slimības, kuri smēķē vai kuri iepriekš ir ārstēti ar bisfosfonātiem (lieto, lai ārstētu vai novērstu kaulu slimības) ir lielāks žokļa osteonekrozes attīstības risks.
Ar Zometa ārstētiem pacientiem ziņots par pazeminātu kalcija līmeni asinīs (hipokalciēmiju), kas dažkārt var izraisīt muskuļu krampjus, sausu ādu, dedzinošu sajūtu. Ir ziņots par neregulāras sirdsdarbības (sirds aritmijas), krampju, spazmu un muskuļu kontrakciju (tetānijas) gadījumiem, ko izraisīja smaga hipokalciēmija. Dažos gadījumos hipokalciēmija var būt dzīvībai bīstama. Ja kāds no šiem gadījumiem attiecas uz Jums, nekavējoties informējiet par to savu ārstu. Ja Jums jau ir hipokalciēmija, tā jāārstē pirms pirmās Zometa devas lietošanas. Jūs saņemsiet atbilstošu kalcija un D vitamīna piedevu.
Pacienti vecumā no 65 gadiem
Zometa var ievadīt 65 gadus veciem un vecākiem cilvēkiem. Nav pierādījumu, ka nepieciešami papildu piesardzības pasākumi.
Bērni un pusaudži
Zometa nav ieteicams lietot pusaudžiem un bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Zometa iedarbību
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi pastāstīt ārstam, ja lietojat arī:
- Aminoglikozīdi (zāles smagu infekciju ārstēšanai), kalcitonīns (zāļu veids, ko lieto pēcmenopauzes osteoporozes un hiperkalciēmijas ārstēšanai), cilpas diurētiskie līdzekļi (zāles, ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai tūskas ārstēšanai) vai citas zāles, kas pazemina kalcija līmeni, šo vielu kombinācija ar bisfosfonātiem var izraisīt lielu kalcija koncentrācijas samazināšanos asinīs.
- Talidomīds (zāles, ko lieto noteiktu veidu asins vēža ārstēšanai, ieskaitot kaulus) vai citas zāles, kas var kaitēt nierēm.
- Aclasta (zāles, kas vienmēr satur zoledronskābi un ko lieto osteoporozes un citu ar vēzi nesaistītu kaulu slimību ārstēšanai) vai citus bisfosfonātus, jo šo zāļu kombinētā iedarbība, lietojot kopā ar Zometa, nav zināma.
- Antiangiogēnas zāles (lieto vēža ārstēšanai), jo to kombinācija ar Zometa ir saistīta ar paaugstinātu žokļa osteonekrozes risku
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Ja esat grūtniece, Jums nedrīkst ievadīt Zometa. Pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece vai jums ir aizdomas par grūtniecību.
Ja barojat bērnu ar krūti, Jums nedrīkst ievadīt Zometa.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas grūtniecības laikā vai barojot bērnu ar krūti, jautājiet padomu savam ārstam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Lietojot Zometa, ļoti reti bijuši miegainības un miegainības gadījumi.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Zometa: Devas
- Zometa drīkst ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuri ir apmācīti lietot bisfosfonātus intravenozi, ti, caur vēnu.
- Ārsts ieteiks pirms katras procedūras dzert pietiekami daudz ūdens, lai novērstu dehidratāciju.
- Uzmanīgi ievērojiet visus citus ārsta, farmaceita vai medmāsas norādījumus.
Cik daudz tiek ievadīts
- Parastā vienreizējā deva ir 4 mg.
- Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts noteiks Jums samazinātu devu, ņemot vērā nieru darbības traucējumu smagumu.
Cik bieži Zometa ievada
- Ja tiekat ārstēts, lai novērstu metastāžu izraisītas kaulu komplikācijas, Jums tiks ievadīta Zometa infūzija ik pēc trim līdz četrām nedēļām.
- Ja Jūs ārstējat, lai samazinātu kalcija daudzumu asinīs, parasti Jums tiks ievadīta tikai viena Zometa infūzija.
Kā tiek ievadīta Zometa
- Zometa ievada vēnā infūzijas veidā, kas ilgst vismaz 15 minūtes, un tā jāievada kā viens intravenozs šķīdums atsevišķā infūzijas sistēmā.
Pacientiem, kuru kalcija līmenis asinīs nav pārāk augsts, tiks izrakstīti arī kalcija un D vitamīna piedevas, kas jālieto katru dienu.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Zometa
Ja esat saņēmis lielākas devas, nekā ieteikts, ārsts rūpīgi jāuzrauga. Tas ir tāpēc, ka Jums var rasties seruma elektrolītu anomālijas (piemēram, neparasts kalcija, fosfora un magnija līmenis) un / vai izmaiņas nieru darbībā, ieskaitot smagus nieru darbības traucējumus. Ja kalcija līmenis pazeminās pārāk zemu, jums var būt nepieciešams papildus ievadīt kalciju infūzijas veidā.
Blakusparādības Kādas ir Zometa blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Visizplatītākās parasti ir vieglas un, visticamāk, pazudīs īsā laikā.
Pastāstiet ārstam, ja rodas kāda no šīm nopietnajām blakusparādībām:
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem):
- Smaga nieru mazspēja (to noteiks ārsts, veicot dažas īpašas asins analīzes).
- Zems kalcija līmenis asinīs.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem):
- Sāpes mutē, zobos un / vai žoklī, čūlu pietūkums vai neārstēšanās mutes vai žokļa iekšienē, izdalījumi, nejutīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai zoba atslābināšanās. Ir žokļa bojājuma pazīmes (osteonekroze). Ja Jums rodas šādi simptomi ārstēšanas laikā ar Zometa vai pēc tās, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu un zobārstu.
- Pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanai, tika novērots neregulārs sirds ritms (priekškambaru mirdzēšana). Pašlaik nav zināms, vai zoledronskābe izraisa šo neregulāro sirds ritmu, bet jums jāinformē ārsts, ja pēc šiem simptomiem Jums rodas šie simptomi. dota zoledronskābe.
- Smagas alerģiskas reakcijas: elpas trūkums, īpaši sejas un rīkles pietūkums.
Reti (var skart līdz 1 no 1000 pacientiem):
- Zema kalcija līmeņa rezultātā: neregulāra sirdsdarbība (sirds aritmija, ko izraisa hipokalciēmija).
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 pacientiem):
- Zema kalcija līmeņa rezultātā: krampji, nejutīgums un tetānija (sekundāra hipokalciēmijas dēļ).
Pēc iespējas ātrāk pastāstiet ārstam, ja rodas kāda no šīm blakusparādībām:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 pacientiem):
- Zems fosfātu līmenis asinīs.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 pacientiem):
- Galvassāpes un gripai līdzīgs sindroms ar drudzi, nogurumu, vājumu, miegainību, drebuļiem un sāpēm kaulos, locītavās un / vai muskuļos. Vairumā gadījumu īpaša ārstēšana nav nepieciešama, un simptomi izzūd pēc neilga laika (pāris stundām vai dienām).
- Kuņģa -zarnu trakta reakcijas, piemēram, slikta dūša un vemšana, kā arī apetītes zudums.
- Konjunktivīts.
- Zems sarkano asins šūnu līmenis (anēmija).
Retāk (var skart līdz 1 no 100 pacientiem):
- Paaugstinātas jutības reakcijas.
- Zems asinsspiediens.
- Sāpes krūtīs.
- Ādas reakcijas (apsārtums un pietūkums) infūzijas vietā, izsitumi, nieze.
- Augsts asinsspiediens, elpas trūkums, reibonis, trauksme, miega traucējumi, garšas traucējumi, trīce, roku vai kāju tirpšana vai nejutīgums, caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, sausa mute.
- Zems balto asins šūnu un trombocītu līmenis asinīs.
- Zems magnija un kālija līmenis asinīs. Ārsts tos uzraudzīs un veiks nepieciešamos pasākumus.
- Svara pieaugums.
- Paaugstināta svīšana.
- Miegainība.
- Neskaidra redze, acu bojājumi, jutība pret gaismu
- Pēkšņi drebuļi ar ģīboni, vājumu vai sabrukumu.
- Apgrūtināta elpošana ar sēkšanu vai klepu.
- Nātrene.
Reti (var skart līdz 1 no 1000 pacientiem):
- Lēna sirdsdarbība.
- Apjukums.
- Reti var rasties neparasts augšstilba kaula lūzums, īpaši pacientiem, kuri ilgstoši ārstē osteoporozi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas sāpes, vājums vai diskomforts augšstilbā, gūžā vai cirksnī, jo tas var būt agrīna norāde uz iespējamu augšstilba kaula lūzums.
- Intersticiāla plaušu slimība (plaušu audu iekaisums).
- Gripai līdzīgi simptomi, kas ietver artrītu un locītavu pietūkumu.
- Sāpīgs acu apsārtums un / vai pietūkums.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 pacientiem):
- Ģībonis zema asinsspiediena dēļ.
- Stipras sāpes kaulos, locītavās un / vai muskuļos, reizēm atspējojot.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā lietošanas instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot valsts pielikumā sniegto ziņošanas sistēmu. sniedziet vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Jūsu ārsts, farmaceits vai medmāsa zina, kā pareizi uzglabāt Zometa (skatīt 6. punktu).
Ko Zometa satur
- Zometa aktīvā viela ir zoledronskābe.Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes, kas atbilst 4,264 mg zoledronskābes monohidrāta.
- Citas sastāvdaļas ir: mannīts, nātrija citrāts.
Zometa ārējais izskats un iepakojums
Zometa tiek piegādāts pulvera veidā flakonā. Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes.
Katrā iepakojumā ir pulvera flakons ar 5 ml ūdens injekciju ampulu, kas jāizmanto pulvera izšķīdināšanai.
Zometa tiek piegādāts atsevišķos iepakojumos, kas satur attiecīgi 1 vai 40 flakonus un 1 vai 4 ampulas, kā arī vairāku iepakojumu iepakojumos, kas satur 10 (10x 1 + 1) flakonus un ampulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
INFORMĀCIJA VESELĪBAS APRŪPES PERSONĀLAM
Kā sagatavot un ievadīt Zometa
- Lai pagatavotu infūziju šķīdumu, kas satur 4 mg zoledronskābes, flakonā, kas satur Zometa pulveri, sterilos apstākļos, izmantojot speciālo flakonu, kas pievienots produkta iepakojumam, pievienojiet 5 ml ūdens injekcijām. Viegli sakratiet flakonu. izšķīdiniet pulveri.
- Pēc tam atšķaidīto Zometa šķīdumu (5 ml) atšķaida ar 100 ml kalcija nesaturoša vai cita divvērtīga katjonu nesaturoša infūziju šķīduma. Ja nepieciešama samazināta Zometa deva, vispirms ievelciet atbilstošo sagatavotā šķīduma tilpumu (4 mg / 5 ml), kā norādīts zemāk, un pēc tam atšķaidiet to 100 ml infūziju šķīduma. Lai izvairītos no iespējamās nesaderības, atšķaidīšanai izmantotajam infūzijas šķīdumam jābūt 0,9% w / v fizioloģiskajam šķīdumam vai 5% w / v glikozes šķīdumam.
Gatavo Zometa šķīdumu nedrīkst sajaukt ar šķīdumiem, kas satur kalciju vai citus divvērtīgus katjonus, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu.
Norādījumi Zometa pagatavošanai samazinātās devās:
Ievelciet atbilstošo sagatavotā šķīduma tilpumu (4 mg / 5 ml) šādi:
- 4,4 ml 3,5 mg devai
- 4,1 ml 3,3 mg devai
- 3,8 ml 3,0 mg devai
- Tikai vienreizējai lietošanai.
Atlikušais neizlietotais šķīdums jāiznīcina. Jāizmanto tikai dzidrs šķīdums, bez redzamām daļiņām un bezkrāsains. Gatavojot infūziju, jāievēro aseptikas metodes.
- No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais un atšķaidītais šķīdums infūzijām jāizlieto tūlīt pēc pirmās atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 ° C - 8 ° C temperatūrā. Atdzesētais šķīdums jāatdod istabas temperatūrā pirms administrācija.
- Šķīdums, kas satur zoledronskābi, jāievada vienā infūzijas veidā, kas ilgst 15 minūtes, atsevišķā infūzijas sistēmā. Pirms un pēc Zometa lietošanas jānovērtē pacientu hidratācijas stāvoklis, lai pārliecinātos, ka viņi ir pietiekami hidratēti.
- Pētījumi, kas veikti ar dažādām infūzijas līnijām, kas sastāv no polivinilhlorīda, polietilēna un polipropilēna, nav pierādījušas nesaderību ar Zometa.
- Tā kā nav datu par Zometa saderību ar citām intravenozi ievadītām vielām, Zometa nedrīkst sajaukt ar citām zālēm un / vai vielām, un tas vienmēr jāievada, izmantojot atsevišķu infūzijas sistēmu.
Kā uzglabāt Zometa
- Uzglabāt Zometa bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
- Nelietot Zometa pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.
- Slēgtam flakonam nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
- Atšķaidītais Zometa šķīdums infūzijām jāizlieto nekavējoties, lai izvairītos no mikrobioloģiskā piesārņojuma.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
ZOMETA 4 MG pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes, kas atbilst 4,264 mg zoledronskābes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
Balts vai gandrīz balts un dzidrs pulveris, bezkrāsains šķīdinātājs.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
• Skeleta izraisītu notikumu (patoloģisku lūzumu, skriemeļu saspiešanas, staru terapijas vai kaulu operācijas, neoplastiskas hiperkalciēmijas) profilakse pieaugušiem pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, kas ietekmē kaulu.
• Pieaugušu pacientu ar neoplastisku hiperkalciēmiju (TIH) ārstēšana.
04.2 Devas un lietošanas veids
Zometa drīkst parakstīt un ievadīt pacientiem tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozu bisfosfonātu ievadīšanā. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zometa, jāsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.
Devas
Skeleta izraisītu notikumu profilakse pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, kas ietekmē kaulu
Pieaugušie un veci cilvēki
Ieteicamā deva skeleta sistēmas slimību profilaksei pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, kas ietekmē kaulu, ir 4 mg zoledronskābes ik pēc 3 līdz 4 nedēļām.
Pacientiem papildus jāpiešķir 500 mg dienā perorāls kalcijs un 400 SV dienā D vitamīna.
Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu saistītus skeleta traucējumus, jāņem vērā, ka ārstēšanas efekts izpaužas pēc 2-3 mēnešiem.
TIH ārstēšana
Pieaugušie un veci cilvēki
Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (ar albumīnu koriģēts kalcijs ≥ 12,0 mg / dL vai 3,0 mmol / l) ir vienreizēja 4 mg zoledronskābes deva.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
TIH:
Pacientiem ar TIH, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, ārstēšana ar Zometa jāapsver tikai pēc ārstēšanas risku un ieguvumu izvērtēšanas. Klīniskajos pētījumos pacienti ar kreatinīna līmeni serumā> 400 μmol / L vai> 4,5 mg / dL tika izslēgti. Pacientiem ar TIH ar kreatinīna līmeni serumā deva nav jāpielāgo
Skeleta izraisītu notikumu profilakse pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem:
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Zometa pacientiem ar multiplo mielomu vai cieto audzēju metastāzēm kaulos jānosaka seruma kreatinīna līmenis un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no seruma kreatinīna, izmantojot Cockcroft-Gault formulu. Zometa nav ieteicams pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas ir smagi nieru darbības traucējumi, kas šai populācijai ir definēti kā CLcr 265 μmol / l vai> 3,0 mg / dl.
Pacientiem ar metastāzēm kaulos ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kas šai populācijai definēti kā CLcr 30-60 ml / min, ieteicama šāda Zometa deva (skatīt arī apakšpunktu 4.4):
* Devas tika aprēķinātas, pieņemot, ka mērķa AUC ir 0,66 (mg • h / l) (CLcr = 75 ml / min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, lietojot samazinātu devu, paredzams, ka tiks sasniegta AUC vērtība, kas novērota pacientiem ar kreatinīna klīrensu 75 ml / min.
Pēc terapijas uzsākšanas pirms katras Zometa lietošanas jānosaka kreatinīna līmenis serumā, un nieru darbības pasliktināšanās gadījumā ārstēšana jāpārtrauc. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktināšanās tika definēta šādi:
- Pacientiem ar normālu sākotnējo kreatinīna līmeni serumā (
• Pacientiem ar patoloģisku sākotnējo kreatinīna līmeni serumā (> 1,4 mg / dl vai> 124 μmol / l) palielinājums par 1,0 mg / dL vai 88 μmol / l.
Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar Zometa tika atsākta tikai tad, kad kreatinīna līmenis atgriezās 10% robežās no sākotnējā līmeņa (skatīt apakšpunktu 4.4). Ārstēšana ar Zometa jāatjauno tādā pašā stiprumā, kāds tika lietots pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
Pediatriskā populācija
Zoledronskābes drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 1 gada līdz 17 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. Apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Intravenozai lietošanai.
Zometa 4 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai, izšķīdināts un pēc tam atšķaidīts līdz 100 ml (skatīt 6.6. Apakšpunktu), jāievada vienreizējas intravenozas infūzijas veidā ne mazāk kā 15 minūšu laikā.
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams samazināt Zometa devu (skatīt iepriekš "Devas" un 4.4. Apakšpunktu).
Norādījumi Zometa pagatavošanai samazinātās devās
Pēc vajadzības ievelciet atbilstošu sagatavotā šķīduma tilpumu (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml 3,5 mg devai
- 4,1 ml 3,3 mg devai
• 3,8 ml 3,0 mg devai
Norādījumus par zāļu izšķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6 apakšpunktā. Izņemtais sagatavotā šķīduma daudzums jāatšķaida 100 ml sterila 0,9% w / v sāls šķīduma vai 5% w / v glikozes šķīduma. Deva jāievada vienreizējas intravenozas infūzijas veidā, kas ilgst ne mazāk kā 15 minūtes.
Pagatavoto Zometa šķīdumu nedrīkst sajaukt ar šķīdumiem infūzijām, kas satur kalciju vai citus divvērtīgus katjonus, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada kā viens intravenozs šķīdums atsevišķā infūzijas sistēmā.
Pirms un pēc Zometa lietošanas pacientiem jābūt labi hidratētiem.
04.3 Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem bisfosfonātiem vai kādu no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Zīdīšanas periods (skatīt 4.6. Apakšpunktu)
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Pirms Zometa lietošanas pacienti rūpīgi jānovērtē, lai pārliecinātos, ka viņi ir pietiekami hidratēti.
Pacientiem ar sirds mazspējas risku jāizvairās no pārmērīgas hidratācijas.
Zometa terapijas laikā rūpīgi jāuzrauga ar hiperkalciēmiju saistītie normālie vielmaiņas parametri, piemēram, kalcija, fosfātu un magnija līmenis serumā. Ja rodas hipokalciēmija, hipofosfatēmija vai hipomagnēmija, var būt nepieciešama īslaicīga papildu terapija. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir nieru darbības traucējumi, tādēļ rūpīgi jānovēro nieru darbība.
Zometa satur tādu pašu aktīvo vielu kā Aclasta (zoledronskābe). Pacientus, kuri tiek ārstēti ar Zometa, nedrīkst ārstēt vienlaikus ar Aclasta vai kādu citu bisfosfonātu, jo šo līdzekļu kopējā iedarbība nav zināma.
Nieru mazspēja
Pacienti ar TIH un kuriem ir nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, ir pienācīgi jānovērtē, ņemot vērā, vai iespējamais ieguvums no ārstēšanas ar Zometa atsver risku.
Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu ar skeletu saistītus notikumus, jāņem vērā fakts, ka ārstēšanas efekts sāk izpausties pēc 2-3 mēnešiem.
Ārstēšana ar Zometa ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības pasliktināšanās risku, ir dehidratācija, esoši nieru darbības traucējumi, vairāki Zometa un citu bisfosfonātu kursi, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks tiek samazināts, lietojot 4 mg zoledronskābes Tomēr pēc 15 minūtēm var pasliktināties nieru darbība. Ir ziņots par nieru darbības pasliktināšanos, progresēšanu līdz nieru mazspējai un dialīzi pacientiem pēc pirmās devas vai pēc vienas 4 mg zoledronskābes devas. Kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā var novērot arī dažiem pacientiem, lietojot Zometa ilgstoši un ieteicamās devās, lai novērstu ar skeletu saistītus notikumus, lai gan šādi gadījumi ir retāki.
Pirms katras Zometa devas ievadīšanas jānosaka pacienta kreatinīna līmenis serumā. Pacientiem ar metastāzēm kaulos ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams sākt ārstēšanu ar zoledronskābi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā parādās nieru darbības traucējumu pazīmes, ārstēšana ar Zometa jāpārtrauc. Zometa ir jāatjauno tikai tad, kad kreatinīna līmenis serumā atgriežas 10% robežās no sākotnējās vērtības. Ārstēšana ar Zometa jāatjauno tādā pašā stiprumā, kāds tika lietots pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
Ņemot vērā zoledronskābes iespējamo ietekmi uz nieru darbību, trūkst klīnisko datu par drošību pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos definēts kā kreatinīna līmenis serumā ≥ 400 μmol / l vai ≥ 4,5 mg / dl pacientiem ar TIH un ≥ 265 μmol / l vai ≥ 3,0 mg / dl pacientiem ar vēzi un metastāzēm kaulos) sākumā un ierobežoti farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss)
Aknu mazspēja
Tā kā pieejamie klīniskie dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti, nav iespējams sniegt konkrētus ieteikumus šai pacientu grupai.
Apakšžokļa / augšžokļa osteonekroze
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri saņēma Zometa, ziņots par retāku žokļa osteonekrozi.
Ārstēšanas uzsākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek pacientiem, kuriem ir atklāti mutes dobuma neārstēti mīksto audu bojājumi, izņemot ārkārtas situācijas.Pirms bisfosfonātu terapijas uzsākšanas pacientiem ar vienlaicīgiem riska faktoriem ieteicams veikt zobu pārbaudi ar atbilstošām profilaktiskām zobārstniecības procedūrām un individuālu ieguvuma un riska novērtējumu.
Novērtējot individuālo žokļa osteonekrozes attīstības risku, jāņem vērā šādi riska faktori:
• bisfosfonāta iedarbība (vislielākais risks produktiem ar lielāku iedarbību), lietošanas veids (vislielākais risks parenterālai lietošanai) un kumulatīvā bifosfonāta deva.
• vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana.
• vienlaicīga terapija: ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. Apakšpunktu), kakla un galvas staru terapija, kortikosteroīdi.
• zobu slimības anamnēzē, slikta mutes higiēna, periodonta slimība, invazīvas zobu procedūras (piemēram, zobu ekstrakcija) un slikti pieguļošas protēzes.
Visi pacienti ārstēšanas laikā ar Zometa ir jāmudina ievērot labu mutes higiēnu, regulāri pārbaudīt zobus un nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm, pietūkumu vai čūlu nedzīšanu vai izdalījumiem. Ārstēšanas laikā invazīvās zobārstniecības procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un jāizvairās no zoledronskābes lietošanas tuvuma. Pacientiem, kuriem bisfosfonātu terapijas laikā ir attīstījusies žokļa osteonekroze, zobu ķirurģija var pasliktināt stāvokli. Ja nepieciešama zobu ķirurģija, nav pieejami dati, kas liecinātu, ka, pārtraucot ārstēšanu ar bisfosfonātiem, samazinās žokļa osteonekrozes risks.
Ārstēšanas programma pacientiem, kuriem attīstās žokļa osteonekroze, jāizveido ciešā sadarbībā starp ārstējošo ārstu un zobārstu vai mutes ķirurgu, kurš ir kompetents žokļa osteonekrozes gadījumā. Jāapsver iespēja īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu ar zoledronskābi, līdz stāvoklis izzūd un, ja iespējams, tiek samazināti vienlaicīgi riska faktori.
Skeleta -muskuļu sāpes
Pēcreģistrācijas periodā ar Zometa ārstētiem pacientiem ziņots par smagām un reizēm invalidizējošām kaulu, locītavu un / vai muskuļu sāpēm, tomēr šie ziņojumi bija reti. Lielākajai daļai pacientu bija "simptomu atvieglojums pēc ārstēšanas pārtraukšanas". Turpinot ārstēšanu ar Zometa vai citu bisfosfonātu, apakšgrupai parādījās simptomu recidīvs.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi
Ir ziņots par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem un apakšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri ilgstoši ārstē osteoporozi ar bifosfonātiem. Šie īsie šķērseniskie vai slīpie lūzumi var rasties jebkurā augšstilba kaula daļā, tieši zem apakšējā trohantera un virs supracondilārās līnijas. rodas spontāni vai pēc minimālas traumas, un dažiem pacientiem dažas nedēļas vai mēnešus pirms gūžas kaula lūzuma rodas sāpes augšstilbā vai cirkšņā, kas bieži vien ir saistītas ar stresa lūzumu attēlveidošanu. Lūzumi bieži ir divpusēji; tādēļ pacientiem, kas ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir augšstilba kaula lūzums, jāpārbauda kontralaterālais augšstilbs. Ir ziņots arī par ierobežotu šo lūzumu sadzīšanu. Pacientiem, kuriem ir aizdomas par netipisku augšstilba kaula lūzumu, jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana, gaidot pacienta novērtējumu, pamatojoties uz individuālo ieguvuma risku.
Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka ziņot par jebkādām sāpēm augšstilbā, gūžā vai cirksnī, un visiem pacientiem, kuriem parādās šādi simptomi, jānovērtē, vai nav nepilnīgs augšstilba kaula lūzums.
Hipokalciēmija
Ar Zometa ārstētiem pacientiem ziņots par hipokalciēmijas gadījumiem. Ir ziņots par sirds aritmijām un neiroloģiskām blakusparādībām (ieskaitot krampjus, hipestēziju un tetāniju), kas radušās smagas hipokalciēmijas gadījumos. Ir ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem, kad nepieciešama hospitalizācija. Dažos gadījumos hipokalciēmija var būt dzīvībai bīstama (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot Zometa kopā ar zālēm, kas zināmā mērā izraisa hipokalciēmiju, jo tām var būt sinerģiska iedarbība, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt 4.5. Apakšpunktu). pirms terapijas uzsākšanas ar Zometa jānosaka un jāārstē hipokalciēmija. Pacientiem jāsaņem "adekvāts kalcija un D vitamīna papildinājums.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Klīniskajos pētījumos Zometa tika lietots vienlaikus ar bieži lietotajiem pretvēža līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem, antibiotikām un pretsāpju līdzekļiem, klīniski nozīmīga mijiedarbība netika novērota. In vitro Ir pierādīts, ka zoledronskābe nesaistās ar plazmas olbaltumvielām un neinhibē citohroma P450 enzīmus (skatīt 5.2. Apakšpunktu), taču nav veikti īpaši klīniskie mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm.
Īpaša piesardzība jāievēro, ja bisfosfonātus lieto kopā ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiskiem līdzekļiem, jo šīm zālēm var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcijs samazinās ilgāk nekā nepieciešams (skatīt 4.4. Apakšpunktu).
Ieteicama piesardzība, lietojot Zometa kopā ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Ārstēšanas laikā pievērsiet uzmanību arī iespējamai hipomagnēmijas parādībai.
Pacientiem ar multiplo mielomu nieru darbības traucējumu risks var palielināties, ja Zometa lieto kombinācijā ar talidomīdu.
Jāievēro piesardzība, lietojot Zometa kopā ar antiangiogēnām zālēm, jo pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar šīm zālēm, ir novērots paaugstināts ONJ gadījumu biežums.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Grūtniecība
Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Reprodukcijas pētījumos ar zoledronskābi dzīvniekiem konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Zometa to nedrīkst lietot grūtniecības laikā reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības.
Grūtniecība
Nav zināms, vai zoledronskābe izdalās mātes pienā.Zometa ir kontrindicēts sievietēm, kas baro bērnu ar krūti (skatīt apakšpunktu 4.3).
Auglība
Zoledronskābe tika pētīta žurkām, lai konstatētu iespējamo nelabvēlīgo ietekmi uz vecāku auglību un F1 paaudzi. Tas parādīja ļoti acīmredzamu farmakoloģisko iedarbību, kas uzskatāma par saistītu ar savienojuma kavēšanu skeleta kalcija metabolismā, izraisot hipokalciēmiju perifērā. bisfosfonātu klasi, distociju un agrīnu pētījuma slēgšanu. Šī iemesla dēļ šie rezultāti neļāva galīgi noteikt zoledronskābes ietekmi uz cilvēka auglību.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Blakusparādības, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ ārstēšanas laikā ar Zometa jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Trīs dienu laikā pēc Zometa ievadīšanas bieži tika ziņots par akūtas fāzes reakciju, kuras simptomi bija sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, mialģija, stīvums un artrīts, kā rezultātā radās locītavu pietūkums; šie simptomi parasti izzuda dažu dienu laikā (skatīt atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu).
Zometa lietošana apstiprinātajās indikācijās kā nozīmīgs risks ir atzīts par:
nieru darbības traucējumi, žokļa osteonekroze, akūtas fāzes reakcija, hipokalciēmija, priekškambaru mirdzēšana, anafilakse un intersticiāla plaušu slimība. Katra no šiem identificētajiem riskiem biežums ir parādīts 1. tabulā.
Blakusparādību tabula
Šīs blakusparādības, kas uzskaitītas 1. tabulā, tika iegūtas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos pēc hroniskas 4 mg zoledronskābes lietošanas:
1. tabula
Blakusparādības ir sakārtotas biežuma dilstošā secībā, izmantojot šādu iedalījumu: Ļoti bieži (≥1 / 10), bieži (≥1 / 100,
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Pavājināta nieru darbība
Zometa ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Analizējot apkopotos drošības datus, kas iegūti, veicot galvenos Zometa pētījumus ar skeletu saistītu notikumu profilaksei pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saistīti ar kauliem, tika konstatēts, ka ar Zometa lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums (blakusparādības) bija šādi: multiplā mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu vēzis un citi cietie audzēji (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības pasliktināšanās iespēju, ir dehidratācija, jau esoši nieru darbības traucējumi, vairāki Zometa vai citu bisfosfonātu kursi, kā arī vienlaicīga nefrotoksisku zāļu lietošana vai īsāks infūzijas laiks, nekā parasti ieteicams. Ir ziņots par nieru mazspēju un dialīzi pacientiem pēc sākotnējās devas vai vienas 4 mg zoledronskābes devas (skatīt apakšpunktu 4.4).
Apakšžokļa / augšžokļa osteonekroze
Ir ziņots par žokļa osteonekrozes gadījumiem, galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas kavē kaulu rezorbciju, piemēram, Zometa (skatīt apakšpunktu 4.4). Daudzi no šiem pacientiem saņēma arī ķīmijterapiju un kortikosteroīdus, un viņiem bija pierādījumi par lokālu infekciju, tostarp osteomielītu. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem, kuriem tiek veikta zobu ekstrakcija vai citas zobu operācijas.
Priekškambaru fibrilācija
3 gadu randomizētā, dubultmaskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika novērtēta 5 mg zoledronskābes vienreiz gadā efektivitāte un drošums, salīdzinot ar placebo postmenopauzes osteoporozes (OPM) ārstēšanā, kopējais priekškambaru mirdzēšanas biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 5 mg zoledronskābes un placebo. Nopietnu blakusparādību biežums priekškambaru mirdzēšanas gadījumā bija attiecīgi 1,3% (51 no 3862) un 0,6% (22 no 3852). Šajā pētījumā novērotā nelīdzsvarotība netika novērota citos pētījumos ar zoledronskābi, tostarp tiem, kas lietoja Zometa (zoledronskābe) 4 mg ik pēc 3-4 nedēļām vēža slimniekiem. Mehānisms, kas ir pamatā priekškambaru mirdzēšanas biežumam šajā atsevišķajā pētījumā, nav zināms .
Akūtas fāzes reakcija
Šī zāļu blakusparādība ietver dažādus simptomus, tostarp drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrītu, kā rezultātā rodas locītavu pietūkums. Laiks līdz sākumam ir ≤ 3 dienas pēc Zometa infūzijas, un reakcija tiek saukta arī par "gripai līdzīgiem simptomiem" vai "pēc devas" simptomiem.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par šādām reakcijām (biežums reti):
Netipiski augšstilba kaula subtrohanteriālie un diafizālie lūzumi (bifosfonātu klases nevēlamā reakcija).
Ar hipokalciēmiju saistītas blakusparādības
Hipokalciēmija ir nozīmīgs risks, kas apstiprināts, lietojot Zometa apstiprinātajās indikācijās. Pamatojoties uz gadījumiem, kas iegūti gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, ir pietiekami pierādījumi, lai apstiprinātu saistību starp Zometa terapiju, ziņotajiem hipokalciēmijas gadījumiem un sirdsdarbības sekundāro attīstību. Ir arī pierādījumi par saistību starp hipokalciēmiju un sekundāriem neiroloģiskiem notikumiem, par kuriem ziņots šajos gadījumos, ieskaitot krampjus, hipestēziju un tetāniju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu.
04.9 Pārdozēšana
Klīniskā pieredze ar Zometa akūtu pārdozēšanu ir ierobežota. Ir ziņots par kļūdainu zoledronskābes devu ievadīšanu līdz 48 mg. Pacienti, kuri ārstēti ar lielākām devām nekā ieteikts (skatīt 4.2. Apakšpunktu), jānovēro. novēroti traucējumi (ieskaitot nieru mazspēju) un elektrolītu līmeņa izmaiņas serumā (ieskaitot kalciju, fosforu un magniju) .Hipokalciēmijas gadījumā kalcija glikonāta infūzijas jāievada atbilstoši klīniskām indikācijām.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08.
Zoledronskābe pieder pie bisfosfonātu grupas un darbojas galvenokārt kaulu līmenī.Tas ir osteoklastiskās kaulu uzsūkšanās inhibitors.
Bisfosfonātu selektīvā iedarbība uz kaulaudiem ir saistīta ar to augsto afinitāti pret mineralizētu kaulu, bet precīzs molekulārais mehānisms, kas nosaka osteoklastiskās aktivitātes inhibīciju, vēl nav zināms. Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem parādīja, ka zoledronskābe kavē kaulu rezorbciju bez negatīvas ietekmes. kas ietekmē kaulu veidošanos, mineralizāciju vai mehāniskās īpašības.
Papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu rezorbcijas inhibitors, tai ir arī vairākas pretvēža īpašības, kas varētu veicināt tās vispārējo efektivitāti metastāžu ārstēšanā kaulos. Preklīniskos pētījumos ir pierādītas šādas īpašības:
• Tiešraide: kaulu osteoklastiskās rezorbcijas kavēšana, kas, mainot kaulu smadzeņu mikro vidi, padara to mazāk piemērotu audzēja šūnu augšanai; antiangiogēna un pretsāpju darbība.
• In vitro: osteoblastu proliferācijas kavēšana, tieša citostatiska un proapoptotiska aktivitāte uz audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citām pretvēža zālēm, adhēzijas un invāzijas inhibīcijas darbība.
Klīnisko pētījumu rezultāti, lai novērstu ar skeletu saistītus notikumus pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, kas ietekmē kaulu
Pirmajā randomizētajā, dubultmaskētajā, placebo kontrolētajā pētījumā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar placebo, lai novērstu ar skeletu saistītus notikumus (SRE) prostatas vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazināja to pacientu procentuālo daļu, kuriem bija vismaz viens ar skeletu saistīts notikums (SRE), aizkavēja vidējo laiku līdz pirmajai SRE par> 5 mēnešiem un samazināja notikumu biežumu gadā par> 5 mēnešiem. Vairāku notikumu analīze parādīja SRE attīstības riska samazināšanos par 36% 4 mg zoledronskābes grupā, salīdzinot ar placebo. Pacienti, kuri tika ārstēti ar 4 mg zoledronskābes, ziņoja par mazāku sāpju palielināšanos nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, un atšķirība sasniedza nozīmīgumu 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Mazāk pacientu, kuri tika ārstēti ar 4 mg zoledronskābes, ziņoja par patoloģiskiem lūzumiem. Ārstēšanas ietekme bija mazāk izteikta pacientiem ar blastiskiem bojājumiem. Efektivitātes rezultāti ir parādīti 2. tabulā.
Otrajā pētījumā, kas ietvēra cietus audzējus, izņemot krūts vēzi vai prostatas vēzi, 4 mg zoledronskābes ievērojami samazināja pacientu ar SRE īpatsvaru, ievērojami aizkavēja vidējo laiku līdz pirmajai SRE par> 2 mēnešiem un samazināja skeleta saslimstības koeficientu. Vairāku notikumu analīze liecināja par 30,7% samazinātu SRE attīstības risku 4 mg zoledronskābes grupā, salīdzinot ar placebo. Efektivitātes rezultāti ir parādīti 3. tabulā. 2. tabula. Efektivitātes rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kas ārstēti ar hormonu terapiju)
* Ietver skriemeļu un ne-skriemeļu lūzumus
** Ietver visus skeleta notikumus, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz katram notikumam pētījuma laikā
NR Nav sasniegts
NA Nav piemērojams
3. tabula. Efektivitātes rezultāti (cietie audzēji, izņemot krūts vai prostatas vēzi)
* Ietver skriemeļu un ne-skriemeļu lūzumus
** Ietver visus skeleta notikumus, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz katram notikumam pētījuma laikā
NR Nav sasniegts
NA Nav piemērojams
Trešajā, randomizētā, dubultmaskētā III fāzes pētījumā 4 mg zoledronskābes un 90 mg pamidronāta, ko lietoja ik pēc 3 līdz 4 nedēļām, salīdzināja pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts vēzi ar vismaz vienu kaulu bojājumu. Rezultāti parādīja, ka ārstēšana ar 4 mg zoledronskābes bija efektīva SRE profilaksei ar 90 mg pamidronāta. Vairāku notikumu analīze parādīja, ka pacientiem, kuri tika ārstēti ar 4 mg zoledronskābes, SRE attīstības risks ievērojami samazinājās par 16% salīdzinājumā ar tiem, kuri tika ārstēti ar pamidronātu. Efektivitātes rezultāti ir parādīti 4. tabulā.
4. tabula. Efektivitātes rezultāti (krūts vēža un multiplās mielomas pacienti)
* Ietver skriemeļu un ne-skriemeļu lūzumus
** Ietver visus skeleta notikumus, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz katram notikumam pētījuma laikā
NR Nav sasniegts
NA Nav piemērojams
4 mg zoledronskābes tika pētīta arī 228 pacientiem ar dokumentētām krūts vēža metastāzēm kaulos dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, lai novērtētu 4 mg zoledronskābes ietekmi uz skeleta saslimstības koeficientu (SRE), kas aprēķināta kā kopējais ar skeletu saistīto notikumu (SRE) skaits (izņemot hiperkalciēmiju un koriģētu pēc iepriekšējiem lūzumiem), dalīts ar kopējo riska laiku. Pacienti vienu gadu lietoja 4 mg zoledronskābes vai placebo ik pēc četrām nedēļām. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti starp zoledronskābes un placebo terapijas grupām.
SRE (notikumi / cilvēka gads) attiecība bija 0,628 zoledronskābei un 1,096 placebo. To pacientu daļa, kuriem bija vismaz viena SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% zoledronskābes terapijas grupā, salīdzinot ar 49,6% placebo grupā ( p = 0,003). Zoledronskābes terapijas grupā vidējais laiks līdz pirmās SRE sākumam netika sasniegts pētījuma laikā un tika ievērojami pagarināts salīdzinājumā ar placebo (p = 0,007) Vairāku notikumu analīze (riska attiecība = 0,59, p = 0,019), salīdzinot ar placebo, SRE attīstības risks samazinājās par 41% 4 mg zoledronskābes grupā.
Zoledronskābes terapijas grupā, sākot ar 4. nedēļu, un visos turpmākajos pētījuma laikā veiktajos novērtējumos, salīdzinot ar placebo, bija statistiski nozīmīgs sāpju rādītāja uzlabojums (novērtēts ar īso sāpju inventarizācijas (BPI) anketu). Zoledronskābes sāpju rādītājs pastāvīgi bija zemāks par sākotnējo, un sāpju mazināšanās bija saistīta ar sāpju terapijas rādītāja samazināšanās tendenci.
Klīnisko pētījumu rezultāti TIH ārstēšanā
Klīniskie pētījumi par neoplastisku hiperkalciēmiju (TIH) parādīja, ka zoledronskābes iedarbību raksturo kalcija un kalcija izdalīšanās samazināšanās urīnā. I fāzes devu noteikšanas pētījumos pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu neoplastisku hiperkalciēmiju (TIH) pārbaudītās efektīvās devas bija aptuveni 1,2–2,5 mg.
Lai pārbaudītu 4 mg zoledronskābes iedarbību, salīdzinot ar pamidronātu 90 mg devā, divu "galveno" daudzcentru klīnisko pētījumu rezultāti ar pacientiem ar TIH tika apvienoti "iepriekš noteiktai analīzei. Skābes" zoledrons 8 mg devā , parādīja ātrāku kalcija koncentrācijas normalizāciju serumā 4. dienā un, lietojot 4 mg un 8 mg 7. dienā. Tika novēroti šādi atbildes reakcijas rādītāji:
5. tabula. To pacientu procentuālā daļa, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija (dienā) apvienotajos pētījumos ar TIH
Vidējais laiks līdz kalcija normalizēšanai bija 4 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (jauns seruma albumīna koriģētā kalcija pieaugums ≥ 2,9 mmol / l) svārstījās no 30 līdz 40 dienām pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar 17 dienām pacientiem, kuri tika ārstēti ar 90 mg pamidronāta (p: 0,001 4 mg devai) un 0,007 8 mg devai). Starp divām dažādām zoledronskābes devām nav statistiski nozīmīgu atšķirību.
Klīniskajos pētījumos 69 pacienti, kuriem bija recidīvs vai kuri nebija izturīgi pret sākotnējo ārstēšanu (4 mg, 8 mg zoledronskābes vai 90 mg pamidronāta devas), tika tālāk ārstēti ar 8 mg zoledronskābes. Reakcija uz ārstēšanu šiem pacientiem bija aptuveni 52%. Tā kā šie pacienti tika ārstēti tikai ar 8 mg devu, nav pieejami dati, lai varētu salīdzināt ar 4 mg devu.
Klīniskajos pētījumos pacientiem ar neoplastisku hiperkalciēmiju (TIH) kopējais drošības profils starp visām trim ārstēšanas grupām (4 mg un 8 mg zoledronskābes un 90 mg pamidronāta) pēc veida un smaguma pakāpes bija līdzīgs.
Pediatriskā populācija
Klīnisko pētījumu rezultāti smagas osteogenesis imperfecta ārstēšanā bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem
Zoledronskābes intravenozas infūzijas ietekmi pediatrijas pacientu (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar smagu osteogenesis imperfecta (I, III un IV tips) ārstēšanā starptautiskā pētījumā salīdzināja ar pamidronāta intravenozu infūziju., Daudzcentru, randomizēts , atklāti, attiecīgi 74 un 76 pacienti katrā ārstēšanas grupā. Pētījuma ārstēšanas periods bija 12 mēneši, pirms tam tika veikts 4–9 nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas tika ievadīts D vitamīns un kalcija piedevas. Klīniskajā programmā pacienti vecumā no 1 līdz 3 gadiem ik pēc 3 mēnešiem saņēma 0,025 mg / kg zoledronskābes (līdz maksimālajai vienreizējai devai - 0,35 mg), bet pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg / kg zoledronskābes (līdz maksimālā vienreizēja deva 0,83 mg) ik pēc 3 mēnešiem. Tika veikts pagarinājuma pētījums, lai novērtētu zoledronskābes, kas tika ievadīta vienu vai divas reizes gadā un vēl 12 mēnešus, ilgtermiņa vispārējo un nieru drošības profilu bērniem, kuri bija pabeiguši vienu gadu. Ārstēšana ar zoledronskābi vai pamidronātu pamatpētījumā .
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula jostas daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību pēc 12 ārstēšanas mēnešiem. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, taču pētījuma plāns nebija pietiekami stabils, lai konstatētu zoledronskābes efektivitāte ir zemāka. Jo īpaši nebija skaidru pierādījumu par efektivitāti attiecībā uz lūzumu biežumu vai sāpēm. Blakusparādības ar gariem apakšējo ekstremitāšu kaulu lūzumiem tika ziņotas aptuveni 24% (augšstilba kaula) un 14% (stilba kaula) pacientu ar smagu osteogenesis imperfecta, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar 12% un 5% ārstēto pacientu, neatkarīgi no pamidronāta. slimības veida un cēloņsakarības, bet kopējais lūzumu biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi un pamidronātu, bija salīdzināms: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Lūzumu riska interpretāciju apgrūtina fakts ka lūzumi ir bieži sastopami gadījumi pacientiem ar smagu osteogenesis imperfecta kā daļu no slimības procesa.
Šajā populācijā novēroto nevēlamo blakusparādību veids bija līdzīgs tam, kas iepriekš novērots pieaugušajiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saistīti ar kauliem (skatīt 4.8. Apakšpunktu). Blakusparādības, kas sakārtotas pēc biežuma, ir norādītas 6. tabulā. Nevēlamās blakusparādības ir klasificētas pēc sekojošs nosacījums: ļoti bieži (≥1 / 10), bieži (≥1 / 100,
6. tabula. Blakusparādības, kas novērotas pediatriskiem pacientiem ar smagu osteogenesis imperfecta 1
1 Nevēlamās parādības, kas notikušas ar biežumu
Bērniem ar smagu osteogenesis imperfecta zoledronskābe, salīdzinot ar pamidronātu, šķiet, ir saistīta ar izteiktāku akūtas fāzes reakcijas, hipokalciēmijas un neizskaidrojamas tahikardijas risku, taču šī atšķirība samazinās pēc turpmākajām infūzijām.
Eiropas Zāļu aģentūra ir atcēlusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar zoledronskābi visās pediatriskās populācijas apakšgrupās neoplastiskas hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeletu saistītu notikumu profilaksei skartajiem pacientiem no progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, kas saistīti ar kauliem (skatīt 4.2. sadaļu, lai iegūtu informāciju par lietošanu bērniem).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Farmakokinētikas pētījumi pēc vienas un atkārtotas 5 un 15 minūšu intravenozas 2, 4, 8 un 16 mg zoledronskābes infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos parādīja šādus rezultātus neatkarīgi no devas.
Pēc zoledronskābes infūzijas uzsākšanas zoledronskābes koncentrācija plazmā strauji palielinās, sasniedzot maksimumu infūzijas perioda beigās, kam seko strauja koncentrācijas samazināšanās
Zoledronskābe, ievadīta intravenozi, tiek izvadīta saskaņā ar procesu, kas notiek trīs fāzēs: ātra zāļu izzušana no sistēmiskās asinsrites, ar divfāzu kursu, ar pusperiodu plazmā (t½α) 0,24 un (t½β) 1 , 87 stundas, kam seko lēna eliminācijas fāze ar galīgo eliminācijas pusperiodu (t½γ) 146 stundas. Zoledronskābe netiek metabolizēta un izdalās nemainītā veidā caur nierēm. Pēc pirmajām 24 stundām 39 ± 16% no ievadītās devas ir urīnā, bet pārējā daļa galvenokārt saistās ar kaulaudiem. Liela daļa izdalās no kaulaudiem. lēnām sistēmiskajā cirkulācijā un pēc tam tiek izvadīts caur nierēm. Ķermeņa klīrenss ir 5,04 ± 2,5 l / h neatkarīgi no devas un to neietekmē dzimums, vecums, rase un ķermeņa svars. Infūzijas laika palielināšanās no 5 līdz 15 minūtēm izraisīja 30 % zoledronskābes koncentrācijas samazināšanās infūzijas beigās, bet nemainīja laukumu zem līknes (koncentrācija plazmā pret laiku).
Tāpat kā citu bisfosfonātu gadījumā, zoledronskābes farmakokinētisko parametru atšķirības starp pacientiem bija lielas.
Nav pieejami dati par zoledronskābes farmakokinētiku pacientiem ar hiperkalciēmiju vai pacientiem ar aknu mazspēju. In vitro, zoledronskābe neinhibē cilvēka citohroma P450 enzīmus, neuzrāda biotransformāciju un izkārnījumu daudzumu pētījumos ar dzīvniekiem, kas apstiprina faktu, ka aknu funkcijai nav būtiskas nozīmes zoledronskābes farmakokinētikā.
Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu, veidojot nieru klīrensu 75 ± 33% no kreatinīna klīrensa, kas 64 pētītajiem vēža slimniekiem bija vidēji 84 ± 29 ml / min (diapazons no 22 līdz 143 ml / min). ka pacientam, kura kreatinīna klīrenss ir 20 ml / min (smagi nieru darbības traucējumi) vai 50 ml / min (vidēji smagi nieru darbības traucējumi), atbilstošajam zoledronskābes klīrensam jāatbilst attiecīgi 37% vai 72% pacientam ar kreatinīna klīrensu 84 ml / min. Ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss
In vitro pētījumā zoledronskābei bija zema afinitāte pret cilvēka asins šūnu sastāvdaļām, vidējā koncentrācija plazmā bija 0,59% diapazonā no 30 ng / ml līdz 5000 ng / ml. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema. brīvā frakcija, kas svārstās no 60% pie 2 ng / ml līdz 77% pie 2000 ng / ml zoledronskābes.
Īpašas pacientu kategorijas
Pediatriskie pacienti
Ierobežoti farmakokinētikas dati par bērniem ar smagu osteogenesis imperfecta liecina, ka zoledronskābes farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga pieaugušo farmakokinētikai, ja tiek apsvērta līdzīga deva (mg / kg), ķermeņa masa, dzimums un kreatinīna klīrenss. šķiet, ka tas neietekmē zoledronskābes sistēmisko iedarbību.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Akūta toksicitāte
Maksimālā nāvējošā deva vienreizējai intravenozai ievadīšanai bija 10 mg / kg ķermeņa masas pelēm un 0,6 mg / kg žurkām.
Subhroniska un hroniska toksicitāte
Zoledronskābes panesamība bija laba pēc subkutānas ievadīšanas žurkām un intravenozas ievadīšanas suņiem, lietojot devas līdz 0,02 mg / kg dienā 4 nedēļas. Subkutāna ievadīšana 0,001 mg / kg dienā žurkām un intravenoza ievadīšana 0,005 mg / kg ik pēc 2-3 dienām suņiem līdz 52 nedēļām bija labi panesama.
Visbiežāk konstatētais atkārtotu devu pētījumos ir sūkļveida kaulu audu palielināšanās garo kaulu metafīzēs jaunattīstības dzīvniekiem, lietojot gandrīz visas devas, kas atspoguļo produkta farmakoloģisko aktivitāti kaulu rezorbcijā.
Ir pierādīts, ka ilgtermiņa pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot atkārtotas parenterālas devas, drošības rezerves ietekmei uz nierēm ir nelielas, bet kumulatīvais blakusparādību līmenis (NOAEL) vienā devā (1,6 mg / kg) un vairāku devu pētījumi līdz vienam mēnesim ( 0,06-0,6 mg / kg / dienā), lietojot devas, kas ir līdzvērtīgas vai pārsniedz maksimālo terapeitisko devu cilvēkiem, nav izraisījušas nieru darbības sekas. Zoledronskābes ilgstoša atkārtota devu grupu ievadīšana maksimālajā terapeitiskajā devā cilvēkiem izraisīja toksisku iedarbību citos orgānos, tostarp kuņģa-zarnu traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī injekcijas vietās.
Reproduktīvās funkcijas toksicitātes pētījumi
Tika pierādīts, ka zoledronskābe žurkām ir teratogēna pēc ≥ 0,2 mg / kg devas subkutānas ievadīšanas. Trušiem tika novērota mātes toksicitāte, lai gan netika novērota teratogēna vai augļa toksiska iedarbība. Vismazākajā žurkām pārbaudītajā devā (0, 01 mg) / kg ķermeņa svara) tika novērota distocija.
Mutagēze un kanceroģenēze
Veiktajos mutagenitātes testos tika pierādīts, ka zoledronskābei nav mutagēnas iedarbības vai kancerogēnas iedarbības.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Pulvera flakons: mannīts
Nātrija citrāts
Šķīdinātāja flakons: ūdens injekcijām
06.2 Nesaderība
Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, pagatavotais Zometa šķīdums jāatšķaida ar 0,9% w / v fizioloģisko šķīdumu vai 5% w / v glikozes šķīdumu.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar šķīdumiem infūzijām, kas satur kalciju vai citus divvērtīgus katjonus, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tās jāievada kā viens intravenozs šķīdums atsevišķā infūzijas sistēmā.
06.3 Derīguma termiņš
3 gadi.
Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas: No mikrobioloģiskā viedokļa izšķīdinātais un atšķaidītais šķīdums infūzijām jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 ° C - 8 ° C temperatūrā. Pirms lietošanas atdzesētais šķīdums jāsasilda līdz vidē.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pagatavotā infūziju šķīduma uzglabāšanas apstākļus skatīt apakšpunktā 6.3.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Pulvera flakons: 6 ml bezkrāsaina stikla flakoni, I tipa hidrolītiskais stikls (Ph. Eur.).
Šķīdinātāja flakons: 5 ml bezkrāsaina stikla flakons.
Vienā iepakojumā ir attiecīgi 1 vai 4 flakoni un 1 vai 4 ampulas ar ūdeni injekcijām.
Vairāki iepakojumi, kuros ir 10 (10 iepakojumi pa 1 + 1) flakoniem un ampulas ar ūdeni injekcijām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Pulveris iepriekš jāizšķīdina 5 ml ūdens injekcijām, izmantojot speciālo flakonu, kas iekļauts zāļu iepakojumā.Pulvera izšķīdināšanai jābūt pilnīgai, pirms šķīduma ņemšanas turpmākai atšķaidīšanai. Nepieciešamais izšķīdinātā šķīduma daudzums vēl jāatšķaida 100 ml šķīduma infūzijām bez kalcija (0,9% w / v fizioloģiskais šķīdums vai 5% w / v glikozes šķīdums).
Papildu informācija par Zometa lietošanu, tostarp norādījumi par samazinātu devu sagatavošanu, ir sniegta 4.2.
Gatavojot infūziju, jāievēro aseptikas metodes. Tikai vienreizējai lietošanai.
Jāizmanto tikai dzidrs šķīdums, bez redzamām daļiņām un bezkrāsains.
Veselības aprūpes speciālistiem jāiesaka neizmest neizlietoto Zometa kopā ar sadzīves atkritumu sistēmu.
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited
Frimley biznesa parks
Kamberlijs GU16 7SR
Lielbritānija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Pirmās reģistrācijas datums: 20.03.2001
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20.03.2006
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
D.CCE, 2015. gada jūlijs
-cos-cause-e-cura.jpg)
