Aktīvās sastāvdaļas: dabigatrāns (dabigatrāna eteksilāts)
Pradaxa 75 mg cietās kapsulas
Pradaxa iepakojuma ieliktņi ir pieejami šādu izmēru iepakojumiem:- Pradaxa 75 mg cietās kapsulas
- Pradaxa 110 mg cietās kapsulas
- Pradaxa 150 mg cietās kapsulas
Kāpēc lieto Pradaxa? Kam tas paredzēts?
Pradaxa ir zāles, kas satur aktīvo vielu dabigatrāna eteksilātu. Tas bloķē vielas darbību organismā, kas ir iesaistīta asins recekļu veidošanā.
Pradaxa lieto, lai novērstu asins recekļu veidošanos vēnās pēc ceļa vai gūžas locītavas endoprotezēšanas operācijas pieaugušajiem.
Kontrindikācijas Kad Pradaxa nedrīkst lietot
Nelietojiet Pradaxa
- ja Jums ir alerģija pret dabigatrāna eteksilātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
- ja Jums ir stipri pavājināta nieru darbība
- ja Jums ir asiņošana.
- ja Jums ir kāda orgāna trauma, kas palielina smagas asiņošanas risku.
- ja Jums ir pastiprināta asiņošanas tendence.Tas var būt iedzimts, nezināma iemesla vai citu zāļu dēļ.
- ja Jums ir stipri pavājināta aknu funkcija vai aknu slimība, kas kaut kādā veidā var izraisīt nāvi.
- ja lietojat ketokonazolu vai itrakonazolu iekšķīgi, zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai.
- ja lietojat ciklosporīnu, kas novērš atgrūšanas epizodes pēc orgānu transplantācijas.
- ja lietojat dronedaronu - zāles, ko lieto, lai novērstu neregulāras sirdsdarbības problēmas atkārtošanos.
- ja Jūs lietojat zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu, rivaroksabānu, apiksabānu vai heparīnu), izņemot gadījumus, kad pārejat no vienas antikoagulantu terapijas uz citu vai kad tiek ievietots arteriālais vēnu katetrs, un caur to ņemat heparīnu, lai tas būtu atvērts.
- ja Jums ir implantēts mākslīgais sirds vārsts.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Pradaxa lietošanas
Pirms Pradaxa lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ārstēšanas laikā ar Pradaxa jums var būt nepieciešams apmeklēt ārstu, ja Jums rodas simptomi vai nepieciešama operācija. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai ir bijis kāds veselības stāvoklis vai slimība, īpaši kāda no tām, kas iekļautas šajā sarakstā:
- ja Jums ir aknu slimība, kas saistīta ar patoloģiskām asins analīzēm, Pradaxa lietošana nav ieteicama.
- ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, kā tas varētu būt šādās situācijās:
- ja Jums nesen bijusi asiņošana.
- ja iepriekšējā mēnesī ir veikta biopsija (ķirurģiska audu izņemšana).
- ja esat guvis nopietnus savainojumus (piemēram, kaulu lūzumu, galvas traumu vai jebkādu ievainojumu, kam nepieciešama operācija).
- ja Jums ir barības vada vai kuņģa iekaisums.
- ja Jums ir problēmas ar kuņģa sulas refluksu barības vadā.
- ja esat lietojis zāles, kas var palielināt asiņošanas risku, piemēram, aspirīnu (acetilsalicilskābi), klopidogrelu, tikagreloru.
- ja lietojat pretiekaisuma līdzekļus, piemēram, diklofenaku, ibuprofēnu, piroksikāmu.
- ja Jums ir "sirds infekcija (bakteriāls endokardīts)".
- ja zināt, ka nieru darbība ir traucēta vai Jums ir dehidratācija (simptomi ir slāpes un urinēšana, samazinot tumša (koncentrēta) urīna daudzumu).
- ja esat vecāks par 75 gadiem.
- ja tas sver 50 kg vai mazāk.
- ja Jums ir bijis sirdslēkme vai Jums ir diagnosticēti apstākļi, kas palielina sirdslēkmes attīstības risku.
- ja Jums tiek plānota operācija. Pradaxa lietošana uz laiku jāpārtrauc, jo palielinās asiņošanas risks operācijas laikā un neilgi pēc tās. Ja iespējams, Pradaxa lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms operācijas.Pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku ārsts var nolemt pārtraukt ārstēšanu agrāk.
- ja Jums tiek veikta neplānota operācija. Ja iespējams, operācija jāatliek uz 12 stundām pēc pēdējās Pradaxa devas. Ja operāciju nevar atlikt, var būt paaugstināts asiņošanas risks.Ārsts novērtēs asiņošanas risku un operācijas steidzamību.
- ja mugurā ir ievietota caurule (katetrs): mugurā var ievietot cauruli, piem. lai ievadītu anestēzijas līdzekļus vai pretsāpju zāles operācijas laikā vai pēc tās.
- ja ārstēšanas laikā nokrītat vai savainojat sevi, īpaši, ja saņemat sitienu pa galvu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Jūsu ārsts var uzskatīt par nepieciešamu redzēt jūs, jo jums var būt augsts asiņošanas risks.
Bērni un pusaudži
Pradaxa nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Pradaxa iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Piemēram:
- Zāles, kas samazina asins recēšanu (piemēram, varfarīns, fenprokumons, heparīns, klopidogrels, prasugrels, tikagrelors, rivaroksabāns)
- Pretiekaisuma un pretsāpju zāles (piemēram, aspirīns)
- Asinszāli, augu izcelsmes zāles depresijas ārstēšanai
- Antidepresanti, ko sauc par selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem vai selektīviem serotonīna-norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem
- Rifampicīns vai klaritromicīns, divas antibiotikas
- Zāles sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai (piemēram, amiodarons, dronedarons, hinidīns, verapamils). Ja lietojat zāles, kas satur amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu, Jums jālieto samazināta Pradaxa deva - 150 mg, lietojot vienu reizi dienā kā 2 kapsulas pa 75 mg, jo var palielināties asiņošanas risks. Pradaxa un šīs zāles jālieto kopā. Ja lietojat verapamilu saturošas zāles un nieru darbība ir samazinājusies vairāk nekā uz pusi, Jums jālieto samazināta Pradaxa deva, kas vienāda ar 75 mg, jo var palielināties asiņošanas risks.
- Zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, posakonazols), ja tās netiek lietotas tikai uz ādas
- Zāles tiešu epizožu novēršanai pēc orgānu transplantācijas (piemēram, takrolims, ciklosporīns)
- Vīrusu zāles AIDS ārstēšanai (piemēram, ritonavīrs)
- Zāles epilepsijas ārstēšanai (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns)
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Pradaxa ietekme uz grūtniecību un augli nav zināma. Jūs nedrīkstat lietot Pradaxa, ja esat grūtniece, ja vien ārsts nav teicis, ka tas ir droši. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, ārstēšanas laikā ar Pradaxa jāizvairās no grūtniecības.
Ārstēšanas laikā ar Pradaxa nevajadzētu barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Pradaxa neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Pradaxa satur saulrieta dzelteno (E110)
Šīs zāles satur krāsvielu, ko sauc par saulrieta dzelteno (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Pradaxa: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu.
Ieteicamā deva ir 220 mg vienu reizi dienā (pa 2 kapsulām pa 110 mg).
Ja nieru darbība ir samazināta vairāk nekā uz pusi vai ja esat 75 gadus vecs vai vecāks, ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā (lietojot 2 kapsulās pa 75 mg).
Ja lietojat zāles, kas satur amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu, ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā (lietojot pa 2 kapsulām pa 75 mg).
Ja lietojat verapamilu saturošas zāles un nieru darbība ir samazinājusies vairāk nekā uz pusi, Jums jālieto samazināta Pradaxa deva 75 mg, jo var palielināties asiņošanas risks.
Pēc ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas
Ārstēšana ar Pradaxa jāsāk 1-4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas, lietojot vienu kapsulu, pēc tam divas kapsulas vienu reizi dienā, kopā 10 dienas.
Pēc gūžas locītavas endoprotezēšanas operācijas
Ārstēšana ar Pradaxa jāsāk 1-4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas, lietojot vienu kapsulu, pēc tam divas kapsulas vienu reizi dienā, kopā 28-35 dienas.
Abās operācijās ārstēšanu nedrīkst uzsākt asiņošanas gadījumā operācijas vietā. Ja ārstēšanu nevar sākt līdz dienai pēc operācijas, dozēšana jāsāk ar devu 2 kapsulas vienu reizi dienā.
Pradaxa var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Lai nodrošinātu kuņģa izdalīšanos, kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Nesadaliet, nesakošļājiet un neizņemiet granulas no kapsulas, jo tas var palielināt asiņošanas risku.
Lietojot Pradaxa blisteros, lūdzu, ievērojiet tālāk sniegtos norādījumus
- izņemiet kapsulas no blistera, paceļot aizmugurē esošo alumīnija foliju.
- nespiediet kapsulas caur blisteri.
- blistera alumīnija foliju drīkst pacelt tikai tad, kad ir jānoņem kapsula.
Lietojot pudelēs iepakotu Pradaxa, lūdzu, ievērojiet tālāk sniegtos norādījumus
- pudeli atver, nospiežot un pagriežot vāciņu.
Izmaiņas antikoagulantu terapijā
- Pāreja no ārstēšanas ar Pradaxa uz ārstēšanu ar antikoagulantiem, ko ievada injekcijas veidā: Nesāciet ārstēšanu ar injicējamām antikoagulantiem (piemēram, heparīnu), pirms nav pagājušas 24 stundas kopš pēdējās Pradaxa lietošanas.
- Pāreja no ārstēšanas ar injekcijām ievadītiem antikoagulantiem uz ārstēšanu ar Pradaxa: Sāciet lietot Pradaxa 0-2 stundas pirms nākamās injekcijas.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Pradaxa
Ja esat lietojis Pradaxa vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis Pradaxa vairāk nekā ieteikts, Jums var būt paaugstināts asiņošanas risks. Jūsu ārsts var veikt asins analīzi, lai novērtētu asiņošanas risku.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat lietojis Pradaxa vairāk nekā noteikts. Ja rodas asiņošanas epizode, var būt nepieciešama operācija vai ārstēšana ar asins pārliešanu.
Ja esat aizmirsis lietot Pradaxa
Turpiniet ar atlikušajām Pradaxa dienas devām nākamajā dienā parastajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Pradaxa
Lietojiet Pradaxa tieši tā, kā noteikts. Nepārtrauciet Pradaxa lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Pradaxa lietošanas pārtraukšana var palielināt trombu veidošanās risku pacientiem, kuri tiek ārstēti pēc gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Blakusparādības Kādas ir Pradaxa blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pradaxa iedarbojas uz asins recēšanas sistēmu, tāpēc lielākā daļa blakusparādību ir saistītas ar tādām pazīmēm kā hematoma vai asiņošana.
Var rasties nopietnas vai smagas asiņošanas, tās ir visnopietnākās blakusparādības, kas neatkarīgi no atrašanās vietas var būt atspējojošas, dzīvībai bīstamas vai pat izraisīt nāvi. Dažos gadījumos šīs asiņošanas var nebūt pamanāmas.
Ja Jums rodas asiņošana, kas neizzūd spontāni, vai ja Jums rodas pārmērīgas asiņošanas simptomi (ārkārtējs vājums, noguruma sajūta, bāla āda, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojams pietūkums), nekavējoties apmeklējiet ārstu.
Ārsts var nolemt rūpīgi pārbaudīt vai mainīt ārstēšanu.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas smaga alerģiska reakcija, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu vai reiboni.
Blakusparādības ir uzskaitītas zemāk, sagrupētas pēc to biežuma.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
- Hemoglobīna (sarkanās asins šūnās esošās vielas) daudzuma samazināšanās asinīs
- Nenormāli aknu darbības testa rezultāti
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
- Asiņošana, kas var rasties no deguna, kuņģa vai zarnām, dzimumlocekļa / maksts vai urīnceļiem (ieskaitot asinis urīnā, kas padara to sārtu vai sarkanu), no hemoroīdiem, taisnās zarnās, zem ādas, locītavā, no brūces vai pēc tam pēc operācijas
- Hematomas vai hematomas veidošanās, kas rodas pēc "operācijas
- Asins klātbūtne izkārnījumos, atklāta ar laboratorijas pārbaudi
- Sarkano asins šūnu skaita samazināšanās
- Sarkano asins šūnu īpatsvara samazināšanās asinīs
- Alerģiska reakcija
- Viņš atrāvās
- Caureja ar slikti veidotu vai šķidru izkārnījumu
- Slikta pašsajūta
- Neliela šķidruma daudzuma izdalīšanās no griezuma, kas veikta ķirurģiskiem nolūkiem
- Brūču izdalījumi (šķidruma izdalīšanās no ķirurģiskās brūces)
Reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
- Asiņošana
- Asiņošana, kas var rasties smadzenēs, no ķirurģiskas iegriezuma, injekcijas vietas vai katetra ievietošanas vēnā
- Asinis iekrāsota izdalīšanās no katetra ievietošanas vietas vēnā
- Asins vai ar asinīm iekrāsotu krēpu sagaidīšana
- Trombocītu skaita samazināšanās asinīs
- Sarkano asins šūnu skaita samazināšanās asinīs pēc "operācijas
- Smaga alerģiska reakcija, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu vai reiboni
- Smaga alerģiska reakcija, kas izraisa sejas vai rīkles pietūkumu
- Ievērojami izsitumi uz ādas ar tumši sarkaniem, pietūkušiem, niezošiem gabaliņiem, ko izraisa alerģiska reakcija
- Pēkšņas ādas izmaiņas, kas maina tās krāsu un izskatu
- Nieze
- Kuņģa -zarnu trakta čūla (ieskaitot barības vada čūlu)
- Barības vada un kuņģa iekaisums
- Kuņģa sulas reflukss barības vadā
- Sāpes vēderā vai vēderā
- Gremošanas traucējumi
- Grūtības norīt
- Šķidrums no brūces
- Šķidrums nāk no brūces pēc operācijas
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
- Apgrūtināta elpošana vai sēkšana
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot nacionālo ziņošanas sistēmu. Vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera vai pudeles pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Blisteri: Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudele: Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā. Turiet pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no mitruma.
Nemetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Sastāvs un zāļu forma
Ko Pradaxa satur
- Aktīvā viela ir dabigatrāns, ko 75 mg devā ievada dabigatrāna eteksilāta veidā dabigatrāna eteksilāta mezilāta veidā.
- Citas sastāvdaļas ir vīnskābe, arābu gumija, hipromeloze, dimetikons 350, talks un hidroksipropilceluloze.
- Kapsulas apvalks satur karaginānu, kālija hlorīdu, titāna dioksīdu, indigokarmīnu, saulrieta dzelteno (E110), hipromelozi un attīrītu ūdeni.
- Melnā drukas tinte satur šellaku, N-butilspirtu, izopropilspirtu, rūpnieciski denaturētu etanolu, melno dzelzs oksīdu, attīrītu ūdeni un propilēnglikolu.
Pradaxa ārējais izskats un iepakojums
Pradaxa ir cietā kapsula.
Pradaxa 75 mg cietajām kapsulām ir necaurspīdīgs gaiši zils vāciņš un necaurspīdīgs krēma korpuss. Uz vāciņa ir uzdrukāts Boehringer Ingelheim logotips, bet uz kapsulas korpusa - kods "R75".
Pradaxa 75 mg cietās kapsulas ir pieejamas iepakojumā, kas satur 10x1, 30x1 vai 60x1 kapsulas perforētos alumīnija blisteros ar vienreizēju devu.
Pradaxa 75 mg cietās kapsulas ir pieejamas arī iepakojumos, kas satur 60x1 cietās kapsulas baltos perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu.
Pradaxa 75 mg cietās kapsulas ir pieejamas arī polipropilēna (plastmasas) pudelēs, kurās ir 60 cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
PRADAXA 75 MG CIETAS KAPSULAS
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 75 mg dabigatrāna eteksilāta (mezilāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
Katra cietā kapsula satur 2 mikrogramus saulrieta dzeltenā (E110).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Cieta kapsula.
Kapsulas ar necaurspīdīgu gaiši zilu vāciņu un 2. izmēra necaurspīdīgu krēmveida korpusu, kas piepildīts ar dzeltenīgām granulām. Uz galvas ir uzdrukāts Boehringer Ingelheim logotips, uz ķermeņa - "R75".
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Trombembolijas epizožu primārā profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija.
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Venozās trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā
Pacienti, kuriem tiek veikta plānveida ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija
Ieteicamā Pradaxa deva ir 220 mg vienu reizi dienā, lietojot 2 kapsulas pa 110 mg. Ārstēšana jāsāk perorāli 1-4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas ar vienu 110 mg kapsulu un jāturpina no nākamās dienas ar 2 kapsulām vienu reizi dienā kopā 10 dienas.
Pacienti, kuriem tiek veikta plānveida gūžas locītavas endoprotezēšanas operācija
Ieteicamā Pradaxa deva ir 220 mg vienu reizi dienā, lietojot 2 kapsulas pa 110 mg. Ārstēšana jāsāk perorāli 1-4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas ar 110 mg kapsulu un jāturpina no nākamās dienas ar 2 kapsulām vienu reizi dienā kopā 28-35 dienas.
Šādām grupām ieteicamā Pradaxa dienas deva ir 150 mg vienu reizi dienā, lietojot 2 kapsulas pa 75 mg.
Ārstēšana jāsāk perorāli 1-4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas ar vienu 75 mg kapsulu un jāturpina no nākamās dienas ar 2 kapsulām vienu reizi dienā kopā 10 dienas (ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija) vai 28 dienas. -35 dienas (gūžas locītavas endoprotezēšana) ķirurģija):
• Pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss, CrCL 30-50 ml / min.
• Pacienti, kuri vienlaikus saņem verapamilu, amiodaronu, hinidīnu [skatīt Pradaxa vienlaicīgu lietošanu ar vājiem vai vidēji smagiem P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem, piemēram, amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu (primārā vēnu trombembolijas profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)]
• 75 gadus veci un vecāki pacienti [skatīt Vecāka gadagājuma pacienti (vēnu trombembolijas primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)]
Abām intervencēm, ja hemostāze nav normāla, ārstēšanas sākšana jāatliek. Ja ārstēšana netiek uzsākta operācijas dienā, tā jāsāk ar 2 kapsulām vienu reizi dienā.
Nieru darbības novērtējums (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā):
Visiem pacientiem:
• Nieru darbība jānovērtē, aprēķinot kreatinīna klīrensu (CrCL) pirms Pradaxa terapijas uzsākšanas, lai izslēgtu pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem (ti, CrCL)
• Nieru funkcija jānovērtē arī tad, ja ārstēšanas laikā ir aizdomas par pavājinātu nieru darbību (piemēram, hipovolemija, dehidratācija un noteiktu zāļu vienlaicīga lietošana).
Pradaxa klīniskās izstrādes laikā nieru darbības novērtēšanai (CrCL ml / min) tika izmantota Cockgroft-Gault metode. Formula ir šāda:
• Kreatinīnam, izteikts mcmol / l:
• Kreatinīnam, izteikts mg / dl:
Šī metode ir ieteicama, lai novērtētu pacientu CrCL pirms ārstēšanas ar Pradaxa un tās laikā.
Īpašas populācijas
Nieru darbības traucējumi (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Ārstēšana ar Pradaxa pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCLr
Klīniskā pieredze pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30-50 ml / min) ir ierobežota. Šie pacienti jāārstē piesardzīgi. Ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā, lietojot 2 75 mg kapsulas (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
Vienlaicīga Pradaxa lietošana ar vājiem vai vidēji smagiem P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem, piemēram, amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu (vēnu trombembolijas primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Pacientiem, kuri vienlaikus saņem dabigatrāna eteksilātu un amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu, Pradaxa deva jāsamazina līdz 150 mg, lietojot divas 75 mg kapsulas vienu reizi dienā (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.5). Šādā gadījumā Pradaxa un šīs zāles jālieto kopā.
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar dabigatrāna eteksilātu un verapamilu, jāapsver Pradaxa devas samazināšana līdz 75 mg dienā (skatīt 4.4. Un 4.5. Apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Gados vecākiem pacientiem (> 75 gadi) klīniskā pieredze ir ierobežota. Šie pacienti jāārstē piesardzīgi. Ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā divās 75 mg kapsulās (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
Tā kā gados vecākiem cilvēkiem (vecums> 75 gadi) nieru darbības traucējumi var būt bieži, pirms Pradaxa terapijas uzsākšanas nieru darbība jānovērtē, aprēķinot CrCL, lai izslēgtu pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem (t.i.
Aknu darbības traucējumi (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Pacienti ar aknu enzīmu līmeni, kas paaugstināts virs divreiz augstākas par normas augšējo robežu (ULN), tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, kuros tika novērtēta VTE profilakse pēc plānveida kopējās gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas. Nav pieredzes par šīs pacientu apakšgrupas ārstēšanu, un tāpēc Pradaxa lietošana šai populācijai nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tā ir kontrindicēta aknu darbības traucējumu vai aknu slimību gadījumā, kas var ietekmēt dzīvildzi (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Svars (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Klīniskā pieredze par ieteicamās devas lietošanu pacientiem, kas sver 110 kg, ir ļoti ierobežota. Pamatojoties uz klīniskajiem un kinētiskajiem datiem, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. Apakšpunktu), bet ieteicama rūpīga klīniska novērošana (skatīt apakšpunktu 4.4).
Dzimums (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Pamatojoties uz pieejamajiem klīniskajiem un kinētiskajiem datiem, deva nav jāpielāgo (skatīt apakšpunktu 5.2).
Pārslēgšanās (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
No ārstēšanas ar Pradaxa līdz parenterālam antikoagulantam
Ieteicams nogaidīt 24 stundas pēc pēdējās devas, pirms pāriet no Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
No parenterāliem antikoagulantiem līdz Pradaxa
Pārtrauciet parenterālo antikoagulantu lietošanu un sāciet dabigatrāna eteksilāta lietošanu 0–2 stundas pirms plānotās nākamās sākotnējās terapijas devas vai pēc pārtraukšanas nepārtrauktas ārstēšanas gadījumā (piemēram, intravenozi nefrakcionēts heparīns (ENF)) (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Pediatriskā populācija (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Nav atbilstoša Pradaxa lietošanas pediatriskā populācijā indikācijā: vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas locītavas endoprotezēšanas operācija vai plānveida kopējā ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija.
Izlaista deva (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Atlikušās dabigatrāna eteksilāta dienas devas ieteicams turpināt tajā pašā laikā nākamajā dienā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Lietošanas veids (vēnu trombembolijas epizožu primārā profilakse ortopēdiskajā ķirurģijā)
Pradaxa var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Pradaxa jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens, lai atvieglotu kuņģa izdalīšanos.
Pacientiem jāiesaka neatvērt kapsulas, jo tas var palielināt asiņošanas risku (skatīt 5.2. Un 6.6. Apakšpunktu).
04.3 Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām
• Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL)
• Klīniski nozīmīga aktīva asiņošana
• Traumas vai apstākļi, ja tos uzskata par nozīmīgu asiņošanas riska faktoru. Tie var ietvert pašreizējo vai neseno kuņģa -zarnu trakta čūlu, augstu asiņošanas jaunveidojumu risku, nesenu smadzeņu vai mugurkaula traumu, nesenu smadzeņu, mugurkaula vai oftalmoloģisku operāciju, nesenu intrakraniālu asiņošanu, zināmas vai aizdomas par barības vada varikozām vēnām, arteriovenozām malformācijām, asinsvadu aneirismu vai lielām intraspinālajām vai intracerebrālajām asinsvadu slimībām. novirzes
• Vienlaicīga ārstēšana ar jebkuru citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (ENF), zemas molekulmasas heparīnu (enoksaparīnu, dalteparīnu uc), heparīna atvasinājumus (fondaparinukss uc), perorālos antikoagulantus (varfarīnu, rivaroksabānu, apiksabānu utt.) antikoagulantu terapijas maiņas apstākļi (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai ja ENF ievada devās, kas nepieciešamas, lai saglabātu centrālās vēnas vai arteriālā katetra patentu (skatīt 4.5. apakšpunktu)
• Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība, kas var ietekmēt izdzīvošanu
• Vienlaicīga ārstēšana ar sistēmisku ketokonazolu, ciklosporīnu, itrakonazolu un dronedaronu (skatīt 4.5. Apakšpunktu)
• Sirds vārstuļu protēzes, kurām nepieciešama ārstēšana ar antikoagulantiem (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Aknu darbības traucējumi
Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, kas pārsniedz divas reizes virs normas augšējās robežas, tika izslēgti no kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem, kuros tika novērtēta VTE profilakse pēc plānveida kopējās gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas. Šajā pacientu apakšgrupā nav pieredzes ārstēšanā, un tāpēc Pradaxa lietošana nav ieteicama. ieteicams šajā populācijā.
Asiņošanas risks
Dabigatrāna eteksilāts piesardzīgi jālieto paaugstināta asiņošanas riska apstākļos un situācijās, kad to lieto vienlaikus ar vielām, kas maina hemostāzi, inhibējot trombocītu agregāciju. Terapijas laikā ar dabigatrāna eteksilātu var rasties asiņošana jebkurā ķermeņa vietā. Neizskaidrojams hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un / vai hematokrītam vai asinsspiedienam vajadzētu pamudināt meklēt asiņošanas vietu.
Faktori, piemēram, pavājināta nieru darbība (30-50 ml / min CrCL), vecums ≥ 75 gadi, dabigatrāna zems ķermeņa masas līmenis plazmā (skatīt 4.2., 4.5. Un 5.2. Apakšpunktu).
Vienlaicīga tikagrelora lietošana palielina dabigatrāna iedarbību un var izraisīt farmakodinamisku mijiedarbību, kas var palielināt asiņošanas risku (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Acetilsalicilskābes (ASS), klopidogrela vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana, kā arī ezofagīts, gastrīts vai gastroezofageālais reflukss palielina kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Var apsvērt PPI ievadīšanu lai novērstu kuņģa -zarnu trakta asiņošanu.
Asiņošanas risks var palielināties pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) vai selektīviem serotonīna un norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNRI) (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Ārstēšanas laikā ieteicama rūpīga klīniska novērošana (asiņošanas vai anēmijas pazīmju meklēšana), īpaši, ja riska faktori ir apvienoti (skatīt apakšpunktu 5.1).
1. tabulā apkopoti faktori, kas var palielināt asiņošanas risku. Skatiet arī kontrindikācijas 4.3.
1. tabula. Faktori, kas var palielināt asiņošanas risku
Bojājumu, stāvokļu, procedūru un / vai zāļu (piemēram, NSPL, antitrombocītu līdzekļu, SSAI un SNRI, kas skar 4.5. Apakšpunktu) klātbūtne, kas ievērojami palielina asiņošanas risku, prasa rūpīgu ieguvuma un riska novērtējumu. Pradaxa drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums pārsniedz asiņošanas risku.
Pradaxa parasti nav nepieciešama regulāra koagulācijas parametru kontrole. Tomēr ar dabigatrānu saistītā antikoagulanta iedarbības novērtēšana var būt noderīga, lai izvairītos no pārmērīgi lielas dabigatrāna iedarbības papildu riska faktoru klātbūtnē. INR tests nav ticams pacientiem, kuri saņem Pradaxa, un ir ziņots par kļūdaini pozitīvu INR paaugstināšanos. Tāpēc INR testu nevajadzētu veikt. Atšķaidīts plazmas trombīna laiks (dTT), ekarīna laiks (ECT), aktivētais daļējais tromboplastīna laiks (aPTT) var sniedz noderīgu informāciju, bet testi nav standartizēti, un rezultāti jāinterpretē piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2. tabulā parādīti asinsreces testu minimālie periodi, kas var būt saistīti ar paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 5.1. Apakšpunktu).
2. tabula. Robežvērtības koagulācijas testu minimālajā laikā, kas var būt saistītas ar paaugstinātu asiņošanas risku
Pacientiem, kuriem attīstās akūta nieru mazspēja, jāpārtrauc Pradaxa lietošana (skatīt apakšpunktu 4.3).
Dati par pacientiem ar svaru
Ja rodas smaga asiņošana, ārstēšana jāpārtrauc un jānoskaidro asiņošanas avots (skatīt apakšpunktu 4.9).
Zāles, kas var palielināt asiņošanas risku, nedrīkst lietot vienlaikus vai ar Pradaxa piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 4.5).
Fibrinolītisko zāļu lietošana akūta išēmiska insulta ārstēšanai
Fibrinolītisko zāļu lietošanu akūta išēmiska insulta ārstēšanai var apsvērt, ja pacienta dTT, ECT vai aPTT ir zem normas augšējās robežas saskaņā ar vietējo atsauces diapazonu.
Mijiedarbība ar P-gp induktoriem
Vienlaicīgi lietojot P-gp induktorus (piemēram, rifampicīnu, asinszāli (Hypericum perforatum), karbamazepīnu vai fenitoīnu), var sagaidīt dabigatrāna koncentrācijas samazināšanos plazmā, un tāpēc no tā jāizvairās (skatīt 4.5. Un 5.2. Apakšpunktu).
Ķirurģija un iejaukšanās
Pacientiem, kuri lieto dabigatrāna eteksilātu un kuriem tiek veikta operācija vai invazīvas procedūras, ir paaugstināts asiņošanas risks. Tādēļ ķirurģiskas iejaukšanās dēļ var būt nepieciešams īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu.
Ja ārstēšana operācijas dēļ uz laiku tiek pārtraukta, ieteicams ievērot piesardzību un kontrolēt antikoagulantu aktivitāti.Dabigatrāna klīrenss pacientiem ar nieru mazspēju var aizņemt ilgāku laiku (skatīt 5.2. Apakšpunktu). Šis aspekts ir jāizvērtē pirms katras procedūras. Šādos gadījumos koagulācijas tests (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu) var palīdzēt noteikt, vai hemostāze joprojām ir traucēta.
Pirmsoperācijas posms
3. tabulā apkopoti atcelšanas noteikumi pirms invazīvām vai ķirurģiskām procedūrām.
3. tabula. Atteikšanās noteikumi pirms invazīvām vai ķirurģiskām procedūrām
Ja nepieciešama steidzama rīcība, dabigatrāna eteksilāta lietošana uz laiku jāpārtrauc. Ja iespējams, operācija / iejaukšanās jāatliek vismaz uz 12 stundām pēc pēdējās devas lietošanas. Ja operāciju nevar atlikt, var būt paaugstināts asiņošanas risks.Šis asiņošanas risks jāsalīdzina ar operācijas steidzamību.
Spinālā anestēzija / epidurālā anestēzija / jostas punkcija
Tādas procedūras kā mugurkaula anestēzija prasa normālas hemostatiskas funkcijas.
Traumatiskas vai atkārtotas punkcijas gadījumos un ilgstoši lietojot epidurālos katetrus, var palielināties mugurkaula vai epidurālās hematomas risks. Pēc katetra izņemšanas pirms pirmās dabigatrāna eteksilāta devas ievadīšanas jāpaiet vismaz 2 stundu intervālam. Šiem pacientiem bieži jānovēro mugurkaula vai epidurālās hematomas neiroloģiskās pazīmes un simptomi.
Pēcoperācijas posms
Pēc invazīvās procedūras vai operācijas dabigatrāna eteksilāta ievadīšana jāatjauno pēc iespējas ātrāk, ja ir konstatēts, ka klīniskā situācija pieļauj adekvātu hemostāzi.
Pacienti ar augstu asiņošanas risku vai pacienti ar pārmērīgu ekspozīciju, īpaši pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30-50 ml / min), jāārstē piesardzīgi (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
Pacienti, kuriem ir augsts mirstības risks operācijas dēļ un kuriem ir raksturīgi trombembolisku notikumu riska faktori
Dati par dabigatrāna efektivitāti un drošību šiem pacientiem ir ierobežoti, tādēļ tie jāārstē piesardzīgi.
Gūžas kaula lūzuma operācija
Nav datu par Pradaxa lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas kaula lūzuma operācija. Tāpēc ārstēšana nav ieteicama.
Krāsvielas
Pradaxa cietās kapsulas satur saulrieta dzelteno krāsu (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Antikoagulanti un antiagreganti
Nav vai ir ierobežota pieredze par šādām zālēm, kas var palielināt asiņošanas risku, ja tās lieto vienlaikus ar Pradaxa: antikoagulanti, piemēram, nefrakcionēts heparīns (ENF), zemas molekulmasas heparīns (LMWH) un heparīna atvasinājumi (fondaparinukss, desirudīns), trombolītiskas zāles un K vitamīna antagonistus, rivaroksabānu vai citus perorālos antikoagulantus (skatīt 4.3. apakšpunktu) un antitrombocītu līdzekļus, piemēram, GPIIb / IIIa receptoru antagonistus, tiklopidīnu, prasugrelu, tikagrelora, dekstrānu un sulfinpirazonu (skatīt apakšpunktu 4.4).
ENF var ievadīt devās, kas nepieciešamas, lai saglabātu centrālās vēnu vai artēriju katetra patentu (skatīt 4.3. Apakšpunktu).
Klopidogrels: I fāzes pētījumā ar veseliem, jauniem vīriešu kārtas brīvprātīgajiem dabigatrāna eteksilāta un klopidogrela vienlaicīga lietošana neizraisīja turpmāku kapilāru asiņošanas laika pagarināšanos, salīdzinot ar klopidogrela monoterapiju. Turklāt "AUC?, Ss un Cmax, ss un koagulācijas pasākumi dabigatrāna iedarbībai vai trombocītu agregācijas kavēšanai kā klopidogrela iedarbības rādītājs" būtiski nemainījās, salīdzinot kombinēto ārstēšanu un attiecīgās monoterapijas: Lietojot 300 mg vai 600 mg klopidogrela piesātinošo devu, dabigatrāna AUC, ss un Cmax, ss palielinājās par aptuveni 30-40% (skatīt apakšpunktu 4.4).
ASA: Dabigatrāna eteksilāta un ASS vienlaicīgas lietošanas ietekme uz asiņošanas risku tika pētīta pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu II fāzes pētījumā, kurā tika lietota vienlaicīga ASS vienlaicīga lietošana. Pamatojoties uz ASS analīzi. Loģistikas regresija, vienlaikus lietojot ASS un dabigatrāna eteksilātu 150 mg divas reizes dienā, jebkura veida asiņošanas risks var palielināties no 12% līdz 18% un 24%, lietojot attiecīgi 81 mg un 325 mg ASS (skatīt apakšpunktu 4.4).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ir pierādīts, ka nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, ko perioperatīvā periodā lieto kā īslaicīgas darbības pretsāpju līdzekļus, nav saistīti ar paaugstinātu asiņošanas risku, ja tos lieto kopā ar dabigatrāna eteksilātu. Hroniska NSPL lietošana palielināja asiņošanas risku par aptuveni 50%. un varfarīnu. Tādēļ, ņemot vērā asiņošanas risku, īpaši lietojot NPL, kuru eliminācijas pusperiods ir> 12 stundas, ieteicams rūpīgi novērot asiņošanas pazīmes (skatīt apakšpunktu 4.4).
LMWH: LMWH, piemēram, enoksaparīna un dabigatrāna eteksilāta, vienlaicīga lietošana nav īpaši novērtēta. Pēc pārejas no 3 dienu ārstēšanas ar 40 mg enoksaparīna, ko ievada vienu reizi dienā, 24 stundas pēc LMWH ievadīšanas. enoksaparīna devu, dabigatrāna iedarbība bija nedaudz zemāka nekā pēc dabigatrāna eteksilāta monoterapijas (vienreizēja 220 mg deva). tikai ar eteksilātu. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar enoksaparīna terapijas dzinējspēku, un tas netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Citu ar dabigatrānu saistītu antikoagulantu aktivitāšu rezultāti, iepriekš apstrādājot enoksaparīnu, būtiski nemainījās.
Mijiedarbība, kas saistīta ar dabigatrāna eteksilāta un dabigatrāna metabolisko profilu
Dabigatrāna eteksilāts un dabigatrāns netiek metabolizēts citohroma P450 sistēmā un tiem nav ietekmes. in vitro uz cilvēka citohroma P450 enzīmiem. Tādēļ nav paredzama mijiedarbība ar saistītām zālēm un dabigatrānu.
Transportētāja mijiedarbība
P-gp inhibitori
Dabigatrāna eteksilāts ir izplūdes transportētāja P-gp substrāts. Lietojot kopā ar P-gp inhibitoriem (piemēram, amiodaronu, verapamilu, hinidīnu, ketokonazolu, dronedaronu, klaritromicīnu un tikagrelooru), iespējams, palielinās dabigatrāna koncentrācija plazmā.
Ja vien nav īpaši noteikts citādi, dabigatrānu lietojot vienlaikus ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem, nepieciešama rūpīga klīniska uzraudzība (meklējot asiņošanas vai anēmijas pazīmes). Koagulācijas tests palīdz identificēt pacientus ar paaugstinātu asiņošanas risku, jo dabigatrāna iedarbība ir paaugstināta (skatīt 4.2., 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
Šādi spēcīgi P-gp inhibitori ir kontrindicēti: sistēmiski ievadīts ketokonazols, ciklosporīns, itrakonazols un dronedarons (skatīt 4.3. Apakšpunktu). Vienlaicīga ārstēšana ar takrolīmu nav ieteicama. tikagrelora) jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ketokonazols: Ketokonazols pēc vienreizējas perorālas 400 mg devas palielināja dabigatrāna kopējo AUC0-∞ un Cmax attiecīgi par 138% un 135% un attiecīgi 153% un 149% pēc vairākkārtējas 400 mg ketokonazola devas iekšķīgas lietošanas katru dienu. Ketokonazols nemainīja laiku līdz maksimuma sasniegšanai, terminālo eliminācijas pusperiodu un vidējo uzturēšanās laiku (skatīt apakšpunktu 4.4) Vienlaicīga lietošana ar sistēmisku ketokonazolu ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
Dronedarons: Lietojot vienlaikus dabigatrāna eteksilātu un dronedaronu, dabigatrāna kopējās vērtības AUC0-∞ un Cmax palielinājās attiecīgi aptuveni 2,4 un 2,3 reizes (+ 136% un 125%) pēc vairākām 400 devām. mg dronedarona divas reizes dienā un aptuveni 2,1 un 1,9 reizes (+ 114% un 87%) pēc vienas 400 mg devas. Dronedarons neietekmēja dabigatrāna terminālo pusperiodu un nieru klīrensu. dronedarona devas tika ievadītas 2 stundas pēc dabigatrāna eteksilāta, dabigatrāna AUC0-∞ palielinājums bija attiecīgi 1,3 un 1,6 reizes. Vienlaicīga ārstēšana ar dronedaronu ir kontrindicēta.
Amiodarons: Lietojot Pradaxa vienlaikus ar vienu perorālu 600 mg amiodarona devu, amiodarona un tā aktīvā metabolīta DEA daudzums un uzsūkšanās ātrums būtiski nemainījās. Dabigatrāna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par aptuveni 60% un 50%. Mijiedarbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots. Ņemot vērā amiodarona garo eliminācijas pusperiodu, iespējamā zāļu mijiedarbība var saglabāties vairākas nedēļas pēc amiodarona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Pacientiem, kurus ārstē VTE profilaksei pēc gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas, Pradaxa deva jāsamazina līdz 150 mg, lietojot 2 x 75 mg kapsulas vienu reizi dienā, vienlaikus ārstējot ar dabigatrāna eteksilātu un amiodaronu (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Lietojot dabigatrāna eteksilātu kombinācijā ar amiodaronu, ieteicama rūpīga klīniska uzraudzība, īpaši, ja notiek asiņošana, un ar īpašu piesardzību pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.
Hinidīns: hinidīnu lietoja 200 mg devās ik pēc 2 stundām līdz kopējai devai 1000 mg. Dabigatrāna eteksilātu ievadīja divas reizes dienā 3 dienas pēc kārtas, trešajā dienā ar hinidīnu vai bez tā. Vienlaicīgi lietojot hinidīnu, dabigatrāna AUC, ss un Cmax, ss palielinājās vidēji par 53% un 56% (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tiek ārstēti VTE profilaksei pēc gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas, Pradaxa deva jāsamazina līdz 150 mg, lietojot 2 x 75 mg kapsulas vienu reizi dienā, ja to vienlaikus ārstē ar dabigatrāna eteksilātu un hinidīnu (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Lietojot dabigatrāna eteksilātu kombinācijā ar hinidīnu, ir ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība, īpaši, ja notiek asiņošana, un ar īpašu piesardzību pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.
Verapamils: Lietojot dabigatrāna eteksilātu (150 mg) vienlaikus ar perorālu verapamilu, dabigatrāna Cmax un AUC palielinājās, taču šo izmaiņu apjoms mainījās atkarībā no lietošanas laika un verapamila zāļu formas (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Maksimālais dabigatrāna iedarbības pieaugums tika novērots, lietojot pirmo verapamila tūlītējas darbības zāļu formu, ievadot vienu stundu pirms dabigatrāna eteksilāta lietošanas (Cmax pieaugums par aptuveni 180% un AUC pieaugums par aptuveni 150%). Ietekme pakāpeniski mazinājās, ievadot ilgstošas darbības zāļu formu (Cmax palielināšanās par aptuveni 90% un AUC aptuveni par 70%) vai ievadot vairākas verapamila devas (Cmax palielināšanās par aptuveni 60% un AUC palielināšanās par aptuveni 50%).
Tādēļ, ja dabigatrānu lieto vienlaikus ar verapamilu, nepieciešama rūpīga klīniskā uzraudzība (asiņošanas vai anēmijas pazīmju meklēšana). Pacientiem ar normālu nieru darbību pēc gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar dabigatrāna eteksilātu un verapamilu, Pradaxa deva jāsamazina līdz 150 mg, lietojot 2 x 75 mg kapsulas vienu reizi dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem vienlaikus tiek ārstēti ar dabigatrāna eteksilāta un verapamila gadījumā, jāapsver Pradaxa devas samazināšana līdz 75 mg dienā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Lietojot dabigatrāna eteksilātu kombinācijā ar verapamilu, ir ieteicama rūpīga klīniska novērošana, īpaši asiņošanas gadījumā un īpaši piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.
Ievērojamu mijiedarbību nenovēroja, lietojot verapamilu 2 stundas pēc dabigatrāna eteksilāta lietošanas (Cmax palielinājās par aptuveni 10% un AUC palielinājās par aptuveni 20%). Tas izskaidrojams ar dabigatrāna pilnīgu uzsūkšanos pēc 2 stundām (skatīt apakšpunktu 4.4).
Klaritromicīns: Lietojot klaritromicīnu (500 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar dabigatrāna eteksilātu veseliem brīvprātīgajiem, tika novērots AUC pieaugums par aptuveni 19% un Cmax par aptuveni 15%, neietekmējot klīnisko drošību. Tomēr pacientiem, kuri saņēma dabigatrānu, nevar izslēgt klīniski nozīmīgu mijiedarbību, ja to lieto kopā ar klaritromicīnu. Tādēļ rūpīgi jānovēro, ja dabigatrāna eteksilātu lieto kombinācijā ar klaritromicīnu, un jo īpaši asiņošanas gadījumā, īpaši pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.
Tikagrelors: Lietojot vienu 75 mg dabigatrāna eteksilāta devu vienlaikus ar sākotnējo 180 mg tikagrelora devu, dabigatrāna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 1,73 un 1,95 reizes (+73 % un 95 %). Pēc vairākkārtējas 90 devu lietošanas mg tikagrelora divas reizes, dabigatrāna iedarbības pieaugums AUC un Cmax ir attiecīgi 1,56 un 1,46 reizes (+ 56% un 46%).
Vienlaicīga 180 mg tikagrelora devas un 110 mg dabigatrāna eteksilāta (līdzsvara stāvoklī) vienlaicīga lietošana palielināja dabigatrāna AUC?, Ss un Cmax, ss attiecīgi par 1,49 un 1,65 reizes ( + 49% un 65 %), salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta lietošanu atsevišķi.Kad tikagrelora sākotnējā 180 mg deva tika ievadīta 2 stundas pēc 110 mg dabigatrāna eteksilāta ievadīšanas (līdzsvara stāvoklis), dabigatrāna AUC?, Ss un Cmax, ss pieaugums tika samazināts attiecīgi līdz 1,27 reizes un 1,23 reizes (+ 27% un 23%), salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta lietošanu atsevišķi. Šī pakāpeniskā lietošana ir ieteicama tikagrelora sākšanai ar sākotnējo devu.
Vienlaicīga 90 mg tikagrelora divreiz dienā (uzturošā deva) un 110 mg dabigatrāna eteksilāta vienlaicīga dabigatrāna AUC α, Ss un Cmax, ss palielinājās attiecīgi par 1,26 un 1,29 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju.
Šie spēcīgie P-gp inhibitori nav klīniski pētīti, bet, pamatojoties uz datiem in vitro sagaidāms ketokonazola iedarbībai līdzīgs efekts:
Itrakonazols un ciklosporīns, kas ir kontrindicēti (skatīt apakšpunktu 4.3).
Ir pierādīts, ka takrolimusam in vitro ir līdzīga inhibējoša iedarbība uz P-gp kā itrakonazolam un ciklosporīnam. Dabigatrāna eteksilāts kombinācijā ar takrolimu nav klīniski pētīts. Tomēr pieejamie ierobežotie klīniskie dati par citu P-gp substrātu (everolimu) liecina, ka P-gp inhibīcija ar takrolimu ir vājāka nekā novērota, lietojot spēcīgus P-gp inhibitorus. Pamatojoties uz šiem datiem, ārstēšana ar takrolīmu nav ieteicama .
Posakonazols arī daļēji inhibē P-gp, bet nav klīniski pētīts. Pradaxa un posakonazola vienlaicīga lietošana jāveic piesardzīgi.
P-gp induktori
Vienlaicīga P-gp induktora (piemēram, rifampicīna, asinszāles (Hypericum perforatum), karbamazepīna vai fenitoīna) lietošana var samazināt dabigatrāna koncentrāciju, un no tā jāizvairās (skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Rifampicīns: Iepriekš ievadot induktoru rifampicīnu 600 mg devā vienu reizi 7 dienas, tika samazināts kopējais dabigatrāna maksimums un kopējā iedarbība attiecīgi par 65,5% un 67%. Indukcijas efekts mazinājās, kā rezultātā dabigatrāna iedarbība tuvojās atsauces vērtībai septītajā dienā pēc ārstēšanas ar rifampicīnu pārtraukšanas. Pēc vēl 7 dienām netika novērota bioloģiskās pieejamības palielināšanās.
Citas zāles, kas ietekmē P-gp
Proteāzes inhibitori, piemēram, ritonavīrs un tā kombinācijas ar citiem proteāzes inhibitoriem, ietekmē P-gp (gan kā inhibitori, gan kā induktori). Tā kā tie nav pētīti, tos nav ieteicams lietot vienlaikus ar Pradaxa.
P-gp substrāts
Digoksīns: pētījumā, kurā piedalījās 24 veseli pacienti, kad Pradaxa tika lietots vienlaikus ar digoksīnu, netika novērotas izmaiņas digoksīnā un būtiskas klīniska rakstura izmaiņas dabigatrāna iedarbībā.
Vienlaicīga selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) vai selektīvo serotonīna un norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoru (SNRI) lietošana
SSAI un SNRI palielināja asiņošanas risku visās RE-LY pētījuma ārstēšanas grupās.
kuņģa pH
Pantoprazols: Lietojot Pradaxa kombinācijā ar pantoprazolu, tika novērots aptuveni 30% samazinājums dabigatrāna laukuma zem koncentrācijas un laika līknes plazmā. Pantoprazols un citi protonu sūkņa inhibitori (PPI) tika novēroti kopā ar Pradaxa klīniskajos pētījumos un šķiet, ka vienlaicīga ārstēšana ar PPI nemazina Pradaxa efektivitāti.
Ranitidīns: Ranitidīna lietošana kopā ar Pradaxa klīniski būtiski neietekmē dabigatrāna uzsūkšanos.
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Reproduktīvā vecuma sievietes / Vīriešu un sieviešu kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā, ārstējoties ar dabigatrāna eteksilātu, jāizvairās no grūtniecības.
Grūtniecība
Dati par dabigatrāna eteksilāta lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti.
Pētījumi ar dzīvniekiem parādīja reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.
Pradaxa nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav nepārprotami nepieciešams.
Barošanas laiks
Nav klīnisku datu par dabigatrāna ietekmi uz zīdaini.
Ārstēšanas laikā ar Pradaxa zīdīšana jāpārtrauc.
Auglība
Dati par cilvēkiem nav pieejami.
Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot devu 70 mg / kg (iedarbība uz plazmu 5 reizes lielāka nekā pacientiem), tika novērota ietekme uz sieviešu auglību implantācijas pavājināšanās un palielināta zuduma laikā pirms implantācijas. Cita ietekme uz sieviešu auglību netika novērota. Netika konstatēta ietekme uz vīriešu auglību. Lietojot mātītēm toksiskas devas (iedarbība uz plazmu 5 līdz 10 reizes lielāka nekā pacientiem), žurkām un trušiem tika novērots samazināts augļa ķermeņa svars un embrija-augļa dzīvotspēja, palielinoties augļa izmaiņām. Pirms un pēcdzemdību pētījumos tika novērots augļa mirstības pieaugums, lietojot mātēm toksiskas devas (deva, kas atbilst 4 reizes augstākai plazmas iedarbībai nekā pacientiem).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pradaxa neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Kopumā 10 795 pacienti tika ārstēti 6 aktīvi kontrolētos VTE profilakses pētījumos ar vismaz vienu pētāmo zāļu stiprumu. No šiem 6684 pacientiem tika ārstēts ar 150 mg vai 220 mg Pradaxa dienā.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir asiņošana, kas kopumā radās aptuveni 14% pacientu; lielas asiņošanas biežums (ieskaitot brūču asiņošanu) ir mazāks par 2%.
Lai gan klīniskajos pētījumos tas notiek reti, var rasties nopietnas vai nopietnas asiņošanas, kas neatkarīgi no atrašanās vietas var būt invaliditāte, dzīvībai bīstama vai pat nāve.
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkuma tabula
4. tabulā parādītas blakusparādības, kas sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasēm (SOC) un biežuma, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100,
4. tabula. Nevēlamās reakcijas
Asiņošana
5. tabulā ir norādīts to pacientu skaits (%), kuriem VTE profilakses ārstēšanas periodā abos galvenajos klīniskajos pētījumos bija nevēlamas asiņošanas reakcijas atkarībā no devas.
5. tabula. To pacientu skaits (%), kuriem bija nevēlamas asiņošanas reakcijas
Lielas asiņošanas blakusparādību definīcijas pētījumos RE-NOVATE un RE-MODEL bija šādas:
• letāla asiņošana
• klīniski izteikta asiņošana, kas saistīta ar hemoglobīna līmeņa pazemināšanos ≥ 20 g / l (atbilst 1,24 mmol / l), kas abi pārsniedz gaidīto
• klīniski izteikta asiņošana, kas pārsniedz gaidīto, un nepieciešama ≥ 2 vienību eritrocītu vai pilnu asiņu pārliešana, pārsniedzot paredzēto
• simptomātiska retroperitoneāla, intrakraniāla, intraokulāra vai intraspināla asiņošana
• asiņošana, kuras dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana
• asiņošana, kurai nepieciešama jauna operācija.
Objektīva pārbaude bija nepieciešama retroperitoneālai asiņošanai (ultraskaņas skenēšana vai datortomogrāfija (CT)) un intraspinālai asiņošanai (CT vai magnētiskās rezonanses attēlveidošana).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu. "Adrese https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Pārdozēšana
Ja dabigatrāna eteksilāta devas pārsniedz ieteicamās, pacients ir pakļauts paaugstinātam asiņošanas riskam.
Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, koagulācijas testi var palīdzēt noteikt asiņošanas risku (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu). Kvantitatīvi kalibrēts dTT tests vai atkārtoti dTT mērījumi ļauj paredzēt, kad tiks sasniegts noteikts dabigatrāna līmenis (skatīt 5.1. Sadaļu), pat ja ir veikti citi pasākumi, piem. dialīze.
Pārmērīga antikoagulanta aktivitāte var prasīt ārstēšanas ar Pradaxa pārtraukšanu. Dabigatrānam nav specifiska antidota. Asiņošanas komplikāciju gadījumā ārstēšana jāpārtrauc un jānoskaidro asiņošanas cēlonis.Tā kā dabigatrāns galvenokārt izdalās caur nierēm, jāsaglabā atbilstoša diurēze. Pēc ārsta ieskatiem jāveic atbilstoša atbalstoša ārstēšana, piemēram, ķirurģiska hemostāze un asins tilpuma atjaunošana.
Var apsvērt aktivētā protrombīna kompleksa (piemēram, FEIBA) vai rekombinantā VIIa faktora koncentrātu vai II, IX un X koagulācijas faktoru koncentrātu. Ir daži eksperimentāli pierādījumi, kas apstiprina šo zāļu lomu dabigatrāna antikoagulantu iedarbības mazināšanā, taču dati par to lietderību klīniskajā vidē un arī par iespējamo trombembolijas atsitiena risku ir ļoti ierobežoti. Koagulācijas testi var kļūt neuzticami. Pēc ievadīšanas no zālēm, kas kontrastē ar antikoagulantu iedarbību. Interpretējot šo testu rezultātus, jāievēro piesardzība. Trombocītu koncentrātu lietošana jāapsver arī tad, ja rodas trombocitopēnija vai ir lietoti ilgstošas darbības prettrombocītu līdzekļi. Visa simptomātiskā ārstēšana jāveic saskaņā ar ārsta lēmumu.
Atkarībā no vietējās pieejamības lielas asiņošanas gadījumā jāapsver iespēja konsultēties ar koagulācijas ekspertu.
Tā kā saistīšanās ar olbaltumvielām ir zema, dabigatrānu var dializēt; klīniskā pieredze, kas pierāda šīs pieejas lietderību klīniskajos pētījumos, ir ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu).
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie trombīna inhibitori.
ATĶ kods: B01AE07.
Darbības mehānisms
Dabigatrāna eteksilāts ir mazmolekulāra priekšzāle, kurai nav farmakoloģiskas aktivitātes. Pēc perorālas ievadīšanas dabigatrāna eteksilāts ātri uzsūcas un plazmā un aknās hidrolīzes ceļā ar esterāzes katalizētu palīdzību tiek pārveidots par dabigatrānu. Dabigatrāns ir spēcīgs tiešs, konkurētspējīgs, atgriezenisks trombīna inhibitors, un tā ir galvenā aktīvā viela, kas atrodama plazmā.
Tā kā trombīns (serīna proteāze) koagulācijas kaskādē ļauj pārvērst fibrinogēnu par fibrīnu, tā kavēšana novērš trombu veidošanos. Dabigatrāns inhibē brīvo trombīnu, ar fibrīnu saistīto trombīnu un trombīna izraisīto trombocītu agregāciju.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pētījumi, kas veikti ar dzīvniekiem in-vivo Un ex vivo pierādīja dabigatrāna antitrombotisko iedarbību un antikoagulantu aktivitāti pēc intravenozas ievadīšanas un dabigatrāna eteksilāta pēc iekšķīgas lietošanas dažādos trombozes dzīvnieku modeļos.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumu datiem, pastāv skaidra korelācija starp dabigatrāna koncentrāciju plazmā un antikoagulanta iedarbības lielumu. Dabigatrāns pagarina trombīna laiku (TT), ECT un aPTT.
Trombīna laika (dTT) kalibrētais tests dabigatrānam atšķaidītā plazmā sniedz dabigatrāna koncentrācijas plazmā novērtējumu, ko var salīdzināt ar paredzamo dabigatrāna koncentrāciju plazmā.
ECT var nodrošināt tiešu trombīna inhibitoru aktivitātes mērījumu.
APTT tests tiek plaši izmantots un sniedz aptuvenu norādi par dabigatrāna sasniegto antikoagulanta iedarbības intensitāti. Tomēr aPTT testu raksturo ierobežota jutība, un tas nav norādīts precīzai antikoagulanta iedarbības noteikšanai, īpaši augstās plazmas koncentrācijās ar dabigatrānu. Paaugstinātas aPTT vērtības jāinterpretē piesardzīgi.
Kopumā var apgalvot, ka šie antikoagulantu aktivitātes mērījumi atspoguļo dabigatrāna līmeni un var sniegt norādījumus asiņošanas riska novērtēšanai, t.i., dabigatrāna līmeņa 90. procentiles robežas pārsniegšanas minimuma laikā vai izmērītā aPTT. ar paaugstinātu asiņošanas risku.
Līdzsvara stāvoklī (pēc 3 dienām) dabigatrāna plazmas koncentrācijas vidējais ģeometriskais maksimums laikā, kas tika mērīts aptuveni 2 stundas pēc 220 mg dabigatrāna eteksilāta ievadīšanas, bija 70,8 ng / ml, ar diapazonu no 35, 2-162 ng / ml ( 25. -75. Procentile).
Dabigatrāna koncentrācijas vidējais ģeometriskais līmenis minimālajā laikā, ko mēra dozēšanas perioda beigās (t.i., 24 stundas pēc 220 mg dabigatrāna devas), bija vidēji 22,0 ng / ml ar diapazonu no 13, 0-35,7 ng / ml ( 25.-75. Procentile).
Pacientiem, kurus ārstē VTE profilaksei pēc gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas ar 220 mg dabigatrāna eteksilāta vienu reizi dienā,
• dabigatrāna koncentrācijas plazmā 90. procentile, mērot vismazākajā laikā (20-28 stundas pēc iepriekšējās devas), bija 67 ng / ml (skatīt 4.4. Un 4.9. Apakšpunktu),
• 90. procentile aPTT minimālajā laikā (20–28 stundas pēc iepriekšējās devas) bija 51 sekunde jeb 1,3 reizes lielāka par normas augšējo robežu.
ECT netika mērīts pacientiem, kuri tika ārstēti VTE profilaksei pēc gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas ar 220 mg dabigatrāna eteksilāta vienu reizi dienā.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Etniskā izcelsme
Starp kaukāziešu, afroamerikāņu, spāņu, japāņu vai ķīniešu pacientiem netika novērotas būtiskas atšķirības starp etniskajām grupām.
Klīniskie pētījumi vēnu trombembolijas (VTE) profilaksē pēc lielas locītavu endoprotezēšanas operācijas
Divos lielos, nejaušinātos, paralēlas grupas, dubultmaskētos, apstiprinošos pētījumos pacientiem, kuriem plānota liela ortopēdiska operācija (vienam ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijai un vienam gūžas locītavas endoprotezēšanas operācijai), tika ārstēti ar Pradaxa 75 mg vai 110 mg 1- 4 stundas pēc operācijas un pēc tam ar 150 vai 220 mg dienā, hemostāze novērtēta normāli, vai ar 40 mg enoksaparīna dienu pirms operācijas un līdz ar to katru dienu.
RE-MODEL pētījumā (ceļa locītavas endoprotezēšana) ārstēšanas ilgums bija 6–10 dienas, bet RE-NOVATE pētījumā (gūžas locītavas endoprotezēšana)-28–35 dienas. Kopumā tika ārstēti attiecīgi 2076 (gūžas locītavas endoprotezēšana). Ceļa) un 3 494 (gūžas locītavas endoprotezēšanas) pacienti.
Visu VTE epizožu kombinācija (kas ietvēra PE, proksimālo un distālo DVT, gan simptomātisku, gan asimptomātisku, kas konstatēta ar parasto venogrāfiju) un visu iemeslu izraisīta mirstība bija abu pētījumu primārie parametri.
Visu galveno VTE epizožu kombinācija (ieskaitot PE, gan simptomātisku, gan asimptomātisku proksimālo DVT, kas atklāta ar parasto venogrāfiju) un ar VTE saistītā mirstība bija sekundārs parametrs, kas tika uzskatīts par lielāku klīnisko nozīmi.
Abu pētījumu rezultāti parādīja, ka Pradaxa 220 mg un 150 mg antitrombotiskā iedarbība attiecībā uz kopējo VTE un visu iemeslu izraisīto mirstību statistiski nav zemāka par enoksaparīna iedarbību. Aplēstā lielāko VTE epizožu biežums ir mirstība no VTE mg deva bija nedaudz sliktāka nekā enoksaparīnam (6. tabula). Labāki rezultāti tika novēroti, lietojot 220 mg devu, kur paredzamo lielāko VTE epizožu sastopamība bija nedaudz labāka nekā lietojot enoksaparīnu (6. tabula).
Klīniskie pētījumi tika veikti pacientu grupā, kuru vidējais vecums bija> 65 gadi.
3. fāzes klīniskajos pētījumos netika konstatētas atšķirības starp efektivitāti un drošību starp vīriešiem un sievietēm.
No pacientu grupas, kas piedalījās RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumos (5539 ārstēti pacienti), 51% cieta no vienlaicīgas hipertensijas, 9% no vienlaicīga diabēta, 9% no koronāro artēriju slimības un 20% bija vēnu mazspēja. . Nav pierādīts, ka neviens no šiem apstākļiem neietekmē dabigatrāna ietekmi uz VTE profilaksi vai asiņošanas biežumu.
Dati par galveno VTE un ar VTE saistīto mirstības parametru bija viendabīgi attiecībā pret primāro efektivitātes parametru un ir parādīti 6. tabulā.
Galapunkta dati par kopējo VTE un visu cēloņu mirstību ir parādīti 7. tabulā.
Dati par asiņošanas beigu punktiem, kas tiek uzskatīti par lieliem, ir uzskaitīti 8. tabulā.
6. tabula. Galvenās VTE un ar VTE saistītās mirstības analīze ārstēšanas periodā RE-MODEL un RE-NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos
7. tabula. Kopējās VTE un visu iemeslu izraisītas mirstības analīze ortopēdiskās ķirurģijas pētījumu RE-NOVATE un RE-MODEL ārstēšanas periodā
8. tabula. Galvenās asiņošanas epizodes (ESM) pēc ārstēšanas atsevišķos RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumos
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Pradaxa visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, lai novērstu trombembolijas epizodes atļautajā indikācijā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. Apakšpunktā).
Klīniskie pētījumi trombembolijas profilaksei pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm
II fāzes pētījumā tika novērtēts dabigatrāna eteksilāts un varfarīns kopumā 252 pacientiem, kuriem vairāk nekā trīs mēnešus tika veikta daļēji nesen veikta mehāniskā vārstuļu operācija (t.i., uzņemta hospitalizācijas laikā) un daļēji mehāniska sirds vārstuļu operācija. Lietojot dabigatrāna eteksilātu, tika novērots vairāk trombembolisku notikumu (galvenokārt insults un simptomātiska / asimptomātiska vārstuļu tromboze) un vairāk asiņošanas gadījumu nekā lietojot varfarīnu. Tūlīt pēcoperācijas pacientiem liela asiņošana galvenokārt izpaudās kā hemorāģiska perikarda izsvīdums, īpaši pacientiem, kuri sāka dabigatrāna eteksilātu neilgi (ti, 3. dienā) pēc sirds vārstuļu protezēšanas operācijas (skatīt 4.3. Punktu).
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Pēc iekšķīgas lietošanas dabigatrāna eteksilāts ātri un pilnībā pārvēršas par dabigatrānu, kas ir plazmas aktīvā forma. Galvenā metabolisma reakcija ir priekšzāles dabigatrāna eteksilāta šķelšanās ar esterāzes katalizētu hidrolīzi līdz aktīvajai vielai dabigatrānam. Absolūtā dabigatrāna biopieejamība pēc Pradaxa iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 6,5%.
Pēc Pradaxa iekšķīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem dabigatrāna farmakokinētisko profilu plazmā raksturo strauja koncentrācijas palielināšanās plazmā, Cmax sasniedzot 0,5 - 2,0 stundas pēc devas.
Uzsūkšanās
Pētījums, kurā tika novērtēta dabigatrāna eteksilāta uzsūkšanās pēc operācijas 1-3 stundas pēc operācijas, parādīja salīdzinoši lēnu uzsūkšanos salīdzinājumā ar to, kas novērots veseliem brīvprātīgajiem, parādot koncentrācijas un laika plazmas profilu bez lielas maksimālās koncentrācijas plazmā. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6 stundas pēc ievadīšanas pēcoperācijas periodā tādu faktoru dēļ kā anestēzija, zarnu parēze un ķirurģiska iedarbība neatkarīgi no zāļu perorālās formas. Turpmākā pētījumā tika pierādīts, ka lēna un aizkavēta uzsūkšanās parasti notiek tikai operācijas dienā.Dienās pēc dabigatrāna uzsūkšanās notiek ātri, maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundas pēc zāļu lietošanas.
Pārtika nemaina dabigatrāna eteksilāta biopieejamību, bet aizkavē laiku, lai sasniegtu maksimālo koncentrāciju plazmā par 2 stundām.
Ja granulas tiek lietotas bez (hidroksipropilmetilcelulozes) HPMC kapsulas, perorālā biopieejamība var palielināties par 75% salīdzinājumā ar standarta formulas ar kapsulu. Tādēļ klīniskās lietošanas laikā vienmēr jāsaglabā HPMC kapsulu integritāte, lai izvairītos no neparedzētas dabigatrāna eteksilāta biopieejamības palielināšanās. Tādēļ pacientiem jāiesaka neatvērt kapsulas un neņemt to saturu atsevišķi (piemēram, pārkaisa ar pārtiku vai ielej dzērienā) (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Izplatīšana
Tika novērota neliela dabigatrāna saistīšanās (34-35%) no cilvēka plazmas olbaltumvielām. Dabigatrāna izkliedes tilpums 60-70 l pārsniedz kopējā ķermeņa šķidruma tilpumu, kas liecina par mērenu dabigatrāna sadalījumu audos.
Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes bija proporcionāls devai. Dabigatrāna koncentrācija plazmā veseliem, gados vecākiem cilvēkiem liecināja par divkāršu eksponenciālu samazināšanos, vidējais terminālais pusperiods bija 11 stundas. Pēc vairākām devām tika novērots "terminālais pusperiods aptuveni 12-14 stundas". Pusperiods nebija atkarīgs no devas. Pusperiods tiek pagarināts, ja ir traucēta nieru darbība, kā parādīts 9. tabulā.
Biotransformācija
Pēc vienas intravenozas radioaktīvā dabigatrāna devas ievadīšanas veseliem vīriešiem tika pētīts dabigatrāna metabolisms un izdalīšanās. Pēc intravenozas devas dabigatrāna radīta radioaktivitāte galvenokārt tika izvadīta ar urīnu (85%). Tiek lēsts, ka ekskrementi izdalās 6% no ievadītās devas. Kopējā radioaktivitātes atjaunošanās bija robežās no 88 līdz 94% no ievadītās devas 168 stundu laikā pēc ievadīšanas.
Dabigatrāns ir pakļauts konjugācijai, veidojot farmakoloģiski aktīvus acilglukuronīdus. Acilglukuronīdos ir četri pozicionālie izomēri 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, un katrs no tiem ir mazāks par 10% no kopējā dabigatrāna plazmas. Citu metabolītu pēdas var noteikt tikai ar ļoti jutīgām analītiskām metodēm. Dabigatrāns izdalās ar urīnu galvenokārt nemainītā veidā ar ātrumu aptuveni 100 ml / min, kas atbilst glomerulārās filtrācijas ātrumam.
Īpašas populācijas
Nieru mazspēja
I fāzes pētījumos dabigatrāna iedarbība (AUC) pēc Pradaxa perorālas lietošanas brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL no 30 līdz 50 ml / min) ir aptuveni 2,7 reizes lielāka nekā tiem, kuriem nav nieru darbības traucējumu.
Nelielam skaitam brīvprātīgo ar smagu nieru mazspēju (CrCL 10 - 30 ml / min) dabigatrāna iedarbība (AUC) bija aptuveni 6 reizes lielāka un pusperiods aptuveni 2 reizes garāks nekā tas, kas novērots populācijā bez nieru mazspējas. (Sk. 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
9. tabula. Kopējais dabigatrāna pussabrukšanas periods veseliem cilvēkiem un cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem.
Dabigatrāna klīrenss hemodialīzes laikā tika pārbaudīts 7 pacientiem ar hroniskas nieru mazspējas beigu stadiju (ESRD) bez priekškambaru mirdzēšanas. Dialīze tika veikta ar dializāta plūsmas ātrumu 700 ml / min četras stundas un ar asins plūsmas ātrumu gan 200 ml / min, gan 350-390 ml / min. Tā rezultātā dabigatrāna koncentrācija tika noņemta attiecīgi no 50% līdz 60%. Ar dialīzi izvadītās vielas daudzums ir proporcionāls asins plūsmas ātrumam līdz 300 ml / min. Dabigatrāna antikoagulanta aktivitāte samazinājās, samazinoties koncentrācijai plazmā, un procedūra nemainīja farmakokinētisko / farmakodinamisko attiecību.
Gados vecāki pacienti
Īpaši I fāzes farmakokinētikas pētījumi, kas tika veikti gados vecākiem cilvēkiem, liecināja par 40 līdz 60% AUC pieaugumu un vairāk nekā par 25% C salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem.
Vecuma ietekme uz dabigatrāna iedarbību tika apstiprināta RE-LY pētījumā ar augstāku minimālo koncentrāciju aptuveni 31% pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, un ar zemāku minimālo koncentrāciju, aptuveni 22%, vecuma grupā.
Aknu darbības traucējumi
12 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B) netika konstatētas dabigatrāna iedarbības izmaiņas, salīdzinot ar 12 kontroles personām (skatīt 4.2. Un 4.4. Apakšpunktu).
Ķermeņa masa
Pacientiem ar ķermeņa masu> 100 kg dabigatrāna koncentrācija zemākā laikā bija aptuveni par 20% zemāka nekā pacientiem ar ķermeņa masu no 50 līdz 100 kg. Lielākajai daļai pacientu (80,8%) ķermeņa svars bija ≥ 50 kg un
Tips
Aktīvās vielas iedarbība primārajos VTE profilakses pētījumos sievietēm bija aptuveni par 40% līdz 50% lielāka, un deva nav jāpielāgo.
etniskā izcelsme
Netika novērotas būtiskas starpetniskas atšķirības starp kaukāziešiem, afroamerikāņiem, spāņiem, japāņiem vai ķīniešiem attiecībā uz dabigatrāna farmakokinētiku un farmakodinamiku.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Zāļu dabigatrāna eteksilāts ir izplūdes transportētāja P-gp substrāts, bet ne dabigatrāns. Šī iemesla dēļ vienlaicīga lietošana ar P-gp transportētāja inhibitoriem (amiodarons, verapamils, klaritromicīns, hinidīns, dronedarons, tikagrelors un ketokonazols) un kopā ar induktoriem (rifampicīnu) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Mijiedarbības pētījumi in vitro neuzrādīja galveno citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju vai indukciju. To apstiprināja in vivo pētījumi, kas veikti ar veseliem brīvprātīgajiem, kuros netika parādīta mijiedarbība starp šo ārstēšanu un šādām aktīvajām vielām: atorvastatīnu (CYP3A4), digoksīnu (mijiedarbība ar transportētāju P-gp) un diklofenaku (CYP2C9).
05.3 Preklīniskie drošības dati
Ne-klīnisko pētījumu dati neliecina par īpašu risku cilvēkam, pamatojoties uz tradicionālajiem farmakoloģiskās drošības, atkārtotu devu toksicitātes un genotoksicitātes pētījumiem.
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos novērotā ietekme bija saistīta ar dabigatrāna pastiprināto farmakodinamisko iedarbību.
Ietekme uz sieviešu auglību samazinājās implantācijas veidā un palielinājās zudums pirms implantācijas, lietojot 70 mg / kg devas (5 reizes vairāk nekā plazmas iedarbības līmenis pacientiem). Lietojot mātītēm toksiskas devas (5 līdz 10 reizes vairāk nekā plazmas iedarbības līmenis pacientiem), žurkām un trušiem tika novērots augļa ķermeņa masas un dzīvotspējas samazināšanās, palielinoties augļa izmaiņām. Pirms un pēcdzemdību pētījumā tika novērots augļa mirstības pieaugums, lietojot mātītēm toksiskas devas (deva, kas atbilst 4 reizes lielākam iedarbības līmenim plazmā nekā pacientiem).
Mūža toksicitātes pētījumos ar žurkām un pelēm netika pierādīts dabigatrāna iespējamais audzēja augšanas risks, lietojot maksimālo devu 200 mg / kg.
Dabigatrāns, dabigatrāna eteksilāta mezilāta aktīvā molekula, ir noturīgs vidē.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Kapsulas saturs
• Vīnskābe
• arābu sveķi
• Hipromeloze
• Dimetikons 350
• Talks
• Hidroksipropilceluloze
Kapsula
• Karagināns
• Kālija hlorīds
• Titāna dioksīds
• Indigokarmīns (E132)
• Saulrieta dzeltenais (E110)
• Hipromeloze
Melna tinte drukāšanai
• Šellaks
• Melnais dzelzs oksīds (E172)
• Kālija hidroksīds
06.2 Nesaderība
Nav būtisks.
06.3 Derīguma termiņš
Blisteris un pudele: 3 gadi.
Pēc pudeles atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Blisteris
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no mitruma.
Pudele
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
Iepakojumi, kas satur 10 x 1, 30 x 1 vai 60 x 1 cietās kapsulas perforētos blisteros ar vienreizēju devu. Turklāt iepakojumā ir 6 baltas alumīnija blistera sloksnes, dalāmas ar vienības devu (60 x 1). Blisteris sastāv no alumīnija augšējā slāņa, kas ir pārklāts ar polivinilhlorīda-polivinilacetāta kopolimēriem (PVCAC akrilātiem) saskarē ar produktu, un apakšējā alumīnija slāņa, kas pārklāts ar polivinilhlorīdu (PVC) saskarē ar produktu.
Polipropilēna pudele ar skrūvējamu vāciņu, kas satur 60 cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Lietojot Pradaxa iepakotu blisteriepakojumos, jāievēro šādi norādījumi:
• Cietā kapsula jāizņem no blistera, paceļot aizmugurē esošo alumīnija foliju.
• Cieto kapsulu nedrīkst izspiest caur blisteri.
• Blistera alumīnija foliju drīkst pacelt tikai tad, kad nepieciešama cieta kapsula.
Lietojot kapsulās iepakotas kapsulas, jāievēro šādi norādījumi:
• Pudele tiek atvērta, nospiežot un pagriežot vāciņu.
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH
Bingera iela 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Vācija
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/08/442/001
038451011
EU/1/08/442/002
038451023
EU/1/08/442/003
038451035
EU/1/08/442/004
038451047
EU/1/08/442/017
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2008. gada 18. marts
Pēdējās atjaunošanas datums: 2013. gada 17. janvāris
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2014. gada 18. decembris
