Depresija un neirotransmiteri
Depresija ir nopietns psihisks stāvoklis, kas skar daudzus cilvēkus. Tas ietver pacientu garastāvokli, prātu un ķermeni, kuri jūtas bezcerīgi un piedzīvo bezcerības, bezjēdzības un bezpalīdzības sajūtu.
Neirotransmiteri tiek sintezēti presinaptiskā nerva galā, uzglabāti pūslīšos un, visbeidzot, izdalīti sinaptiskajā sienā (telpā starp presinaptiskajiem un postsinaptiskajiem nervu galiem), reaģējot uz noteiktiem stimuliem.
Kad monoamīni ir atbrīvoti no nogulsnēm, tie mijiedarbojas ar saviem receptoriem - gan presinaptiskajiem, gan postsinaptiskajiem -, lai veiktu savu bioloģisko aktivitāti.
Tādā veidā ir iespējama nervu impulsu pārnešana no viena neirona uz otru.
Pēc savas funkcijas veikšanas monoamīnus uztver specifiski pārvadātāji un tie tiek nogādāti presinaptiskā nerva galā.
Šajā brīdī iejaucas monoamīnoksidāze (vai MAO), kas ir fermenti, kas ir atbildīgi par monoamīnu metabolismu un noārdīšanos.
Monoamīnoksidāzes inhibitori (vai MAOI) spēj bloķēt šos enzīmus; šādā veidā tie palielina monoamīnerģisko neirotransmiteru koncentrāciju un līdz ar to arī aktivitāti.Šis pieaugums izraisa depresijas patoloģijas uzlabošanos.
Vēsture
MAOI atklāšana notika nejauši, pateicoties tuberkulozes ārstēšanai izmantoto zāļu - izoniazīda (nikotīnskābes hidrazīda) - atvasinājumu izstrādei.
Hyproniazid - ķīmiskā struktūra
Pirmais sintezētais izoniazīda analogs bija "iproniazīds. Šī atvasinājuma klīnisko pētījumu fāzēs tika novērots ievērojams garastāvokļa uzlabojums pacientiem, kuri slimo ar tuberkulozi. Tomēr tika konstatēts, ka iproniazīds ir hepatotoksisks, lietojot terapeitiskās devas, kas nepieciešamas, lai iegūtu gan "prettuberkulozu darbību", gan "antidepresantu".
Tomēr iproniazīda antidepresantu darbības atklāšana deva stimulu jaunu monoamīnoksidāzes inhibitoru meklēšanai. Šis impulss izraisīja hidrazīna atvasinājumu un nehidrazīna atvasinājumu sintēzi ar zemāku toksicitāti nekā iproniazīds.
Klasifikācija
Monoamīnoksidāzes inhibitoru klasifikāciju var veikt galvenokārt divos veidos.
Pirmā apakšnodaļa ir tā, kas sadala MAOI šādos veidos:
- Hidrazīna atvasinājumi, piemēram, fenelzīns;
- Nehidrazīna atvasinājumi, piemēram, tranicylpromin, hlorgilīns un selegilīns.
Otrā klasifikācija tiek veikta, pamatojoties uz selektivitāti vai ne pret dažādām monoamīnoksidāzes izoformām.
Faktiski ir zināmas divas MAO izoformas, A tipa monoamīnoksidāze (MAO-A) un B tipa (MAO-B).
MAO-A un MAO-B atšķiras pēc to specifikas attiecībā uz noteiktiem substrātiem un ar atšķirīgu sadalījumu organisma audos. Pamatojoties uz šo apakšnodaļu, mēs varam atšķirt:
- Neselektīvi un neatgriezeniski MAO inhibitori, piemēram, fenelzīns un tranicilpromīns;
- Selektīvi MAO-A inhibitori, piemēram, moklobemīds;
- Selektīvi MAO-B inhibitori, piemēram, selegilīnu. Tomēr šīs zāles tiek izmantotas ne tik daudz depresijas ārstēšanā, bet gan Parkinsona slimības ārstēšanā, kurai raksturīga samazināta dopamīnerģiskā transmisija centrā, nigrostriatālajos rajonos.
Darbības mehānisms
Monoamīnoksidāzes ir fermenti, kas galvenokārt atrodami nervu audos, aknās un plaušās.
Viņu uzdevums ir katalizēt dažu endogēnu substrātu (monoamīnu), tostarp adrenalīna, noradrenalīna, serotonīna, dopamīna, tiramīna un feniletilamīna, oksidatīvo deamināciju (ti, aminogrupu likvidēšanu).
Kā minēts, ir zināmas divas monoamīnoksidāzes izoformas-MAO-A un MAO-B, kas atšķiras pēc to specifikas attiecībā uz konkrētiem monoamīniem un izplatības dažādos audos.
- MAO-A ir selektīvāki norepinefrīna un serotonīna metabolismam.
- Savukārt MAO-B uzrāda lielāku selektivitāti tiramīna un dopamīna metabolismam.
Pārējos monoamīnus metabolizē abas izoformas bez īpašas selektivitātes.
Neatkarīgi no fermentatīvās izoforma veida, kas tiek kavēta, MAOI darbības mehānisms vienmēr ir vienāds. Šīs zāles spēj inhibēt monoamīnoksidāzi, novēršot endogēno monoamīnu metabolismu un noārdīšanos.
Ja monoamīni netiek metabolizēti, to koncentrācija palielinās; tāpēc palielinās arī to bioloģiskā aktivitāte. Tas noved pie depresijas patoloģijas uzlabošanās.
Tomēr pirms farmakoloģiskās darbības veikšanas MAOI var būt nepieciešams pirmais latentuma periods, kas svārstās no dažām dienām līdz dažiem mēnešiem.
No otras puses, pēc iedarbības antidepresants var turpināties pat nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas.
