Aktīvās sastāvdaļas: letrozols
Femara 2,5 mg apvalkotās tabletes
Kāpēc lieto Femara? Kam tas paredzēts?
Kas ir Femara un kā tas darbojas
Femara satur aktīvo vielu, ko sauc par letrozolu. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par aromatāzes inhibitoriem. Tā ir hormonāla (vai “endokrīna”) krūts vēža ārstēšana. Krūts vēža augšanu bieži stimulē estrogēns, kas ir sieviešu dzimuma hormons. Femara samazina estrogēna daudzumu, bloķējot enzīmu (“aromatāzi”), kas ir iesaistīts estrogēna ražošanā, un tādējādi var bloķēt krūts audzēju augšanu, kuriem nepieciešams estrogēns. Rezultātā vēža šūnu augšana un / vai to izplatīšanās uz citām ķermeņa daļām tiek palēnināta vai apturēta.
Kāpēc lieto Femara
Femara lieto krūts vēža ārstēšanai sievietēm pēcmenopauzes periodā, kurām vairs nav menstruāciju.
To lieto, lai novērstu krūts vēža atkārtošanos. To var izmantot kā pirmo ārstēšanu pirms krūšu operācijas, ja tūlītēja operācija nav iespējama, vai kā pirmo ārstēšanu pēc krūts operācijas vai pēc piecus gadus ilgas ārstēšanas ar tamiksofēnu. Femara lieto arī, lai novērstu krūts vēža izplatīšanos uz citām ķermeņa daļām. pacientiem ar progresējošu krūts vēzi.
Ja jums ir kādi jautājumi par Femara darbību vai kāpēc šīs zāles ir parakstītas Jums, jautājiet savam ārstam.
Kontrindikācijas Kad Femara nedrīkst lietot
Rūpīgi ievērojiet ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas, kas sniegta šajā lietošanas instrukcijā.
Nelietojiet Femara
- ja Jums ir alerģija pret letrozolu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu
- ja Jums vēl ir menstruācijas, t.i., ja vēl neesat menopauzes periodā,
- ja esat grūtniece,
- ja barojat bērnu ar krūti.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, nelietojiet šīs zāles un pastāstiet to ārstam.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Femara lietošanas
Pirms Femara lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
- ja Jums ir smaga nieru slimība,
- ja Jums ir smaga aknu slimība,
- ja Jums ir bijusi osteoporoze vai kaulu lūzumi (skatīt arī sadaļu "Ārstēšanas ar Femara uzraudzība").
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, pastāstiet par to savam ārstam. Ārsts to ņems vērā, ārstējoties ar Femara.
Bērni un pusaudži (līdz 18 gadu vecumam)
Bērni un pusaudži nedrīkst lietot šīs zāles.
Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci vai vecāki)
Sievietes vecumā no 65 gadiem var lietot šīs zāles tādā pašā devā kā pieaugušām sievietēm.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Femara iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība, zīdīšanas periods un auglība
- Viņai vajadzētu lietot Femara tikai tad, kad iestājusies menopauze. Tomēr ārsts apspriedīs ar jums nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepcijas sistēmu, jo ārstēšanas laikā ar Femara Jums var iestāties grūtniecība.
- Jūs nedrīkstat lietot Femara, ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, jo tas var kaitēt bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ja jūtat reiboni, nogurumu, miegainību vai vispārēju sliktu pašsajūtu, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, līdz atkal jūtaties normāli.
Femara satur laktozi
Femara satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Tiem, kas nodarbojas ar sporta aktivitātēm: zāļu lietošana bez terapeitiskas nepieciešamības ir dopings un jebkurā gadījumā var noteikt pozitīvus antidopinga testus.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Femara: Devas
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis.
Ja rodas šaubas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Parastā deva ir viena Femara tablete, kas jālieto vienu reizi dienā. Femara lietošana katru dienu vienā un tajā pašā laikā palīdzēs atcerēties, kad lietot tableti.
Tablete jālieto kopā ar ēdienu vai bez tā, un tā jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens vai cita dzēriena.
Cik ilgi lietot Femara
Turpiniet lietot Femara katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums teicis. Viņam, iespējams, vajadzēs to lietot mēnešus vai pat gadus. Ja jums ir kādi jautājumi par Femara lietošanas ilgumu, konsultējieties ar ārstu.
Uzraudzība Femara terapijas laikā
Šīs zāles jālieto stingrā ārsta uzraudzībā. Ārsts regulāri pārbaudīs jūsu veselību, lai pārliecinātos, ka ārstēšanai ir pareizs efekts.
Femara var izraisīt trauslumu vai kaulu masas zudumu (osteoporozi), jo organismā samazinās estrogēns. Ārsts var izlemt izmērīt kaulu blīvumu (veids, kā pārbaudīt osteoporozi) pirms ārstēšanas, tās laikā un pēc tās.
Pārdozēšana Ko darīt, ja esat lietojis pārāk daudz Femara
Ja esat lietojis Femara vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis pārāk daudz Femara vai kāds cits nejauši lietojis tabletes, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai slimnīcu, lai saņemtu padomu. Parādiet viņiem tablešu iepakojumu. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ja esat aizmirsis lietot Femara
- Ja ir pienācis laiks nākamajai devai (piemēram, 2 vai 3 stundu laikā), izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu, kad tas ir paredzēts.
- Pretējā gadījumā lietojiet aizmirsto devu, tiklīdz atceraties, un pēc tam lietojiet nākamo tableti, kā parasti.
- Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Femara
Nepārtrauciet Femara lietošanu, ja vien ārsts to nav teicis Skatīt arī iepriekš sadaļā "Cik ilgi lietot Femara".
Blakusparādības Kādas ir Femara blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc ārstēšanas perioda, kas svārstās no dažām dienām līdz dažām nedēļām.
Dažas no šīm blakusparādībām, piemēram, karstuma viļņi, matu izkrišana vai asiņošana no maksts, var izraisīt estrogēna trūkums organismā.
Neuztraucieties par šo iespējamo blakusparādību sarakstu. Tas var nebūt pakļauts tam.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas:
Reti vai retāk sastopami efekti (t.i. var skart 1 līdz 100 pacientus no 10 000):
- Vājums, paralīze vai jutīguma zudums jebkurā citā ķermeņa daļā (īpaši rokā vai kājā), koordinācijas zudums, slikta dūša vai grūtības runāt vai elpot (smadzeņu darbības traucējumu, piemēram, insulta simptoms).
- Pēkšņas sāpes krūtīs (sirds slimības simptoms).
- Apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs, ģībonis, paātrināta sirdsdarbība, zila ādas krāsa vai pēkšņas sāpes rokā, kājā vai kājā (iespējamas asins recekļu veidošanās simptomi).
- Pietūkums un apsārtums vēnā, kas ir ārkārtīgi jutīga un arī pieskārienam sāpīga.
- Augsts drudzis, drebuļi vai čūlas mutē, ko izraisa infekcijas (balto asins šūnu trūkums).
- Smaga un pastāvīga neskaidra redze.
Ja rodas kāds no šiem gadījumiem, nekavējoties informējiet ārstu.
Jums nekavējoties jāpastāsta ārstam, ja, ārstējoties ar Femara, rodas kāds no šiem simptomiem:
- Galvenokārt sejas un rīkles pietūkums (alerģiskas reakcijas pazīmes).
- Dzeltena āda un acis, slikta dūša, apetītes zudums, tumšs urīns (hepatīta pazīmes).
- Izsitumi, apsārtusi āda, pūslīši uz lūpām, acīm vai lūpām, ādas lobīšanās, drudzis (ādas slimības pazīmes).
Dažas blakusparādības ir ļoti bieži. Šīs blakusparādības var rasties vairāk nekā 10 no katriem 100 pacientiem.
- Karstuma viļņi
- Paaugstināts holesterīna līmenis (hiperholesterinēmija)
- Nogurums
- Paaugstināta svīšana
- Sāpes kaulos un locītavās (artralģija)
Ja kāda no šīm blakusparādībām jūs smagi ietekmē, pastāstiet par to savam ārstam.
Dažas blakusparādības ir bieži sastopamas. Šīs blakusparādības var rasties 1 līdz 10 no katriem 100 pacientiem.
- Izsitumi
- Galvassāpes
- Reibonis
- Savārgums (parasti slikta pašsajūta)
- Kuņģa -zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana, gremošanas traucējumi, aizcietējums, caureja
- Apetītes palielināšanās vai zudums
- Muskuļu sāpes
- Kaulu masas trauslums vai zudums (osteoporoze), kas dažos gadījumos izraisa kaulu lūzumus (skatīt arī sadaļu "Uzraudzība Femara terapijas laikā")
- Roku, roku, kāju, potīšu pietūkums (tūska)
- Depresija
- Svara pieaugums
- Matu izkrišana
- Paaugstināts asinsspiediens (hipertensija)
- Sāpes vēderā
- Ādas sausums
- Maksts asiņošana
- Ja kāda no šīm blakusparādībām jūs smagi ietekmē, pastāstiet par to savam ārstam.
Citas blakusparādības ir retāk sastopamas. Šīs blakusparādības var rasties 1 līdz 10 no katriem 1000 pacientiem.
- Nervu sistēmas traucējumi, piemēram, trauksme, nervozitāte, aizkaitināmība, miegainība, atmiņas problēmas, miegainība, bezmiegs
- Sāpes vai dedzinoša sajūta rokās vai plaukstas locītavā (karpālā kanāla sindroms)
- Jutības traucējumi, īpaši pieskaroties
- Acu slimības, piemēram, neskaidra redze, acu kairinājums
- Sirdsklauves, ātra sirdsdarbība
- Ādas traucējumi, piemēram, nieze (nātrene)
- Maksts izdalījumi vai sausums
- Locītavu stīvums (artrīts)
- Sāpes krūtīs
- Drudzis
- Slāpes, garšas traucējumi, sausa mute
- Gļotādu sausums
- Svara zudums
- Urīnceļu infekcijas, palielināts urinēšanas biežums
- Klepus
- Paaugstināts enzīmu līmenis aknās
Nevēlamās blakusparādības, kuru biežums nav zināms
Snap pirksts - stāvoklis, kad viens no rokas pirkstiem iestrēdzis saliektā stāvoklī.
Ja kāda no šīm blakusparādībām jūs smagi ietekmē, pastāstiet par to savam ārstam.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu vietnē https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt nodrošināt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
- Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā.
- Nelietot Femara pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz mēneša pēdējo dienu.
- Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.
- Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no mitruma.
- Nelietojiet iepakojumu, kas ir bojāts vai uz kura ir redzamas viltošanas pazīmes.
Ko Femara satur
- Aktīvā viela ir letrozols. Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg letrozola.
- Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kukurūzas ciete, nātrija karboksimetilciete, magnija stearāts un bezūdens koloidālais silīcija dioksīds. Pārklājums sastāv no hipromelozes, talka, makrogola 8000, titāna dioksīda (E 171) un dzeltenā dzelzs oksīda (E 172).
Femara ārējais izskats un iepakojums
- Femara tiek piegādāts apvalkoto tablešu veidā. Apvalkotās tabletes ir tumši dzeltenas un apaļas formas. Tie vienā pusē ir apzīmēti ar “FV” un ar “CG” otrā pusē.
- Katrā blisterī ir 10, 14, 28, 30 vai 100 tabletes. Ne visi iepakojuma izmēri var būt pieejami jūsu valstī.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS
FEMARA 2,5 MG TABLETES, KAS PĀRKLĀTAS AR FILMU
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Aktīvā viela: letrozols.
Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg letrozola.
Katra tablete satur 61,5 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Tumši dzeltena, apaļa, nedaudz abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar slīpām malām. Vienā daļā ir uzraksts "FV", otrā - "CG".
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
04.1 Terapeitiskās indikācijas
Agrīna invazīva krūts vēža adjuvanta ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā ar pozitīvu hormonu receptoru statusu.
Invazīva pret hormoniem jutīga krūts vēža adjuvanta ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā pēc standarta adjuvanta terapijas ar tamoksifēnu, kas ilgst 5 gadus.
Hormonjutīga progresējoša krūts vēža pirmās līnijas ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā.
Progresējoša krūts vēža ārstēšana sievietēm, kuras dabiski vai mākslīgi izraisījušas pēcmenopauzes periodu pēc slimības atkārtošanās vai progresēšanas un kuras iepriekš ārstētas ar antiestrogēniem.
Neoadjuvanta terapija sievietēm pēcmenopauzes periodā ar pozitīvu hormonu receptoru, HER-2 negatīvu krūts vēzi, kad ķīmijterapija nav iespējama un tūlītēja operācija nav indicēta.
Efektivitāte nav pierādīta pacientiem ar negatīvu hormonu receptoru stāvokli.
04.2 Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušiem un gados vecākiem pacientiem
Ieteicamā Femara deva ir 2,5 mg vienu reizi dienā. Gados vecākiem pacientiem deva nav jāmaina.
Pacientiem ar progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšana ar Femara jāturpina, līdz audzēja progresēšana ir acīmredzama.
Adjuvanta terapijā un adjuvanta terapijā pēc standarta tamoksifēna terapijas ārstēšana ar Femara jāturpina 5 gadus vai līdz audzēja recidīvam, atkarībā no tā, kas notiek agrāk.
Adjuvanta terapijā var apsvērt arī secīgu ārstēšanas shēmu (letrozolu 2 gadus, pēc tam tamoksifēnu 3 gadus) (skatīt 4.4. Un 5.1. Apakšpunktu).
Neoadjuvanta terapijā ārstēšana ar Femara jāturpina 4 līdz 8 mēnešus, lai panāktu optimālu audzēja saraušanos. Ja atbildes reakcija ir nepietiekama, ārstēšana ar Femara jāpārtrauc
jāplāno operācija un / vai jāapspriež ar pacientu papildu terapeitiskās alternatīvas.
Pediatriskā populācija
Femara nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem.Femara drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem, kas vecāki par 17 gadiem, vēl nav pierādīta. Dati ir ierobežoti, un ieteikumus par devām nevar sniegt.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 10 ml / min Femara deva nav jāmaina. Nav pieejami pietiekami dati par nieru mazspēju, ja kreatinīna klīrenss ir mazāks par 10 ml / min (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2).
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A vai B) Femara deva nav jāmaina. Nav pieejami pietiekami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C) nepieciešama rūpīga uzraudzība (skatīt 4.4. Un 5.2. Apakšpunktu).
Lietošanas veids
Femara jālieto iekšķīgi, un to var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
Aizmirstā deva jālieto, tiklīdz pacients to atceras. Tomēr, ja ir gandrīz pienācis laiks nākamajai devai (2 līdz 3 stundu laikā), aizmirsto devu nevajadzētu lietot, un pacientam jāatgriežas pie ierastā lietošanas grafika. Devas nevajadzētu dubultot, jo, lietojot dienas devas, kas pārsniedz ieteicamo 2,5 mg devu, tika novērota pārāk proporcionāla sistēmiskā iedarbība (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
04.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām
Hormonālais stāvoklis pirmsmenopauzes periodā
Grūtniecība (skatīt 4.6. Apakšpunktu)
Zīdīšanas periods (skatīt 4.6. Apakšpunktu)
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Menopauzes stāvoklis
Pacientiem, kuriem menopauzes stāvoklis nav skaidrs, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Femara jānosaka luteinizējošais hormons (LH), folikulu stimulējošais hormons (FSH) un / vai estradiols. Femara var saņemt tikai sievietes ar hormonu pēcmenopauzes periodā.
Nieru darbības traucējumi
Femara nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, kuru kreatinīna klīrenss ir mazāks par 10 ml / min. Šādiem pacientiem pirms Femara lietošanas rūpīgi jāapsver iespējamā ieguvuma / riska attiecība.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C) sistēmiskā iedarbība un terminālais pusperiods ir aptuveni divas reizes lielāki nekā veseliem brīvprātīgajiem. Tādēļ šie pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktu 5.2).
Ietekme uz kauliem
Femara ir spēcīgs estrogēnu reducējošs līdzeklis. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir osteoporoze un / vai lūzumi, vai kuriem ir paaugstināts osteoporozes risks, pirms adjuvanta un adjuvanta terapijas uzsākšanas pēc standarta tamoksifēna terapijas jāpārbauda kaulu minerālvielu blīvums, un viņi ir jānovēro ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas ar letrozolu Ārstēšana vai profilakse
osteoporoze jāuzsāk atbilstoši un rūpīgi jānovēro. Pamatojoties uz pacienta drošības profilu, adjuvanta terapijā var apsvērt arī secīgu ārstēšanas shēmu (letrozolu 2 gadus, kam seko 3 gadus tamoksifēns) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Citi brīdinājumi
Jāizvairās no Femara vienlaicīgas lietošanas ar tamoksifēnu, citiem antiestrogēniem vai estrogēnu saturošiem līdzekļiem, jo šīs vielas var mazināt letrozola farmakoloģisko iedarbību (skatīt 4.5. Apakšpunktu).
Tā kā tabletes satur laktozi, Femara nav ieteicams pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, smagu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Letrozola metabolismu daļēji ietekmē CYP2A6 un CYP3A4. Cimetidīns, vājš nespecifisks CYP450 enzīmu inhibitors, neietekmēja letrozola koncentrāciju plazmā. Spēcīgu CYP450 inhibitoru iedarbība nav zināma.
Līdz šim nav klīniskas pieredzes par Femara lietošanu kombinācijā ar estrogēnu vai citiem pretaudzēju līdzekļiem, izņemot tamoksifēnu. Tamoksifēns, citi antiestrogēni vai estrogēnu saturošas terapijas var samazināt letrozola farmakoloģisko iedarbību. Turklāt ir pierādīts, ka tamoksifēna vienlaicīga lietošana ar letrozolu būtiski samazina letrozola koncentrāciju plazmā. Jāizvairās no letrozola vienlaicīgas lietošanas ar tamoksifēnu, citiem antiestrogēnu līdzekļiem vai estrogēniem.
In vitro, letrozols inhibē citohroma P450 izoenzīmus 2A6 un vidēji 2C19, bet klīniskā nozīme nav zināma. Tādēļ jāievēro piesardzība, ja letrozolu jālieto vienlaikus ar zālēm, kuru eliminācija galvenokārt ir atkarīga no šiem izoenzīmiem un kuru terapeitiskais indekss ir šaurs (piemēram, fenitoīns, klopidrogels).
04.6 Grūtniecība un zīdīšana
Sievietes perimenopauzes stāvoklī vai reproduktīvā vecumā
Femara drīkst lietot tikai sievietes ar skaidri noteiktu postmenopauzes stāvokli (skatīt apakšpunktu 4.4). Tā kā ir ziņojumi par sievietēm, kurām Femara terapijas laikā ir atjaunojusies olnīcu funkcija, lai gan terapijas sākumā ir skaidrs stāvoklis pēcmenopauzes periodā, ārstam, ja nepieciešams, jāapspriež atbilstoša kontracepcija.
Grūtniecība
Pamatojoties uz datiem par cilvēkiem, kuros ir bijuši atsevišķi iedzimtu defektu gadījumi (lūpu saplūšana, neskaidri dzimumorgāni), Femara grūtniecības laikā var izraisīt iedzimtas anomālijas. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. Apakšpunktu).
Femara ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. Un 5.3. Apakšpunktu).
Barošanas laiks
Nav zināms, vai letrozols / metabolīti izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem / zīdaiņiem.
Zīdīšanas laikā Femara ir kontrindicēts (skatīt apakšpunktu 4.3).
Auglība
Letrozola farmakoloģiskā iedarbība ir samazināt estrogēna ražošanu, inhibējot aromātāzi.Sievietēm pirms menopauzes estrogēnu sintēzes kavēšana izraisa gonadotropīnu (LH, FSH) līmeņa paaugstināšanos. Paaugstināts FSH līmenis savukārt stimulē folikulu augšanu un var izraisīt ovulāciju.
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Femara nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo, lietojot Femara, ziņots par nogurumu un reiboni un retāk miegainību.
04.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Femara nevēlamo blakusparādību biežums galvenokārt ir balstīts uz klīnisko pētījumu datiem.
Aptuveni trešdaļai pacientu, kas metastātiskajā fāzē tika ārstēti ar Femara, un aptuveni 80% pacientu, kuri saņēma adjuvantu terapiju, kā arī adjuvanta terapijā pēc standarta tamoksifēna terapijas, radās nevēlamas reakcijas. Lielākā daļa blakusparādību parādījās pirmajās ārstēšanas nedēļās. ārstēšana.
Klīniskajos pētījumos visbiežāk ziņotās blakusparādības bija pietvīkums, hiperholesterinēmija, artralģija, nogurums, pastiprināta svīšana un slikta dūša.
Papildu nozīmīgas blakusparādības, kas var rasties, lietojot Femara, ir: skeleta sistēmas traucējumi, piemēram, osteoporoze un / vai kaulu lūzumi, un kardiovaskulāri notikumi (ieskaitot cerebrovaskulārus un trombemboliskus notikumus). Šo blakusparādību biežuma kategorija ir aprakstīta 1. tabulā.
Blakusparādību saraksts tabulā
Femara blakusparādību biežums galvenokārt balstīts uz klīnisko pētījumu datiem.
Klīniskos pētījumos un Femara pēcreģistrācijas pieredzē tika ziņots par šādām blakusparādībām, kas uzskaitītas 1. tabulā:
1. tabula
Blakusparādības tiek klasificētas katrā sastopamības biežumā to biežuma samazināšanās secībā, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži 10%, bieži 1%līdz 10%, retāk 0,1%līdz 1%, reti 0,01%līdz 0,1%, ļoti reti 0,01% , nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Infekcijas un invāzijas
Retāk: urīnceļu infekcija
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti jaunveidojumi (ieskaitot cistas un polipus)
Retāk: audzēja sāpes 1
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Retāk: leikopēnija
Imūnsistēmas traucējumi
Nav zināms: anafilaktiskas reakcijas
Vielmaiņas un uztura traucējumi
Ļoti bieži: hiperholesterinēmija
Bieži: anoreksija, palielināta apetīte
Psihiskie traucējumi
Bieži: depresija
Retāk: trauksme (ieskaitot nervozitāti), aizkaitināmība
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: galvassāpes, reibonis
Retāk: miegainība, bezmiegs, atmiņas traucējumi, disestēzija
(tai skaitā parestēzija, hipestēzija), garšas izvirtība, nelaimes gadījums
smadzeņu asinsrites, karpālā kanāla sindroms
Acu slimības
Retāk Katarakta, acu kairinājums, neskaidra redze
Sirds patoloģijas
Retāk: sirdsklauves1, tahikardija, sirds išēmiski notikumi (ieskaitot
jauna stenokardija vai stenokardijas paasinājums, stenokardija che
nepieciešama operācija, miokarda infarkts un išēmija
miokarda)
Asinsvadu patoloģijas
Ļoti bieži: pietvīkums
Bieži: hipertensija
Retāk: tromboflebīts (ieskaitot virspusējo vēnu tromboflebītu un
dziļi)
Reti: plaušu embolija, artēriju tromboze, smadzeņu asinsvadu infarkts
Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības
Retāk: aizdusa, klepus
Kuņģa -zarnu trakta traucējumi
Bieži: slikta dūša, dispepsija1, aizcietējums, sāpes vēderā, caureja,
Viņš atrāvās
Retāk: sausa mute, stomatīts 1
Aknu un žultsceļu darbības traucējumi
Retāk: aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās
Nav zināms: hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi
Ļoti bieži: pastiprināta svīšana
Bieži: alopēcija, izsitumi (ieskaitot eritematozus izsitumus,
makulopapulāra, līdzīga psoriāzei un vezikulārā eritēma),
ādas sausums
Retāk: nieze, nātrene
Nav zināms: angioneirotiskā tūska, toksiska epidermas nekrolīze, multiformā eritēma
Skeleta -muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Ļoti bieži: artralģija
Bieži:
Retāk:
Mialģija, kaulu sāpes1, osteoporoze, kaulu lūzumi
Artrīts
Nav zināms: nospiediet pirkstu
Nieru un urīnceļu traucējumi
Retāk: palielināts urinēšanas biežums
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības
Bieži: asiņošana no maksts
Retāk: izdalījumi no maksts, sausums, sāpes krūtīs
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži: nogurums (ieskaitot astēniju, nespēku)
Bieži: perifēra tūska
Retāk: vispārēja tūska, sausas gļotādas, slāpes, drudzis
Diagnostikas testi
Bieži: svara pieaugums
Retāk: svara zudums
1 Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots tikai metastātiskās fāzes ārstēšanā
Ir ziņots par dažām blakusparādībām ar ievērojamām adjuvanta terapijas biežuma atšķirībām. Turpmākajās tabulās sniegta informācija par būtiskajām atšķirībām starp Femara un tamoksifēnu atsevišķi un starp Femara-tamoksifēnu secīgā ārstēšanā:
2. tabula Adjuvanta Femara monoterapija pret tamoksifēna monoterapiju - nelabvēlīgi notikumi ar
Būtiskas atšķirības
3. tabula Secīga ārstēšana pret Femara monoterapiju - blakusparādības ar atšķirībām
Ievērojams
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Sirds blakusparādības
Adjuvanta terapijā papildus 2. tabulā sniegtajiem datiem tika ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām attiecīgi par Femara un tamoksifēnu (vidējais ārstēšanas ilgums 60 mēneši plus 30 dienas): stenokardija, kurai nepieciešama operācija (1,0 % pret 1,0 %); sirds mazspēja (1,1% pret 0,6%); hipertensija (5,6% pret 5,7%); smadzeņu asinsrites traucējumi / pārejošs išēmisks lēkme (2,1% pret 1,9%).
Adjuvanta terapijā pēc standarta tamoksifēna terapijas tika ziņots par stenokardiju, kurai nepieciešama operācija (attiecīgi 0,8% pret 0), lietojot Femara (vidējais ārstēšanas ilgums 5 gadi) un placebo (vidējais ārstēšanas ilgums 3 gadi), attiecīgi 6%); jauna stenokardija vai stenokardijas paasinājums (1,4% pret 1,0%); miokarda infarkts (1,0% pret 0,7%); trombembolijas gadījumi * (0,9% pret 0,3%); insults / pārejošs išēmisks lēkme * (1,5% pret 0,8%).
Notikumiem, kas atzīmēti ar *, bija statistiski nozīmīgas atšķirības abās ārstēšanas grupās.
Skeleta blakusparādības
Drošības datus par skeleta gadījumiem adjuvanta ārstēšanā skatīt 2. tabulā.
Adjuvanta terapijā pēc standarta tamoksifēna terapijas ievērojami vairāk pacientu, kas tika ārstēti ar Femara, ziņoja par kaulu lūzumiem vai osteoporozi (kaulu lūzumi, 10,4% un osteoporoze 12,2%) nekā pacienti grupā (attiecīgi 5,8% un 6, 4%). Vidējais ārstēšanas ilgums Femara bija 5 gadi, salīdzinot ar 3 gadiem placebo grupā.
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas rodas pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām, izmantojot Itālijas Zāļu aģentūru. , vietne: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Pārdozēšana
Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par Femara pārdozēšanu.
Nav zināma īpaša pārdozēšanas ārstēšana; ārstēšanai jābūt simptomātiskai un atbalstošai.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
05.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: endokrīnās terapijas. Hormonu antagonists un līdzīgi līdzekļi: aromatāzes inhibitors, ATĶ kods: L02BG04.
Farmakodinamiskā iedarbība
"Estrogēnu izraisītas šūnu augšanas stimulācijas kavēšana ir priekšnoteikums audzēja reakcijai gadījumos, kad audzēja augšana ir atkarīga no estrogēna klātbūtnes un tiek izmantota endokrīnā terapija. Sievietēm pēcmenopauzes periodā estrogēnu galvenokārt iegūst no" aromatāzes enzīma darbības, kas pārvērš virsnieru estrogēnus - galvenokārt androstenedionu un testosteronu - par estronu un estradiolu.Tāpēc estrogēnu biosintēzes nomākšanu perifēros audos un pašos jaunveidojošos audos var panākt, specifiski inhibējot aromatāzes enzīmu.
Letrozols ir nesteroīds aromātāzes inhibitors. Tas inhibē aromātāzes enzīmu, pilnībā saistoties ar citohroma P450 hemu, kā rezultātā samazinās estrogēna biosintēze visos audos, kur tā ir.
Veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā vienreizējas 0,1 mg, 0,5 mg un 2,5 mg letrozola devas ievadīšana samazina estrona un estradiola līmeni serumā attiecīgi par 75% -78% un 78% salīdzinājumā ar sākotnējām vērtībām. Maksimālā nomākšana tiek sasniegta 48-78 stundu laikā.
Pacientiem ar menopauzi ar progresējošu krūts vēzi 0,1-5 mg dienas devas visiem ārstētajiem pacientiem samazina estradiola, estrona un estrona sulfāta koncentrāciju plazmā par 75-95% no sākotnējā līmeņa. Lietojot 0,5 mg un lielākas devas, daudzas estrona un estrona sulfāta vērtības ir zemākas par testa jutības slieksni; tas nozīmē, ka, lietojot šīs devas, tiek panākta lielāka estrogēna ražošanas nomākšana. Šī nomākšana tika saglabāta visu ārstēšanas laiku visiem pacientiem.
Letrozola aromātāzes aktivitātes inhibīcija ir ļoti specifiska. Netika atklāti virsnieru steroidoģenēzes traucējumi. Klīniski nozīmīgas kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksi koncentrācijas izmaiņas plazmā netika konstatētas. Progesterons un AKTH, kā arī renīna aktivitāte plazmā pacientiem pēcmenopauzes periodā, ārstējot ar 0,1-5 mg letrozola dienas devu. AKTH stimulācijas tests, kas tika veikts pēc 6 un 12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg un 5 mg ikdienas lietošanu, neliecināja par aldosterona vai kortizola ražošanas samazināšanos. Līdz ar to nebija nepieciešams administrēt
uztura bagātinātāji, kuru pamatā ir glikokortikoīdi un mineralokortikoīdi.
Veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā pēc vienreizējām 0,1 mg, 0,5 mg un 2,5 mg letrozola devām vai androstenediona koncentrācijas plazmā starp sievietēm pēcmenopauzes periodā, kas tika ārstētas ar dienas devām no
0,1 mg līdz 5 mg, kas norāda, ka estrogēna biosintēzes bloķēšana neizraisa androgēnu prekursoru uzkrāšanos. Letrozols neietekmē ne LH un FSH līmeni plazmā, ne vairogdziedzera darbību, kā novērtēts ar TSH un T3 un T4 uzņemšanas testu.
Adjuvanta ārstēšana
Pētījums LIELS 1-98
BIG 1-98 ir daudzcentru, dubultmaskēts pētījums, kurā vairāk nekā 8000 sievietes pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu agrīnās stadijas krūts vēzi tika randomizētas vienā no šādām ārstēšanas metodēm: A. tamoksifēns 5 gadus; B. Femara 5 gadus; C. tamoksifēns 2 gadus, kam seko Femara
3 gadi; D. Femara 2 gadus, kam seko tamoksifēns 3 gadus.
Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimībām (DFS); sekundārie efektivitātes parametri bija laiks līdz tālu metastāzēm (TDM), izdzīvošana bez slimībām (DDFS), kopējā dzīvildze (OS), dzīvildze bez slimībām. (SDFS), rādītājs invazīva kontralaterāla krūts vēža rašanās un laiks līdz krūts vēža recidīvam.
Efektivitātes rezultāti pēc vidējā novērošanas 26 un 60 mēnešus
4. tabulas dati atspoguļo primārās pamatanalīzes (PCA) rezultātus, pamatojoties uz monoterapijas grupu datiem
(A un B) un par to divu grupu datiem, kurās bija gaidāma pāreja (C un D) uz ārstēšanu, kuras vidējais ilgums bija 24 mēneši un vidējā novērošana-26 mēnešus, un uz ārstēšanu ar vidējo ilgums ir 32 mēneši un vidējais novērošanas laiks ir 60 mēneši.
5 gadu DFS rādītāji bija 84% Femara un 81,4% tamoksifēna.
4. tabula. Primārā pamatanalīze: bez slimībām un vispārējā dzīvildze, vidēji novērojot 26 mēnešus un vidēji 60 mēnešus (ITT populācija)
HR = Bīstamības attiecība; CI = ticamības intervāls
1 žurnāla ranga tests, stratificēts pēc nejaušības principa un ķīmijterapijas izmantošanas (jā / nē)
2 DFS notikumi: lokāli reģionāls recidīvs, tāla metastāze, invazīvs kontralaterāls krūts vēzis, otrais primārais (ar krūtīm nesaistītais) ļaundabīgais audzējs, nāve jebkura iemesla dēļ bez iepriekšēja audzēja notikuma.
Rezultāti vidēji 96 mēnešu novērošanas laikā (tikai monoterapijas grupām)
Monoterapijas grupu (MAA) analīze ar ilgstoši atjauninātu Femara monoterapijas efektivitāti salīdzinājumā ar tamoksifēna monoterapiju (adjuvanta terapijas vidējais ilgums: 5 gadi) ir parādīta 5. tabulā.
5. tabula. Monoterapijas grupu analīze: izdzīvošana bez slimībām un vispārējā izdzīvošana
vidēji 96 mēnešu novērošanas laikā (ITT populācija)
1 žurnāla ranga tests, stratificēts pēc nejaušības principa un ķīmijterapijas izmantošanas (jā / nē)
2 DFS notikumi: lokāli reģionāls recidīvs, tāla metastāze, invazīvs krūts vēzis
pretējs, otrs primārais (ar krūtīm nesaistītais) ļaundabīgais audzējs, nāve jebkura iemesla dēļ bez iepriekšēja vēža notikuma.
3 Novērojumi tamoksifēna terapijas grupā selektīvās pārejas laikā uz letrozolu
Secīgās apstrādes analīze (STA)
Secīgās ārstēšanas analīze (STA) pievēršas pētījuma BIG 1-98 otrajam primārajam jautājumam, kura mērķis ir noteikt, vai letrozola un tamoksifēna secība ir pārāka par letrozola monoterapiju. Netika novērotas būtiskas atšķirības starp DFS, OS, SDFS vai DDFS starp slēdzi un monoterapija (6. tabula).
6. tabula. Analīze par secīgām ārstēšanas metodēm izdzīvošanai bez slimībām, sākotnēji lietojot letrozolu kā endogēno līdzekli (STA pārvietotajai populācijai)
1 Protokola definīcija, ieskaitot otro primāro ļaundabīgo audzēju, kas nav krūts krūts pēc pārejas / divu gadu laikā
2 Pielāgots ķīmijterapijas lietošanai
No randomizētiem pāru salīdzinājumiem nevienā STA nebija būtisku atšķirību DFS, OS, SDFS vai DDFS (7. tabula).
7. tabula Izdzīvošanas bez slimībām (ITT STA-R populācija) secīgas ārstēšanas analīze pēc nejaušības principa (STA-R)
1 pielāgots ķīmijterapijas lietošanai (jā / nē)
2 626 (40%) pacienti pēc tamoksifēna terapijas grupas atvēršanas 2005. gadā selektīvi pārgāja uz letrozolu
Pētījums D2407
Pētījums D2407 ir atklāts, randomizēts, daudzcentru pēcapstiprināšanas drošības pētījums, kas paredzēts, lai salīdzinātu adjuvanta terapijas ar letrozolu un tamoksifēnu ietekmi uz kaulu minerālo blīvumu (KMB) un seruma lipīdu profiliem. Kopumā 262 pacientiem tika piešķirts vai nu letrozolu 5 gadus vai tamoksifēnu 2 gadus, pēc tam letrozolu 3 gadus.
Pēc 24 mēnešiem primārajā parametrā bija statistiski nozīmīga atšķirība; kaulu minerālu blīvums (KMB) mugurkaula jostas daļā (L2-L4) letrozola terapijas grupā vidēji samazinājās par 4,1%, salīdzinot ar vidējo pieaugumu par 0,3%. ārstēšanas grupa ar tamoksifēnu.
Neviens pacients ar normālu sākotnējo KMB 2 gadu ārstēšanas laikā nekļuva par osteoporozi, un tikai vienam pacientam ar sākotnējo osteopēniju (T rādītājs -1,9) ārstēšanas periodā neizveidojās osteoporoze (centralizēts pārskats).
Kopējā gūžas KMB rezultāti bija līdzīgi tiem, kas novēroti mugurkaula jostas daļā, bet bija mazāk izteikti.
Vidējais kopējais holesterīna līmenis tamoksifēna terapijas grupā pēc 6 mēnešiem no sākuma samazinājās par 16%, un šis samazinājums saglabājās turpmākajos apmeklējumos līdz 24 mēnešiem. Letrozola terapijas grupā kopējais holesterīna līmenis laika gaitā bija relatīvi stabils, parādot statistiski nozīmīgu atšķirību par labu tamoksifēnam katrā laika punktā.
Adjuvanta terapija pēc standarta tamoksifēna terapijas (MA-17)
Daudzcentru, dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā (MA-17) pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 5100 sievietes pēcmenopauzes periodā ar receptoru pozitīvu vai nezināmu primāro krūts vēzi, kuras bija pabeigušas adjuvantu ārstēšanu ar tamoksifēnu (no 4,5 līdz 6 gadiem), tika randomizētas līdz vai nu Femara, vai placebo ārstēšana 5 gadus.
Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimībām, kas definēta kā intervāls starp randomizāciju un pirmo lokāli reģionālā atkārtošanās gadījumu, tālu metastāzēm vai pretēju krūts vēzi.
Pirmā starpposma analīze, kas tika plānota vidēji 28 mēnešu novērošanas laikā (25% pacientu tika novēroti vismaz 38 mēnešus), parādīja, ka Femara ievērojami samazināja krūts vēža atkārtošanās risku par 42% salīdzinājumā ar placebo. (HR 0,58 95% TI 0,45, 0,76; P.= 0,00003). Ieguvums par labu letrozolam tika novērots neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa. Kopējās dzīvildzes būtiskas atšķirības nebija: Femara 51 nāves gadījums; placebo 62; HR 0,82; 95% TI 0,56, 1,19).
Līdz ar to pēc pirmās starpposma analīzes pētījums turpinājās atklāti, un pacientiem placebo grupā tika atļauts 5 gadus pāriet uz Femara. Vairāk nekā 60% pacientu, kuri bija piemēroti (pētījuma sākumā bez slimībām), izvēlējās pāriet uz Femara. Galīgajā analīzē tika iekļauta 1551 sieviete, kas vidēji 31 mēnešu laikā (diapazons 12 mēneši) pēc 106 mēnešiem) pārgāja no placebo uz Femara. adjuvanta tamoksifēna terapija. Vidējais Femara terapijas ilgums bija 40 mēneši.
Galīgās analīzes, kas tika veiktas vidēji 62 mēnešus ilgā novērošanā, apstiprināja ievērojamu krūts vēža atkārtošanās riska samazināšanos, lietojot Femara.
8. tabula. Bez slimības periods un vispārējā izdzīvošana (modificēta ITT populācija)
HR = Bīstamības attiecība; CI = pārliecības intervāls
1 Kad pētījums tika atklāts 2003. gadā, 1551 randomizētās placebo terapijas grupas pacientu (60% no tiem bija tiesīgi pāriet, t.i., viņi nebija slimi) vidēji 31 mēnešu laikā pēc randomizācijas pārgāja uz letrozola terapiju. Šeit sniegtās analīzes neņem vērā selektīvo krustojumu.
2 Stratificēts pēc receptoru statusa, limfmezglu stāvokļa un iepriekšējās adjuvanta ķīmijterapijas.
3 Protokola definīcija bez slimības izdzīvošanas gadījumiem: lokāli reģionāls recidīvs,
tālas metastāzes vai pretējs krūts vēzis.
4 Novērošanas laika izpētes analīzes pārejas datumā (ja tādas bija) placebo terapijas grupā.
5 Vidējais 62 mēnešu novērojums.
6 Vidējā novērošana līdz pārejai (ja tāda ir) 37 mēneši.
MA-17 kaulu apakšizpētē, kurā vienlaikus tika lietots kalcijs un D vitamīns, kaulu minerālvielu blīvums (KMB) salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija lielāks, salīdzinot ar placebo. Vienīgā statistiskā atšķirība, kas radās pēc 2 gadiem, bija kopējā gūžas KMB. (vidējais samazinājums, lietojot letrozolu par 3,8%, salīdzinot ar vidējo samazinājumu, lietojot placebo
2,0%).
MA-17 lipīdu apakšpētījumā nebija statistiski nozīmīgu atšķirību starp letrozolu un placebo kopējā holesterīna vai jebkuras lipīdu frakcijas ziņā.
Atjauninātajā dzīves kvalitātes apakšpētījumā nebija būtisku atšķirību starp ārstēšanu attiecībā uz fiziskās vai garīgās sastāvdaļas kopsavilkuma punktu vai nevienu vērtēšanas jomu SF-36 skalā. MENQOL skalā ievērojamu vairākumu sieviešu Femara terapijas grupā, salīdzinot ar tām, kuras saņēma placebo, vairāk traucēja (parasti pirmajā ārstēšanas gadā) šie simptomi, kas izriet no estrogēna trūkuma - pietvīkums un maksts sausums. Visvairāk satraucošais simptoms lielākajā daļā pacientu abās ārstēšanas grupās bija muskuļu sāpes, ar statistiski nozīmīgu atšķirību par labu placebo.
Neoadjuvanta ārstēšana
Dubultmaskēts pētījums (P024) tika veikts ar 337 krūts vēža slimniekiem pēc menopauzes, kuri tika randomizēti, un katrs saņēma Femara 2,5 mg 4 mēnešus vai tamoksifēnu 4 mēnešus. Sākotnēji visiem pacientiem bija T2-T4c, N0-2, M0, ER un / vai PgR stadijas pozitīvs vēzis, un neviens no pacientiem nevarēja pretendēt uz operāciju krūšu saglabāšanai. Pamatojoties uz klīnisko novērtējumu, objektīvas atbildes tika reģistrētas 55% Femara terapijas grupas, salīdzinot ar 36% tamoksifēna terapijas grupas (P.Femara ultraskaņa 35% pret tamoksifēnu 25%, P.= 0,04) un no mamogrāfijas Femara 34% pret tamoksifēnu 16%, P.P = 0,02) tika veikta krūšu saglabāšanas operācija. 4 mēnešus ilgajā pirmsoperācijas periodā 12% pacientu, kas tika ārstēti ar Femara, un 17% pacientu, kuri tika ārstēti ar tamoksifēnu, slimības progresēšana bija klīniska novērtējuma laikā.
Pirmās līnijas ārstēšana
Tika veikts dubultmaskēts kontrolēts pētījums, lai salīdzinātu 2,5 mg Femara (letrozolu) un 20 mg tamoksifēnu kā pirmās izvēles terapiju sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi. 907 sievietēm letrozols bija labāks par tamoksifēnu attiecībā uz laiku līdz progresēšanai (primārais parametrs) un objektīvu atbildes reakciju, laiku līdz ārstēšanas neveiksmei un klīnisko ieguvumu.
Iegūtie rezultāti ir apkopoti 9. tabulā:
9. tabula Rezultāti pēc vidējā 32 mēnešu novērošanas
Laiks līdz progresēšanai bija ievērojami garāks un atbildes reakcijas rādītājs ievērojami augstāks letrozola gadījumā neatkarīgi no tā, vai tika lietota adjuvanta antiestrogēnu terapija. Laiks līdz progresēšanai letrozolu bija ievērojami ilgāks neatkarīgi no slimības dominējošās vietas. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 12,1 mēnesis Femara un 6,4 mēneši tamoksifēnam pacientiem ar slimības vietu tikai mīkstos audos un vidēji 8,3 mēneši Femara un 4,6 mēneši tamoksifēnam pacientiem ar viscerālām metastāzēm.
Pētījuma plāns ļāva pacientiem pāriet uz alternatīvu terapiju vai pārtraukt pētījumu pēc slimības progresēšanas. Aptuveni 50% pacientu pāriet uz pretējo ārstēšanas grupu, un pāreja faktiski tika pabeigta 36 mēnešu laikā. Vidējais laiks līdz pārejai bija 17 mēneši ( Femara līdz tamoksifēnam) un 13 mēneši (tamoksifēns Femara).
Pirmās rindas ārstēšana ar progresējošu krūts vēzi izraisīja vidējo kopējo Femara dzīvildzi 34 mēnešus, salīdzinot ar 30 mēnešiem, lietojot tamoksifēnu (log rank tests P = 0,53, nav nozīmīgs). Femara priekšrocību trūkums attiecībā uz vispārējo izdzīvošanu ir izskaidrojams ar pētījuma krustojuma dizainu.
Otrās līnijas ārstēšana
Sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi, kas iepriekš tika ārstētas ar antiestrogēniem, tika veikti divi labi kontrolēti klīniskie pētījumi, salīdzinot divas letrozola (0,5 mg un 2,5 mg) un attiecīgi megestrola devas, acetātu un aminoglutetimīdu.
Laiks līdz progresēšanai būtiski neatšķīrās starp 2,5 mg letrozola un megestrola acetāta (P.= 0,07). Pastāvēja statistiski nozīmīgas atšķirības par labu 2,5 mg letrozola un megestrola acetāta salīdzinājumā ar vispārējo objektīvo audzēja atbildes reakciju (24% pret 16%, P.= 0,04) un laiks līdz ārstēšanas neveiksmei (P.= 0,04). Kopējā izdzīvošana abās grupās būtiski neatšķīrās (P.=0,2).
Otrajā pētījumā atbildes reakcija būtiski neatšķīrās starp 2,5 mg letrozola un aminoglutetimīda (P.= 0,06). 2,5 mg letrozola bija statistiski labāks par aminoglutetimīdu laikā līdz progresēšanai (P.= 0,008), laiks līdz ārstēšanas neveiksmei (P.= 0,003) un kopējā dzīvildze (P.=0,002).
Vīriešu krūts vēzis
Femara lietošana vīriešiem ar krūts vēzi nav pētīta.
05.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Letrozols ātri un pilnībā uzsūcas no kuņģa -zarnu trakta (vidējā absolūtā biopieejamība: 99,9%). Pārtika nedaudz samazina uzsūkšanās ātrumu (vidējā Tmax 1 stunda tukšā dūšā pret 2 stundām pēc ēšanas; un vidējā Cmax 129 ± 20,3 nmol / litrs tukšā dūšā, salīdzinot ar 98,7 ± 18,6 nmol / l pēc ēdienreizes), bet uzsūkšanās apjoms (AUC) neatšķiras. Tiek uzskatīts, ka šai nelielajai ietekmei uz absorbcijas ātrumu nav klīniskas nozīmes, tāpēc letrozolu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izplatīšana
Letrozola saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 60%, no kuriem lielākā daļa (55%) ir saistīta ar albumīnu.Letrozola koncentrācija eritrocītos ir aptuveni 80%no plazmas līmeņa. Pēc 2,5 mg ar 14C iezīmēta letrozola ievadīšanas aptuveni 82% no plazmas radioaktivitātes ir sākotnējais savienojums. Letrozols ātri un plaši izplatās audos. Šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 1,87 ± 0,47 l / kg.
Biotransformācija
Galveno letrozola eliminācijas ceļu raksturo metaboliskais klīrenss, veidojoties farmakoloģiski neaktīvam metabolītam, karbinols CLm = 2,1 l / h, bet salīdzinoši lēns, salīdzinot ar aknu asins plūsmu (aptuveni 90 l / h). Citohroma P450 izoenzīmi 3A4 un 2A6 spēj pārvērst letrozolu par šo metabolītu. Šo neidentificēto maznozīmīgo metabolītu veidošanās un tieša izdalīšanās caur nierēm un izkārnījumiem ir neliela nozīme letrozola kopējā eliminācijā. Pēc 2,5 mg 14C marķēta letrozola ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem pēcmenopauzes periodā 88,2 ± 7,6% radioaktivitātes tika atrasti urīns un 3,8 ± 0,9% izkārnījumos 2 nedēļu laikā. Vismaz 75% radioaktivitātes, kas tika konstatēta urīnā līdz 216 stundām (84,7 ± 7,8% no devas), attiecināja uz karbinola metabolīta glikuronīdu, aptuveni 9% - uz diviem neidentificētiem metabolītiem un 6% - uz nemainītu letrozolu.
Eliminācija
Šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 līdz 4 dienas. Pēc 2,5 mg ikdienas lietošanas līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 2-6 nedēļu laikā. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 7 reizes lielāka nekā koncentrācija, kas konstatēta pēc vienreizēja 2,5 mg deva, lai gan tās ir 1,5 līdz 2 reizes lielākas par gaidītajām līdzsvara stāvokļa vērtībām, pamatojoties uz koncentrāciju, kas konstatēta pēc vienas devas, tas liecina, ka pēc dienas letrozola farmakokinētikas linearitātes nedaudz trūkst 2,5 mg ievadīšana Tā kā līdzsvara koncentrācija laika gaitā tiek saglabāta, var secināt, ka letrozols nepārtraukti neuzkrājas.
Linearitāte / nelinearitāte
Letrozola farmakokinētika bija proporcionāla devai pēc vienreizējas perorālas devas līdz 10 mg (devu diapazons: 0,01-30 mg) un pēc dienas devas līdz 1,0 mg (devu diapazons: 0,1 - 5 mg). Pēc vienas 30 mg perorālas devas AUC palielinājās nedaudz proporcionāli devai. Pārmērīgā proporcionalitāte, visticamāk, ir eliminācijas metabolisma procesu piesātinājuma rezultāts. Stabilais līmenis tika sasniegts pēc 1-2 mēnešiem visos pārbaudītajos dozēšanas režīmos (0,1-5,0 mg dienā).
Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti
Vecums neietekmē letrozola farmakokinētiku.
Nieru darbības traucējumi
Pētījumā, kurā piedalījās 19 brīvprātīgie ar dažādas pakāpes nieru funkciju (24 stundu kreatinīna klīrenss 9-116 ml / min), pēc vienas 2,5 mg devas lietošanas netika konstatēta ietekme uz letrozola farmakokinētiku. Papildus šim pētījumam, kurā tika novērtēta nieru darbības traucējumu ietekme uz letrozolu, tika veikta kovariāta analīze, kas iegūta no datiem par diviem galvenajiem pētījumiem (pētījums AR / BC2 un pētījums AR / BC3).
Aprēķinātais kreatinīna klīrenss (CLcr) [Pētījums AR / BC2: diapazons: 19 - 187 ml / min; AR / BC3 pētījums: diapazons: 10–180 ml / min] neuzrādīja statistiski nozīmīgu saistību starp letrozola minimālo koncentrāciju plazmā (Cmin). Turklāt dati no pētījuma AR / BC2 un pētījuma AR / BC3 par otrās līnijas metastātisku krūts vēzi neliecināja par letrozola negatīvu ietekmi uz CLcr vai nieru darbības traucējumiem.
Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CLcr ≥ 10 ml / min) deva nav jāpielāgo. Ir maz informācijas par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr
Aknu darbības traucējumi
Līdzīgā pētījumā, kurā piedalījās indivīdi ar dažādu aknu funkciju pakāpi, vidējās AUC vērtības brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh) bija par 37% augstākas nekā normāliem cilvēkiem, bet tomēr robežās, kas novērotas pacientiem bez. traucēta aknu darbība. Letrozola farmakokinētika tika novērtēta salīdzinošā pētījumā, kurā pēc vienas perorālas devas ievadīšanas astoņiem vīriešiem ar aknu cirozi un smagu aknu mazspēju (C klase pēc Child-Pugh) un veseliem brīvprātīgajiem (N = 8) zem AUC līknes un pusperiods t½ palielinājās attiecīgi par 95 un 187%. Tādēļ Femara šiem pacientiem jāievada piesardzīgi un rūpīgi izvērtējot iespējamo riska / ieguvuma attiecību.
05.3 Preklīniskie drošības dati
Vairāki preklīniskie toksikoloģijas pētījumi, kas veikti ar standarta dzīvnieku sugām, neliecināja par sistēmisku vai mērķorgānu toksicitāti.
Letrozola akūtā toksicitāte bija zema grauzējiem, kuri tika pakļauti devām līdz 2000 mg / kg. Suņiem letrozols izraisīja mērenas toksicitātes pazīmes, lietojot devas līdz 100 mg / kg.
Saistībā ar toksikoloģiskiem pētījumiem atkārtotai ievadīšanai žurkām un suņiem, kas ilgst līdz 12 mēnešiem, galvenos novērotos rezultātus var attiecināt uz savienojuma farmakoloģisko aktivitāti. Abām sugām nevēlamu blakusparādību deva bija 0,3 mg / kg.
Letrozola perorāla lietošana žurku mātītēm samazināja pārošanās un grūtniecības attiecību un palielināja zudumus pirms implantācijas.
Pētījumi par letrozola mutagēno potenciālu tika veikti abos in vitro ka in vivo nav dokumentējis nekādus genotoksicitātes pierādījumus.
104 nedēļas ilgā kancerogenitātes pētījumā ar žurku tēviņiem netika atklāti ar ārstēšanu saistīti audzēji. Žurku mātītēm tika novērots labdabīgu un ļaundabīgu piena audzēju sastopamības samazinājums, lietojot visas letrozola devas.
104 nedēļas ilgā peles kancerogenitātes pētījumā peļu tēviņiem netika atklāti ar ārstēšanu saistīti audzēji. Peļu mātītēm, lietojot visas pārbaudītās letrozola devas, tika novērots parasti ar devu saistīts labdabīgu audzēju sastopamības palielināšanās. LH palielināšanās, ko izraisa cirkulējošā estrogēna samazināšanās.
Pēc perorālas lietošanas klīniski nozīmīgās devās žurkām un trušiem letrozols bija embriotoksisks un fetotoksisks. Žurkām, kas dzemdēja dzīvus augļus, palielinājās augļa malformāciju biežums, ieskaitot kupolveida galvu un dzemdes kakla / centrālā skriemeļa saplūšanu. Trušiem augļa anomāliju pieaugums netika novērots. Nav zināms, vai šīs malformācijas bija netiešas farmakoloģisko īpašību sekas (estrogēnu biosintēzes kavēšana) vai tieša zāļu iedarbība (skatīt 4.3. Un 4.6. Apakšpunktu).
Novērojumi, kas radušies pirmsklīniskajos pētījumos, aprobežojas ar tiem, kas saistīti ar zināmo farmakoloģisko aktivitāti, kas ir vienīgā problēma, kas rada bažas attiecībā uz lietošanas drošību cilvēkiem, kas iegūti, ekstrapolējot pētījumus ar dzīvniekiem.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
06.1 Palīgvielas
Tabletes saturs: laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kukurūzas ciete, nātrija karboksimetilciete, magnija stearāts un bezūdens koloidālais silīcija dioksīds.
Pārklājums: hipromeloze, talks, makrogols 8000, titāna dioksīds (E171) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
06.2 Nesaderība
Nav būtisks
06.3 Derīguma termiņš
5 gadi
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no mitruma.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs
PVC / PE / PVDC / alumīnija blisteri.
Iepakojumā 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tabletes
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Norādījumi lietošanai un lietošanai
Nav īpašu norādījumu
07.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited
Vimbblerstas ceļš
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Apvienotā Karaliste
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
30 tabletes: 033242013
100 tabletes: 033242025
10 tabletes 033242037
14 tabletes 033242049
28 tabletes 033242052
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS
Pirmās reģistrācijas datums: 21.03.1997
Atjaunošanas datums: 24.07.2006
