Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI)

Depresija un neirotransmiteri

Depresija ir nopietns psihisks stāvoklis, kas skar daudzus cilvēkus. Tas ietver pacientu garastāvokli, prātu un ķermeni, kuri jūtas bezcerīgi un piedzīvo bezcerības, bezjēdzības un bezpalīdzības sajūtu.

Ir formulētas daudzas hipotēzes par iespējamo depresijas patoloģijas etioloģiju. Viens no tiem ir "monoamīnerģiska hipotēze. Saskaņā ar šo hipotēzi depresiju izraisa monoamīnerģisko neirotransmiteru (tātad monoamīnu), piemēram, serotonīna (5-HT), noradrenalīna (NA) un dopamīna (DA), deficīts. Tāpēc antidepresantu terapijai vajadzētu būt iespējai aizpildīt šo plaisu.
Monoamīni tiek sintezēti presinaptiskā nerva galā, tiek uzglabāti pūslīšos un pēc tam izdalās sinaptiskajā sienā (telpā starp presinaptisko un postsinaptisko nervu galiem), reaģējot uz noteiktiem stimuliem.
Kad monoamīni ir atbrīvoti no nogulsnēm, tie mijiedarbojas ar saviem receptoriem - gan presinaptiskajiem, gan postsinaptiskajiem -, lai veiktu savu bioloģisko aktivitāti.

Tādā veidā ir iespējama nervu impulsu pārnešana no viena neirona uz otru.
Pēc savas funkcijas veikšanas monoamīni saistās ar receptoriem, kas ir atbildīgi par to atpakaļsaisti (SERT serotonīna atpakaļsaistei un NET norepinefrīna atpakaļsaistei), un atgriežas presinaptiskā nerva galā.
Serotonīns (5-HT) tiek uzskatīts par galveno neirotransmiteru, kas iesaistīts depresīvās patoloģijās, un tā koncentrācijas izmaiņas ir saistītas ar daudziem garastāvokļa traucējumiem.
Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (vai SSAI), kā norāda nosaukums, spēj kavēt serotonīna atpakaļsaistīšanu presinaptiskajā terminālā, veicinot 5 -HT signāla palielināšanos. Šis pieaugums noved pie depresijas patoloģijas uzlabošanās.

Vēsture

Pirmie sintezētie antidepresanti bija TCA (tricikliskie antidepresanti). Tomēr tika atzīmēts, ka šie antidepresanti - papildus monoamīna atpakaļsaistes kavēšanai - bloķēja arī citas ķermeņa sistēmas, izraisot garu blakusparādību sarakstu, dažas no tām bija ļoti nopietnas.
Tā kā, lietojot pirmos antidepresantus, bija skaidrs, ka serotonīnam ir nozīme depresijas etioloģijā, farmācijas ķīmiķu mērķis bija identificēt un sintezēt ideālo SSAI, lai iegūtu ļoti selektīvu medikamentu serotonīna atpakaļsaiste un ka tai bija maza afinitāte (vai tās nebija vispār) pret neiroreceptoriem, kas ir atbildīgi par TCA blakusparādībām.

Zimeldiņa - ķīmiskā struktūra

Pirmie panākumi tika sasniegti ar sintēzi zimeldīns, tricikliskā antidepresanta amitriptilīna atvasinājums.Faktiski šī molekula spēja selektīvi inhibēt 5-HT atpakaļsaisti, minimāli ietekmējot noradrenalīna atpakaļsaistīšanu; vēl svarīgāk ir tas, ka zimeldīnam nebija tipisku TCA blakusparādību.
Tādējādi Zimeldine kļuva par paraugu turpmāko SSAI izstrādei.

Klasifikācija

Pamatojoties uz to ķīmisko struktūru, SSAI var klasificēt šādi:

• Fenoksifenilalkilamīni, piemēram, fluoksetīns, paroksetīns, citaloprams un escitaloprams;
• Fenilalkilamīni, piemēram, sertralīns;
• Citi SSAI veidi (piemēram, fluvoksamīns).

Darbības mehānisms

SSAI inhibē transportētāju, kas ir atbildīgs par serotonīna atpakaļsaisti (SERT), un tiem ir neliela afinitāte pret norepinefrīna atpakaļsaistes transportēšanu vai tās nav vispār.

Sakarā ar augsto afinitāti pret SERT, SSAI inhibē serotonīna saistīšanos ar tā transportētāju. Šīs inhibīcijas rezultātā 5-HT ilgāk paliek sinaptiskajā sienā. Tādā veidā serotonīns spēj mijiedarboties ar saviem receptoriem - gan presinaptiskiem, gan postsinaptiskiem - ilgāku laiku. Šī lielāka receptoru mijiedarbība palielina serotonīnerģisko transmisiju.
Turklāt šķiet, ka ilgstoša ārstēšana ar SSAI samazina SERT serotonīna saistīšanās vietas, tādējādi samazinot paša pārvadātāja funkcionalitāti, kas vairs nespēj saistīties - tātad atkārtota uzņemšana - lielos daudzumos. 5- HT.

Indikācijas