Aktīvās sastāvdaļas: Denosumabs
XGEVA 120 mg šķīdums injekcijām
Indikācijas Kāpēc lieto Xgeva? Kam tas paredzēts?
XGEVA satur denosumabu, proteīnu (monoklonālu antivielu), kas darbojas, lai samazinātu kaulu iznīcināšanu, ko izraisa vēža izplatīšanās uz kaulu (metastāzes kaulos) vai kaulu milzu šūnu vēzis.
XGEVA lieto pieaugušajiem ar vēzi, lai novērstu nopietnas komplikācijas, ko izraisa metastāzes kaulos (piemēram, lūzums, spiediens uz kaulu smadzenēm vai nepieciešamība pēc staru terapijas vai operācijas). XGEVA lieto arī milzu šūnu kaulu vēža ārstēšanai, ko nevar ārstēt ar operāciju vai kur operācija nav labākais risinājums, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru kauli vairs nav auguši.
Kontrindikācijas Kad Xgeva nedrīkst lietot
Nelietojiet XGEVA
- ja Jums ir alerģija pret denosumabu vai kādu citu XGEVA sastāvdaļu.
Jūsu veselības aprūpes speciālists Jums nedos XGEVA, ja Jūsu asinīs ir ļoti zems kalcija līmenis, kas nav ārstēts.
Jūsu veselības aprūpes speciālists Jums nedos XGEVA, ja Jums ir kādas brūces, kas nav sadzijušas pēc zobu vai mutes dobuma operācijas.
Piesardzība lietošanā Kas jāzina pirms Xgeva lietošanas
Kalcija un D vitamīna piedevas
Ārstēšanas laikā ar XGEVA Jums jālieto kalcija un D vitamīna piedevas, ja vien jūsu kalcija līmenis asinīs nav augsts. Jūsu ārsts apspriedīs to ar jums. Ja Jūsu kalcija līmenis asinīs ir zems, ārsts pirms ārstēšanas ar XGEVA var izlemt Jums piešķirt kalcija piedevas.
Zems kalcija līmenis asinīs
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja XGEVA lietošanas laikā Jums rodas muskuļu spazmas, raustīšanās vai krampji un / vai nejutīgums vai tirpšana pirkstos un pirkstos vai ap muti un / vai krampji, apjukums vai samaņas zudums. Jums var būt zems kalcija līmenis asinīs.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir vai kādreiz ir bijuši smagi nieru darbības traucējumi, nieru darbības traucējumi vai ja Jums tiek veikta dialīze, jo tas var palielināt zema kalcija līmeņa risku asinīs, īpaši, ja nelietojat kalcija piedevas.
Problēmas ar muti, zobiem vai žokli
Bieži ziņots par blakusparādību, ko sauc par žokļa osteonekrozi (smagu žokļa kaulu deģenerāciju) (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) pacientiem, kuri saņem XGEVA injekcijas ar vēzi saistītu slimību dēļ.
Pēc ārstēšanas pārtraukšanas var rasties arī žokļa osteonekroze.
Ir svarīgi mēģināt novērst žokļa osteonekrozes attīstību, jo tas ir sāpīgs stāvoklis, kuru var būt grūti ārstēt.Lai samazinātu žokļa osteonekrozes attīstības risku, jums jāievēro daži piesardzības pasākumi.
Pirms ārstēšanas saņemšanas pastāstiet ārstam / medmāsai (veselības aprūpes speciālistam), ja Jums ir problēmas ar muti vai zobiem. Ārstam vajadzētu atlikt ārstēšanas sākšanu, ja mutē ir brūces, kas nav sadzijušas no zobārstniecības procedūrām vai mutes dobuma operācijas.Ārsts var lūgt Jums veikt zobu pārbaudi pirms ārstēšanas uzsākšanas ar XGEVA.
Ārstēšanas laikā ir nepieciešams uzturēt labu mutes dobuma higiēnu un periodiski pārbaudīt zobus. Ja nēsājat protēzes, jums jāpārliecinās, vai tās ir ievietotas pareizi.
Ja Jums tiek veikta zobu ārstēšana vai plānojat veikt zobu operāciju (piemēram, zobu ekstrakciju), lūdzu, informējiet savu zobu ārstēšanas ārstu un informējiet savu zobārstu, ka tiekat ārstēts ar XGEVA.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu un zobārstu, ja pamanāt kādas problēmas ar muti vai zobiem, piemēram, zobu šūpošanos, sāpes vai pietūkumu vai ja mutes čūlas vai izdalījumi nedzīst, jo tās var būt apakšžokļa / augšžokļa osteonekrozes pazīmes .
Pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija un / vai staru terapija, kuri lieto steroīdus vai antiangiogēnas zāles (lieto vēža ārstēšanai), veic zobu operāciju, nesaņem regulāru zobu aprūpi vai cieš no smaganām, ir smēķētāji, var būt lielāks žokļa osteonekrozes attīstības risks. .
Neparasti augšstilba kaula lūzumi
Dažiem cilvēkiem, ārstējoties ar XGEVA, ir parādījušies neparasti augšstilba kaula lūzumi. Sazinieties ar savu ārstu, ja rodas jaunas vai neparastas sāpes gūžā, cirksnī vai augšstilbā.
Bērni un pusaudži
XGEVA nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, izņemot pusaudžus ar milzu šūnu kaulu audzēju, kuru kauli ir pārstājuši augt. XGEVA lietošana bērniem un pusaudžiem ar citiem audzējiem, kas iebrukuši kaulā, nav pētīta.
Mijiedarbība Kādas zāles vai pārtikas produkti var mainīt Xgeva iedarbību
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Jo īpaši ir svarīgi pastāstīt ārstam, ja lietojat
- citas zāles, kas satur denosumabu
- bifosfonātu.
Jūs nedrīkstat lietot XGEVA kopā ar citām denosumabu vai bisfosfonātu saturošām zālēm
Brīdinājumi Ir svarīgi zināt, ka:
Grūtniecība un zīdīšanas periods
XGEVA lietošana grūtniecēm nav pētīta. Ir svarīgi pastāstīt ārstam, ja esat grūtniece, domājat vai plānojat grūtniecību. XGEVA lietošana nav ieteicama, ja esat grūtniece Sievietēm reproduktīvā vecumā XGEVA lietošanas laikā un vismaz 5 mēnešus pēc XGEVA lietošanas pārtraukšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar XGEVA vai mazāk nekā 5 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar XGEVA, lūdzu, informējiet par to savu ārstu. Viņa tiek mudināta reģistrēties Amgenas grūtniecības uzraudzības programmā. Sīkāka informācija par Amgen vietējo pārstāvi ir sniegta šīs lietošanas instrukcijas 6. sadaļā.
Nav zināms, vai XGEVA izdalās mātes pienā. Ir svarīgi pastāstīt ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt. Pēc tam ārsts palīdzēs jums izlemt, vai pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt XGEVA lietošanu, ņemot vērā zīdīšanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no XGEVA lietošanas mātei.
Ja barojat bērnu ar krūti XGEVA lietošanas laikā, lūdzu, pastāstiet to ārstam. Viņa tiek mudināta reģistrēties Amgenas zīdīšanas uzraudzības programmā.Sīkāka informācija par Amgen vietējo pārstāvi ir sniegta šīs lietošanas instrukcijas 6. sadaļā.
Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
XGEVA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
XGEVA satur sorbītu
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir “dažu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, jo tās satur sorbītu (E420).
XGEVA satur nātriju
Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) uz 120 mg, ti, būtībā tās nesatur nātriju.
Deva, lietošanas veids un laiks Kā lietot Xgeva: Devas
Ieteicamā XGEVA deva ir 120 mg, ko ievada reizi 4 nedēļās kā vienu injekciju zem ādas (subkutāni). XGEVA tiks injicēts augšstilbā, vēderā vai augšdelmā.Ja Jums tiek ārstēts kaulu milzu šūnu vēzis, 1 nedēļu un 2 nedēļas pēc pirmās devas saņemsiet papildu devu.
XGEVA jāievada veselības aprūpes speciālista atbildībā.
Nekratiet pārmērīgi.
Ārstēšanas laikā ar XGEVA Jums jālieto arī kalcija un D vitamīna piedevas.Ārsts to apspriedīs ar jums.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Blakusparādības Kādas ir Xgeva blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja XGEVA lietošanas laikā pamanāt kādu no šiem simptomiem:
- raustīšanās, raustīšanās, muskuļu krampji, pirkstu un kāju pirkstu nejutīgums vai tirpšana vai ap muti un / vai krampji, apjukums vai samaņas zudums. Šīs pazīmes var liecināt par zemu kalcija līmeni asinīs. Zems kalcija līmenis asinīs var izraisīt arī sirds ritma izmaiņas, ko sauc par QT pagarināšanos, kas novērojama elektrokardiogrāfijā (EKG).
Nekavējoties pastāstiet ārstam un zobārstam, ja ārstēšanas laikā ar XGEVA vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar XGEVA rodas kāds no šiem simptomiem:
- sāpes mutē un / vai žoklī, pietūkums vai neārstējošas čūlas mutē vai žoklī, izdalījumi, nejutīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai zoba svārstīšanās, jo šīs pazīmes var liecināt par smagu žokļa deģenerāciju ( osteonekroze).
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
- sāpes kaulos, locītavās un / vai muskuļos, dažreiz stipras,
- sēkšana (aizdusa),
- caureja.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
- zems kalcija līmenis asinīs (hipokalciēmija),
- zems fosfātu līmenis asinīs (hipofosfatēmija),
- pastāvīgas sāpes un / vai nedzīstošas čūlas mutē vai žoklī (žokļa osteonekroze),
- zobu izraušana,
- pārmērīga svīšana.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
- alerģiskas reakcijas (piemēram, sēkšana vai apgrūtināta elpošana; sejas, lūpu, mēles, rīkles vai citu ķermeņa daļu pietūkums; izsitumi, nieze vai nātrene uz ādas). Retos gadījumos alerģiskas reakcijas var būt smagas.
- jaunas vai neparastas sāpes gūžā, cirksnī vai augšstilbā (tas varētu būt agrīna iespējama augšstilba kaula lūzuma pazīme).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā uzskaitīto valsts ziņošanas sistēmu. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt sniedziet vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
Derīguma termiņš un saglabāšana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
Pirms injekcijas flakonu var atstāt ārpus ledusskapja, lai tas sasniegtu istabas temperatūru (līdz 25 ° C), kas padarīs injekciju ērtāku. Kad flakons ir sasniedzis istabas temperatūru (līdz 25 ° C), tas jāizlieto 30 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Jautājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Tas palīdzēs aizsargāt vidi.
Termiņš "> Cita informācija
Ko XGEVA satur
- Aktīvā viela ir denosumabs. Katrs flakons satur 120 mg 1,7 ml šķīduma (atbilst 70 mg / ml).
- Citas sastāvdaļas ir ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, sorbīts (E420) un ūdens injekcijām.
XGEVA ārējā izskata apraksts un iepakojums
XGEVA ir šķīdums injekcijām flakonā.
Katrā iepakojumā ir viens, trīs vai četri flakoni.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
XGEVA ir dzidrs, bezkrāsains vai nedaudz dzeltens šķīdums. Tas var saturēt skaidras līdz baltas daļiņas.
Avota lietošanas instrukcija: AIFA (Itālijas zāļu aģentūra). Saturs publicēts 2016. gada janvārī. Pašlaik pieejamā informācija var nebūt atjaunināta.
Lai piekļūtu visjaunākajai versijai, ieteicams piekļūt AIFA (Itālijas zāļu aģentūra) vietnei. Atruna un noderīga informācija.
01.0 ZĀĻU NOSAUKUMS -
XGEVA 120 MG Šķīdums injekcijām
▼ Zāles, uz kurām attiecas papildu uzraudzība. Tas ļaus ātri identificēt jaunu drošības informāciju. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām. Informāciju par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4.8.
02.0 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS -
Katrs flakons satur 120 mg denosumaba 1,7 ml šķīduma (70 mg / ml).
Denosumabs ir cilvēka IgG2 tipa monoklonāla antiviela, kas ražota zīdītāju šūnu līnijā (CHO), izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.
Palīgviela (-as) ar zināmu iedarbību
Katrs 1,7 ml šķīduma satur 78 mg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
03.0 ZĀĻU FORMA -
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs, bezkrāsains vai nedaudz dzeltens šķīdums, kurā var būt daļiņas no caurspīdīgām līdz baltām olbaltumvielu daļiņām.
04.0 KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA -
04.1 Terapeitiskās indikācijas -
Skeleta izraisītu notikumu (patoloģisku lūzumu, kaulu staru terapijas, muguras smadzeņu kompresijas vai kaulu operācijas) profilakse pieaugušajiem ar kaulu metastāzēm no cietiem audzējiem.
Skeletāli nobriedušu pieaugušo un pusaudžu ārstēšana ar neatgriezenisku kaulu milzu šūnu audzēju vai kuriem ķirurģiska rezekcija var izraisīt smagu saslimstību.
04.2 Devas un lietošanas veids -
XGEVA jāievada veselības aprūpes speciālista atbildībā.
Devas
Visiem pacientiem, izņemot hiperkalciēmiju, papildus jāievada vismaz 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar XGEVA, jāsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.
Ar skeletu saistītu notikumu profilakse pieaugušajiem ar kaulu metastāzēm no cietiem audzējiem
Ieteicamā deva ir 120 mg, ievadot vienu subkutānu injekciju reizi 4 nedēļās augšstilbā, vēderā vai augšdelmā.
Milzu šūnu kaulu audzējs
Ieteicamā XGEVA deva ir 120 mg vienreizējas subkutānas injekcijas veidā reizi 4 nedēļās augšstilbā, vēderā vai augšdelmā, papildus 120 mg devā 8. un 15. ārstēšanas dienā pirmajā terapijas mēnesī.
Pacienti II fāzes pētījumā, kuriem tika veikta pilnīga kaulu milzu šūnu audzēja rezekcija, pēc operācijas saņēma papildu 6 mēnešu ārstēšanu saskaņā ar pētījuma protokolu.
Pacienti ar kaulu milzu šūnu vēzi regulāri jānovērtē, lai noteiktu, vai viņi turpina gūt labumu no ārstēšanas. Pacientiem, kuru slimību kontrolē XGEVA, ārstēšanas pārtraukšanas vai pārtraukšanas ietekme netiks novērtēta, tomēr šajos datos ir ierobežoti dati. pacienti neliecina par atsitiena efektu, pārtraucot ārstēšanu.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (ieteikumus par kalcija līmeņa uzraudzību skatīt apakšpunktā 4.4, 4.8 un 5.2).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Denosumaba drošība un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti (vecums ≥ 65 gadi)
Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. Apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
XGEVA drošība un efektivitāte pediatriskiem pacientiem (vecums) nav noteikta
XGEVA nav ieteicams bērniem (vecums
Skeletāli nobriedušu pusaudžu ārstēšana ar neatgriezenisku kaulu milzu šūnu audzēju vai kuriem ķirurģiska rezekcija var izraisīt smagu saslimstību: devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem.
Pētījumos ar dzīvniekiem RANK / RANK liganda (RANKL) inhibīcija ir saistīta ar kaulu augšanas kavēšanu un nespēju izlauzties, un šīs izmaiņas bija daļēji atgriezeniskas pēc RANKL inhibīcijas pārtraukšanas (skatīt 5.3. Punktu).
Lietošanas veids
Subkutānai lietošanai.
Norādījumus par lietošanu, rīkošanos un iznīcināšanu skatīt apakšpunktā 6.6.
04.3 Kontrindikācijas -
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. Apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smaga, neārstēta hipokalciēmija (skatīt apakšpunktu 4.4).
Traumas, kas nav izārstētas ar zobu vai mutes ķirurģiju.
04.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā -
Kalcija un D vitamīna piedevas
Ir svarīgi, lai visi pacienti saņemtu pietiekamu daudzumu kalcija un D vitamīna, izņemot hiperkalciēmijas gadījumus (skatīt 4.2. Apakšpunktu).
Hipokalciēmija
Pirms terapijas ar XGEVA uzsākšanas ir jālabo esošā hipokalciēmija.
Hipokalciēmija var rasties jebkurā XGEVA terapijas laikā. Kalcija līmeņa kontrole jāveic pirms XGEVA sākotnējās devas, divu nedēļu laikā pēc sākotnējās devas, ja ir aizdomas par hipokalciēmijas simptomiem (simptomu sarakstu skatīt 4.8. Apakšpunktā) . Terapijas laikā jāapsver papildu kalcija līmeņa kontrole pacientiem ar hipokalciēmijas riska faktoriem vai, kā norādīts citādi, pamatojoties uz pacienta klīnisko stāvokli.
Pacienti jāmudina ziņot par simptomiem, kas liecina par hipokalciēmiju. Ja XGEVA lietošanas laikā attīstās hipokalciēmija, nepieciešama papildu kalcija papildināšana un papildu uzraudzība.
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagu simptomātisku hipokalciēmiju (ieskaitot letālus gadījumus) (skatīt 4.8. Apakšpunktu), vairums gadījumu rodas pirmajās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas, bet var rasties vēlāk.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrensa dialīze) ir paaugstināts hipokalciēmijas attīstības risks. Hipokalciēmijas attīstības risks un līdz ar to paaugstināts parathormona līmenis palielinās, palielinoties nieru darbības traucējumiem. Regulāra nieru slimību līmeņa kontrole. Kalcijs ir īpaši svarīgs šiem pacientiem.
Žokļa osteonekroze (ONJ)
Pacientiem, kuri saņem XGEVA, bieži ziņots par ONJ (skatīt apakšpunktu 4.8).
Pacientiem ar neārstētiem, atvērtiem, mīksto audu bojājumiem mutē ārstēšanas uzsākšana / jauna ārstēšana jāatliek. Pirms ārstēšanas ar XGEVA ieteicams veikt zobu pārbaudi ar zobu profilaksi un individuālu ieguvuma / riska novērtējumu.
Novērtējot pacienta ONJ attīstības risku, jāņem vērā šādi riska faktori:
• zāļu iedarbība, kas kavē kaulu rezorbciju (risks ir lielāks, lietojot spēcīgākas zāles), lietošanas veids (risks ir lielāks, lietojot parenterāli) un kaulu rezorbcijas terapijas kumulatīvā deva.
• audzējs, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana.
• vienlaicīga terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un kakla reģiona staru terapija.
• slikta mutes higiēna, periodonta slimība, nepareizi ievietotas zobu protēzes, jau esošas zobu slimības, invazīvas zobu procedūras (piemēram, zobu ekstrakcijas).
Visi pacienti ārstēšanas laikā ar XGEVA ir jāmudina ievērot labu mutes higiēnu, periodiski pārbaudīt zobus un nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu vai mutes čūlu nedzīšanu vai sekrēciju klātbūtni. . Ārstēšanas laikā invazīvās zobārstniecības procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas, un tās jāizvairās XGEVA lietošanas tiešā tuvumā.
Pacienti, kuriem attīstās ONJ, jāārstē ciešā sadarbībā starp ārstējošo ārstu un zobārstu vai sejas un žokļu ķirurgu, kam ir pieredze ONJ ārstēšanā. Jāapsver iespēja īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu ar XGEVA, līdz stāvoklis ir izzudis, un, ja iespējams, lai mazinātu riska faktorus, kas veicināja tā rašanos.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi
Ar XGEVA ārstētiem pacientiem ziņots par netipisku augšstilba kaula lūzumu gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.8). Netipiski augšstilba kaula lūzumi var rasties ar minimālu traumu vai bez tās augšstilba kaula subtrochanteriskajā un diafiziskajā reģionā. Šos notikumus raksturo specifiski radiogrāfiski atklājumi. Ir ziņots arī par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem pacientiem ar dažiem blakusslimībām (piemēram, D vitamīna deficīts, reimatoīdais artrīts, hipofosfatāzija) un noteiktu medikamentu (piemēram, bisfosfonātu, glikokortikoīdu, protonu sūkņa inhibitoru) lietošanu. Šie notikumi parādījās arī bez pretresorbcijas terapijas. Līdzīgi lūzumi, par kuriem ziņots saistībā ar bisfosfonātu lietošanu, bieži ir divpusēji; tādēļ kontralaterālais augšstilbs jānovērtē pacientiem, kuri ārstēti ar denosumabu un kuriem ir augšstilba kaula lūzums. Pacientiem ar aizdomām par netipisku augšstilba kaula lūzumu jāapsver terapijas pārtraukšana. XGEVA, gaidot pacienta novērtējumu, pamatojoties uz individuālu ieguvuma / riska analīzi.Ārstēšanas laikā ar XGEVA pacientiem jāiesaka ziņot par jaunām vai neparastām sāpēm augšstilbā, gūžā vai cirkšņā. Pacientiem ar šādiem simptomiem jānovērtē, vai nav nepilnīga augšstilba kaula lūzuma.
Pacienti ar augošu skeleta sistēmu
XGEVA nav ieteicams pacientiem ar augošu skeleta sistēmu (skatīt 4.2. Apakšpunktu). Ir ziņots par klīniski nozīmīgu hiperkalciēmiju pacientiem ar augošu skeleta sistēmu, kas ārstēti ar XGEVA pēc nedēļām vai mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Citi
Pacientus, kuri tiek ārstēti ar XGEVA, nedrīkst ārstēt vienlaikus ar citām denosumabu saturošām zālēm (osteoporozes indikācijām).
Pacientus, kuri tiek ārstēti ar XGEVA, nedrīkst ārstēt vienlaikus ar bisfosfonātiem.
Milzu šūnu audzēja kaulu deģenerācija līdz ļaundabīgai slimībai vai slimības metastātiska progresēšana ir reti gadījumi un rada zināmu risku pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju. Pacienti jānovēro attiecībā uz ļaundabīgu audzēju radioloģiskām pazīmēm, jaunu radiolucenci vai osteolīzi. Pieejamie klīniskie dati neliecina par paaugstinātu ļaundabīgo audzēju risku pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju, kas ārstēti ar XGEVA.
Brīdinājumi palīgvielām
XGEVA satur sorbītu. Pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot XGEVA.
Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) uz 120 mg, ti, būtībā tās nesatur nātriju.
04.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi -
Mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Klīniskajos pētījumos XGEVA tika lietots kombinācijā ar standarta pretvēža ārstēšanu un pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar bisfosfonātiem. Klīniski nozīmīgas izmaiņas seruma minimālajā koncentrācijā un denosumaba farmakodinamikā (ar kreatinīnu koriģēts urīna N-telopeptīds, uNTx / Cr) hormonu terapijas un / vai vienlaicīgas ķīmijterapijas vai iepriekšējas bisfosfonātu ievadīšanas dēļ netika novērotas.
04.6 Grūtniecība un zīdīšanas periods -
Grūtniecība
Nav pieejami adekvāti dati par XGEVA lietošanu grūtniecēm.
XGEVA lietošana nav ieteicama grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto ļoti efektīvus kontracepcijas līdzekļus. Sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības XGEVA lietošanas laikā un vismaz 5 mēnešus pēc ārstēšanas. Ārstēšana. XGEVA, visticamāk, būs vislielākais grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī, jo grūtniecības laikā monoklonālās antivielas tiek transportētas lineāri pa placentu, un lielākā daļa tiek pārnesta grūtniecības trešajā trimestrī.
Barošanas laiks
Nav zināms, vai denosumabs izdalās cilvēka mātes pienā. Pētījumi ar pelēm ar nokautu pelēm liecina, ka RANKL neesamība grūtniecības laikā var traucēt piena dziedzera nobriešanu, izraisot laktācijas traucējumus pēc dzemdībām (skatīt 5.3. Apakšpunktu). Jāizlemj, vai atturēties no zīdīšanas vai XGEVA terapijas, ņemot vērā zīdīšanas ieguvumu jaundzimušajam / zīdainim un XGEVA terapijas ieguvumu sievietei.
Auglība
Nav datu par denosumaba ietekmi uz cilvēka auglību. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. Apakšpunktu).
04.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus -
XGEVA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
04.8 Nevēlamās blakusparādības -
Drošības profila kopsavilkums
Vispārējais drošības profils ir saskaņots visās apstiprinātajās indikācijās.
Pēc XGEVA lietošanas parasti ziņots par hipokalciēmiju, galvenokārt pirmajās 2 nedēļās .. Hipokalciēmija var būt smaga un simptomātiska (skatīt 4.8. Apakšpunktu - atsevišķu blakusparādību apraksts). Kalcija koncentrācijas samazināšanos serumā parasti var pienācīgi pārvaldīt, papildus lietojot kalciju un D vitamīnu.Biežākās XGEVA blakusparādības ir muskuļu un skeleta sāpes.
XGEVA drošība ir novērtēta, ņemot vērā:
• 5931 pacients ar progresējošu vēzi, iesaistot kaulu, aktīvos kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros tika novērtēta XGEVA efektivitāte un drošība salīdzinājumā ar zoledronskābi skeleta izraisītu notikumu profilaksē.
• 523 pacienti ar milzu šūnu kaulu audzēju vienas rokas klīniskajā pētījumā, lai novērtētu XGEVA efektivitāti un drošību.
Šajos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā konstatētās blakusparādības ir parādītas 1. tabulā.
Blakusparādību tabula
Lai klasificētu blakusparādības, pamatojoties uz sastopamības biežumu trijos III fāzes un divos II fāzes klīniskajos pētījumos, tika izmantota šāda vienošanās (skatīt 1. tabulu): ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100,
1. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem ar progresējošu vēzi, kas saistīts ar kaulu vai milzu šūnu vēzi
¹ Skatiet sadaļu Izvēlēto blakusparādību apraksts
² Skatīt sadaļu Citas īpašas populācijas
Izvēlēto blakusparādību apraksts
Hipokalciēmija
Trīs III fāzes aktīvās kontrolētās klīniskās izpētes pētījumos ar pacientiem ar progresējošu vēzi, kas saistīta ar kauliem, par hipokalciēmiju ziņots 9,6% ar XGEVA ārstēto pacientu un 5,0% ar zoledronskābi ārstēto pacientu.
3. pakāpes kalcija līmeņa pazemināšanās serumā tika konstatēta 2,5% pacientu, kuri tika ārstēti ar XGEVA, un 1,2% pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. 4. pakāpes kalcija līmeņa pazemināšanās serumā tika novērota 0,6% ar XGEVA ārstēto pacientu un 0,2% ar zoledronskābi ārstētiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Divos vienas rokas II fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju tika ziņots par hipokalciēmiju 5,7% pacientu. Neviens no nevēlamajiem notikumiem netika uzskatīts par nopietnu.
Lietojot pēcreģistrācijas periodā, ir ziņots par smagu simptomātisku hipokalciēmiju (ieskaitot letālus gadījumus), vairums gadījumu rodas pirmajās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas. Smagas simptomātiskas hipokalciēmijas klīnisko izpausmju piemēri bija QT intervāla pagarināšanās, tetānija, krampji un izmainīts garīgais stāvoklis (ieskaitot komu) (skatīt 4.4. Apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos hipokalciēmijas simptomi bija parestēzija vai muskuļu stīvums, raustīšanās, muskuļu spazmas un krampji.
Žokļa osteonekroze (ONJ)
Klīniskajos pētījumos ONJ sastopamības biežums bija lielāks ar ilgāku iedarbības laiku; ONJ tika diagnosticēts arī pēc XGEVA terapijas beigām, vairumā gadījumu tas notika 5 mēnešu laikā pēc pēdējās devas. Pacienti, kuriem anamnēzē ir ONJ vai apakšžokļa / augšžokļa osteomielīts, ar aktīvu zobu vai apakšžokļa / augšžokļa iekaisumu, kam nepieciešama operācija, neatrisinātas zobu / mutes dobuma operācijas rezultāts, vai pacienti, kuriem bija paredzētas invazīvas zobārstniecības procedūras, tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem.
Sākotnējās ārstēšanas fāzēs trīs III fāzes klīniskajos aktīvajos kontrolētos pētījumos pacientiem ar progresējošu vēzi, kas skar kaulus, ONJ tika apstiprināts 1,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar XGEVA (vidējā iedarbība 12, 0 mēneši; diapazons 0,1 - 40,5) un 1,3. % pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Šo gadījumu klīniskās īpašības bija līdzīgas dažādās ārstēšanas grupās. Pacientiem ar apstiprinātu ONJ lielākajai daļai (81% abās ārstēšanas grupās) anamnēzē bija zobu ekstrakcija, slikta mutes higiēna un / vai lietošana breketes Lielākā daļa pacientu saņēma vai bija saņēmuši ķīmijterapiju.
Klīniskie pētījumi pacientiem ar krūts vai prostatas vēzi ietvēra XGEVA terapijas pagarinājuma fāzi (vidējā kopējā iedarbība bija 14,9 mēneši, diapazons 0,1 - 67,2). ONJ tika apstiprināts 6,9% pacientu ar krūts vēzi un prostatas vēzi ārstēšanas pagarinājuma fāzē.
Kopējais apstiprinātais ONJ sastopamības biežums, pielāgots pacienta gadam, bija 1,1% pirmajā ārstēšanas gadā, 3,7% otrajā gadā un 4,6% turpmākajos gados. Vidējais laiks līdz "ONJ sākumam bija 20,6 mēneši (diapazons: 4 - 53).
Divos vienas rokas II fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju ONJ radās 2,3% (12 no 523) ar XGEVA ārstētiem pacientiem (vidējā kopējā iedarbība bija 20,3 mēneši; diapazons: 0-83,4). ONJ sastopamība, pielāgota pacienta gadam, bija 0,2% pirmajā ārstēšanas gadā un 1,7% otrajā gadā. Vidējais laiks līdz ONJ sākumam bija 19,4 mēneši (diapazons: 11-40). Pamatojoties uz iedarbības ilgumu, nav pietiekamu datu par pacientiem ar GCTB, lai novērtētu ONJ risku pēc 2 gadiem.
III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nemetastatisku prostatas vēzi (pacientu populācija, kurai XGEVA nav indicēts) ar “ilgāku terapijas iedarbību (līdz 7 gadiem), apstiprināts ONJ biežums, koriģēts katram pacientam. gadā bija 1,1% pirmajā ārstēšanas gadā, 3,0% otrajā gadā un 7,1% turpmākajos gados.
Paaugstinātas jutības reakcijas pret zālēm
Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri saņēma XGEVA, ziņots par paaugstinātas jutības gadījumiem, tostarp retām anafilaktiskām reakcijām.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi
Klīniskās attīstības programmā ar denosumabu ārstētiem pacientiem reti ziņots par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Skeleta -muskuļu sāpes
Pēcreģistrācijas periodā ar XGEVA ārstētiem pacientiem tika ziņots par muskuļu un skeleta sāpēm, tostarp smagiem gadījumiem. Klīniskajos pētījumos muskuļu un skeleta sāpes bija ļoti bieži sastopamas gan denosumaba, gan zoledronskābes terapijas grupās. Skeleta-muskuļu sāpes, kuru dēļ ārstēšana tika pārtraukta, bija retas.
Pediatriskā populācija
XGEVA tika pētīts atklātā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 18 skeletāli nobrieduši pusaudži ar milzu šūnu kaulu audzēju.Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, šķiet, ka nevēlamo blakusparādību profils ir līdzīgs kā pieaugušajiem.
Citas īpašas populācijas
Nieru darbības traucējumi
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kalcija papildināšana ar kreatinīna klīrensu. Ārstēšanas laikā ar XGEVA hipokalciēmijas attīstības risks ir lielāks, palielinoties nieru darbības traucējumu pakāpei. Klīniskajā pētījumā pacientiem, kas nav vēzis. % pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss
Turpmāka parathormona līmeņa paaugstināšanās novērota arī pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai kuriem tiek veikta dialīze ar XGEVA. Kalcija līmeņa kontrole un atbilstoša kalcija un D vitamīna papildterapija ir īpaši svarīga pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.4).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām blakusparādībām, kas radušās pēc zāļu reģistrācijas, jo tas ļauj nepārtraukti uzraudzīt zāļu ieguvuma un riska attiecību. Veselības aprūpes speciālistus lūdz ziņot par visām iespējamām blakusparādībām, izmantojot valsts ziņošanas sistēmu (Itālijas Zāļu aģentūra - Vietne: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manager).
04.9 Pārdozēšana -
Klīniskajos pētījumos nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Klīniskajos pētījumos XGEVA tika ievadīts devās līdz 180 mg ik pēc 4 nedēļām un 120 mg nedēļā 3 nedēļas.
05.0 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS -
05.1 "Farmakodinamiskās īpašības -
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai - citas zāles, kas ietekmē kaulu struktūru un mineralizāciju, ATĶ kods: M05BX04
Darbības mehānisms
RANKL ir proteīns un ir transmembrānas vai šķīstošā veidā. RANKL ir būtisks osteoklastu, vienīgā šūnu tipa, kas ir atbildīgs par kaulu rezorbciju, veidošanai, funkcionēšanai un izdzīvošanai. Paaugstināta osteoklastiskā aktivitāte, ko stimulē RANKL, ir galvenais kaulu iznīcināšanas starpnieks metastātisku kaulu slimību un multiplās mielomas gadījumā. Denosumabs ir cilvēka monoklonāla antiviela (IgG2), kas mērķē un saistās ar RANKL ar augstu afinitāti un specifiskumu, novēršot RANKL / RANK mijiedarbības rašanos, tādējādi samazinot osteoklastu skaitu un funkcijas, kā rezultātā samazinās kaulu rezorbcija un vēža izraisīta kaulu iznīcināšana .
Kaulu milzu šūnu audzējiem raksturīgas neoplastiskas stromas šūnas, kas ekspresē RANK ligandu, un osteoklastiem līdzīgas milzu šūnas, kas ekspresē RANK. Pacientiem ar milzu šūnu kaulu vēzi denosumabs saistās ar RANK ligandu, ievērojami samazinot vai likvidējot osteoklastiem līdzīgus milzu šūnas. Līdz ar to osteolīze tiek samazināta un audzēja proliferatīvā stroma tiek aizstāta ar jaunu kaulu ar blīvu, neproliferatīvu, diferencētu struktūru.
Farmakodinamiskā iedarbība
II fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar progresējošu vēža stadiju, iesaistot kaulus, XGEVA subkutāna (sc) ievadīšana ik pēc 4 nedēļām vai ik pēc 12 nedēļām izraisīja strauju kaulu rezorbcijas marķieru (uNTx / Cr, seruma CTx) samazināšanos, vidēji samazinoties aptuveni 80% attiecībā uz uNTx / Cr vienas nedēļas laikā neatkarīgi no iepriekšējās bisfosfonātu terapijas vai sākotnējā uNTx / Cr līmeņa. III fāzes klīniskajos pētījumos vidējais uNTx / Cr samazinājums par aptuveni 80% saglabājās pēc 3 ārstēšanas mēnešiem 2 075 pacientiem ar progresējošu vēzi, kuri tika ārstēti ar XGEVA un iepriekš nebija ārstēti ar IV bisfosfonātu.
Imunogenitāte
Klīniskajos pētījumos netika novērotas neitralizējošas antivielas pret XGEVA. Pamatojoties uz jutīgas imūnanalīzes rezultātiem, mazāk nekā 1% pacientu, kuri tika ārstēti ar denosumabu līdz 3 gadiem, bija neitralizējošas antivielas, un nebija pierādījumu par mainītu farmakokinētisko, toksikoloģisko vai klīnisko atbildes profilu.
Klīniskā efektivitāte pacientiem ar metastāzēm kaulos no cietiem audzējiem
XGEVA 120 mg s.c., ievadot ik pēc 4 nedēļām, vai zoledronskābes 4 mg i.v. efektivitāte un drošums (ar devas pielāgošanu, lai samazinātu nieru darbību), kas tika ievadītas ik pēc 4 nedēļām, tika salīdzinātas trīs randomizētos, dubultmaskētos, aktīvi kontrolētos pētījumos ar pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar IV bisfosfonātu un kuriem bija progresējošs vēzis ar kaulu bojājumiem: pieaugušiem pacientiem ar krūts vēzi ( 1. pētījums), citi cieti audzēji vai multiplā mieloma (2. pētījums) un pret kastrāciju izturīgs prostatas vēzis (3. pētījums). procedūras nebija piemērotas uzņemšanai šajos pētījumos. Primārie un sekundārie parametri novērtēja viena vai vairāku ar skeletu saistītu notikumu (SRE) rašanos. Pētījumos, kas pierādīja XGEVA pārākumu pār zoledronskābi, pacientiem tika piedāvāta pagarinājuma fāze. Iepriekš noteikta ārstēšana, atklāta ar XGEVA 2 gadus .
XGEVA samazināja risku saslimt ar SRE un vairāku (pirmo un nākamo) SREs pacientiem ar cietu audzēju metastāzēm kaulos (skatīt 2. tabulu).
2. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem ar progresējošu vēzi, kas saistīta ar kauliem
NR = nav sasniegts; NA = nav pieejams; HCM = ļaundabīga hiperkalciēmija; SMR = skeleta saslimstības līmenis; HR = bīstamības koeficients; RRR = relatīvā riska samazinājums † 1., 2. un 3. pētījumā ir norādītas koriģētās p-vērtības (parametri: pirmais SRE un pirmais un nākamais SRE); * Ietver visus skeleta notikumus laika gaitā; tiek ņemti vērā tikai tie notikumi, kas notikuši ≥ 21 dienu pēc iepriekšējā notikuma.
** Ieskaitot NSCLC, nieru vēzi, kolorektālo vēzi, sīkšūnu plaušu vēzi, urīnpūšļa vēzi, galvas un kakla vēzi, kuņģa -zarnu trakta / uroģenitālo vēzi un citus vēža veidus, izņemot krūts un prostatas vēzi
Slimības progresēšana un vispārējā izdzīvošana
Slimības progresēšana starp XGEVA un zoledronskābi bija līdzīga visos trijos pētījumos un visu trīs pētījumu kombinētajā iepriekš noteiktajā analīzē.
Visos trijos pētījumos kopējā dzīvildze starp XGEVA un zoledronskābi bija līdzsvarota pacientiem ar progresējošu vēzi, kas saistīta ar kauliem: krūts vēža slimniekiem (riska attiecība un 95% TI: 0,95 [0,81-1,11]), pacientiem ar prostatas vēzi (riska attiecība un 95 % TI: 1,03 [0,91-1,17]) un pacientiem ar citiem cietiem audzējiem vai multiplo mielomu (riska attiecība un 95% TI: 0,95 [0,83- 1,08]). 2. pētījuma post-hoc analīzē (pacienti ar citiem cietiem audzējiem vai multiplo mielomu) tika pārbaudīta kopējā dzīvildze attiecībā uz trim audzēju veidiem, ko izmanto stratifikācijai (nesīkšūnu plaušu vēzis, multiplā mieloma un citi). Kopējā dzīvildze bija augstāka XGEVA nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā (riska attiecība [95% TI] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), augstāka zoledronskābei multiplās mielomas gadījumā (riska attiecība [95% TI] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) un līdzīgi XGEVA un zoledronskābei citos audzēju veidos (riska attiecība [95% TI] 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Prognostiskie faktori un pretvēža ārstēšana šajā pētījumā netika pārbaudīti. Kombinētā iepriekš noteiktā 1., 2. un 3. pētījuma analīzē XGEVA un zoledronskābes kopējā dzīvildze bija līdzīga (riska attiecība un 95% TI: 0,99 [0,91-1,07]).
Ietekme uz sāpēm
Katrā pētījumā un integrētajā analīzē laiks līdz sāpju uzlabošanai (t.i., 2 punktu samazinājums no sākotnējās vērtības, BPI-SF sliktākajā sāpju rādītājā) bija līdzīgs denosumabam un zoledronskābei. "Kombinētās datu kopas post-hoc analīzē vidējais laiks līdz sāpju pasliktināšanai (> 4 punkti sliktākās intensitātes sāpju rādītājā) pacientiem ar vieglām vai bez sāpēm sākotnēji tika aizkavēts XGEVA, salīdzinot ar" zoledronskābi (198 143 dienas) (p = 0,0002).
Klīniskā efektivitāte pieaugušiem skeleta pieaugušajiem un pusaudžiem ar milzu šūnu kaulu audzēju
XGEVA drošums un efektivitāte tika pētīta divos atklātos, vienas rokas II fāzes klīniskajos pētījumos (4. un 5. pētījums), kuros tika iekļauti 529 pacienti ar neatgriezenisku vai neatgriezenisku kaulu milzu šūnu audzēju. Kura operācija būtu bijusi smaga saslimstība.
4. pētījumā piedalījās 37 pieaugušie pacienti ar histoloģiski apstiprinātu neatgriezenisku kaulu milzu šūnu audzēju vai atkārtotu milzu šūnu audzēju. Atbildes kritēriji ietvēra milzu šūnu likvidēšanu uz histopatoloģiska pamata vai progresēšanas neesamību pēc radiogrāfijas.
No 35 pacientiem, kas tika iekļauti efektivitātes analīzē, 85,7% (95% TI: 69,7-95,2) bija atbildes reakcija uz ārstēšanu ar XGEVA. Visi 20 pacienti (100%), kuriem tika veikta histoloģiska novērtēšana, reaģēja uz ārstēšanu. Atlikušajiem 15 pacientiem 10 (67%) radioloģiskie ziņojumi neuzrādīja mērķa bojājuma progresēšanu.
5. pētījumā tika iekļauti 507 skeletāli nobrieduši pieaugušie vai pusaudži ar milzu šūnu kaulu audzēju un pierādāmu aktīvu slimību.
1. grupā (pacienti ar neārstējamu slimību) vidējais laiks līdz slimības progresēšanai netika sasniegts, 21 no 258 ārstētajiem pacientiem bija slimības progresēšana. 2. grupā (pacienti ar rezekcējamu slimību, bet kuriem plānotā operācija bija saistīta ar smagu saslimstību) 209 no 228 novērtējamiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar XGEVA, 6. mēnesī operācija netika veikta. Kopumā no 225 pacientiem, kuriem tas bija milzu šūnu audzējs tika plānota operācija (izņemot tikai plaušu metastāzes), 109. operācija netika veikta, un 84 tika veiktas mazāk invazīvas procedūras, nekā bija plānots sākotnēji. Vidējais laiks līdz operācijas veikšanai bija 261 diena.
Neatkarīgs retrospektīvs radioloģiskās attēlveidošanas datu pārskats tika veikts, reģistrējot 305 pacientus 4. un 5. pētījumā. Simt deviņdesmit bija vismaz vienu reizi novērtējama reakcija, un tie tika iekļauti analīzē (3. tabula). Kopumā XGEVA sasniedza objektīvas atbildes reakcijas 71,6% pacientu (95% TI: 64,6-77,9) (3. tabula), kuri tika novērtēti, izmantojot dažādas metodes, un lielākā daļa atbilžu tika definētas kā fluorodeoksiglikozes PET aktivitātes samazināšanās vai blīvuma palielināšanās, kas mērīta CT / HU, tikai 25,1% pacientu bija atbildes reakcija saskaņā ar RECIST. Vidējais atbildes reakcijas laiks bija 3,1 mēnesis (95% TI: 2,89-3, 65) Vidējais atbildes reakcijas ilgums nebija novērtējams (četriem pacientiem slimība progresēja pēc objektīvas atbildes reakcijas). ) 190 subjektiem, kas novērtējami pēc objektīvas audzēja atbildes reakcijas, tika veikta 55 pacientu ar GCTB operācija, no kuriem 40 tika veikta pilnīga rezekcija.
3. tabula. Objektīva reakcija uz ārstēšanu pacientiem ar kaulu milzu šūnu vēzi
¹ CI = precīzs ticamības intervāls
² RECIST 1.1: modificēti kritēriji atbildes novērtēšanai cietos audzējos, lai novērtētu audzēja masu, izmantojot aprēķināto aksiālo tomogrāfiju (CT) vai magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI).
³ EORTC: Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas modificētie kritēriji, lai novērtētu vielmaiņas reakciju, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju ar fluoroksidoglikozi (FDG-PET).
4 Blīvums / izmērs: Choi Apgriezti modificēti kritēriji, lai novērtētu audzēja lielumu un blīvumu, izmantojot Hunsfīldas vienības, pamatojoties uz CT / MRI.
Ietekme uz sāpēm
Reģistrējot 282 pacientus, 5. pētījumā, apvienojot 1. un 2. kohortu, tika ziņots par klīniski nozīmīgu sliktāko sāpju samazināšanos (piemēram, ≥ 2 punktu samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni) 31,4% riska grupas pacientu (piemēram, tiem, kuriem bija vissliktākās sāpes) ≥ 2% sākumā) vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas un ≥ 50% 5. nedēļā. Šie sāpju uzlabojumi turpmākajos novērtējumos palika nemainīgi. Pirmstermiņa pretsāpju līdzekļu lietošana 1. un 2. grupā tika novērtēta, izmantojot septiņu punktu skalu kur 74,8% pacientu ziņoja par mērenu vai nelietojošu pretsāpju līdzekli (piemēram, pretsāpju rādītājs ≤ 2) un 25,2% pacientu lieto spēcīgus opioīdus (piemēram, pretsāpju līdzeklis no 3 līdz 7).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atteicās no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar XGEVA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, lai novērstu ar skeletu saistītus notikumus pacientiem ar metastāzēm kaulos un bērnu apakšgrupā līdz 12 gadu vecumam milzu ārstēšanai kaulu šūnu audzējs (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5. pētījumā XGEVA tika novērtēta 18 pusaudžu (13 līdz 17 gadus veci) pacientu apakšgrupā ar milzu šūnu kaulu audzēju, kuri bija sasnieguši skeleta briedumu, kas definēts kā vismaz viens nobriedis garš kauls (piemēram, augšdelma kauls ar diska slēgtu un slēgtu epifīzi 5. apakšstilba starpposma analīzē četriem no sešiem pusaudžiem tika novērota objektīva atbildes reakcija. Viena pētnieka novērtējums ziņoja, ka visiem 18 pusaudžiem bija vislabākais stabilais vai augstākais slimības reakcija (pilnīga atbildes reakcija 2 pacientiem, daļēja atbildes reakcija 8 pacientiem un slimības stabilitāte 8 pacientiem). Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt šī pētījuma galīgos rezultātus.
05.2 "Farmakokinētiskās īpašības -
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas ievadīšanas biopieejamība bija 62%.
Biotransformācija
Denosumabs sastāv tikai no aminoskābēm un ogļhidrātiem, piemēram, vietējiem imūnglobulīniem, un maz ticams, ka tas tiks izvadīts ar aknu vielmaiņas mehānismiem. Paredzams, ka zāļu metabolisms un eliminācija notiks pēc imūnglobulīnu klīrensa ceļiem, ti, sadalīšanās mazos peptīdos un atsevišķās aminoskābēs.
Eliminācija
Personām ar progresējošu vēzi, kuras saņēma vairākas 120 mg devas ik pēc 4 nedēļām, tika novērota aptuveni 2 reizes lielāka denosumaba koncentrācijas serumā uzkrāšanās un līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 6 mēnešu laikā; tas atbilst no laika neatkarīgai farmakokinētikai. Personām ar milzu šūnu kaulu audzēju, kas saņēma 120 mg ik pēc 4 nedēļām ar piesātinošo devu 8. un 15. dienā, līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pirmajā ārstēšanas mēnesī. No 9. līdz 49. nedēļai vidējais līmenis svārstījās par mazāk nekā 9%. Personām, kuras pārtrauca lietot 120 mg ik pēc 4 nedēļām, vidējais eliminācijas pusperiods bija 28 dienas (diapazons: 14–55 dienas).
Populācijas farmakokinētiskā analīze neatklāja klīniski nozīmīgas izmaiņas sistēmiskā denosumaba iedarbības līdzsvara stāvoklī vecumam (18–87 gadi), rasei / etniskajai grupai (tika pētīti melnādainie, spāņu, aziātu un baltie cilvēki), dzimums vai cietā audzēja veids. . Svara pieaugums bija saistīts ar sistēmiskās iedarbības samazināšanos un otrādi. Izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām, jo farmakodinamiskā iedarbība, pamatojoties uz kaulu aprites marķieriem, bija nemainīga plašā ķermeņa svara diapazonā.
Linearitāte / nelinearitāte
Dažādiem devu līmeņiem denosumaba farmakokinētika bija nelineāra, bet, lietojot 60 mg (vai 1 mg / kg) un lielākas devas, ekspozīcija palielinājās aptuveni ar devu. Nelinearitāte, iespējams, ir saistīta ar eliminācijas mehānismu. ir svarīgi zemā koncentrācijā.
Nieru darbības traucējumi
Pētījumos ar denosumabu (60 mg, n = 55 un 120 mg, n = 32) pacientiem bez progresējoša vēža, bet ar dažādu nieru funkciju pakāpi, tostarp pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, nieru darbības traucējumu pakāpe neietekmēja denosumaba farmakokinētiku; tādēļ nieru darbības traucējumu gadījumā deva nav jāpielāgo. Saņemot XGEVA, nieru kontrole nav nepieciešama.
Aknu darbības traucējumi
Nav veikti īpaši pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Parasti monoklonālās antivielas netiek izvadītas ar metabolismu aknās. Paredzams, ka aknu darbības traucējumi neietekmēs denosumaba farmakokinētiku.
Pensionāriem
Kopumā drošuma un efektivitātes atšķirības starp geriatriskiem pacientiem un jaunākiem pacientiem netika novērotas. Kontrolētos XGEVA klīniskajos pētījumos pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem un kaulu bojājumiem, ir pierādīta līdzīga efektivitāte un drošums. Gados vecākiem un jaunākiem cilvēkiem ir nepieciešama gados vecākiem pacientiem.
Pediatriskā populācija
Farmakokinētiskais profils pediatriskā populācijā nav novērtēts.
05.3 Preklīniskie drošības dati -
Tā kā denosumaba bioloģiskā aktivitāte dzīvniekiem ir raksturīga primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, ģenētiski modificētu (nokautu) peļu novērtējumi vai citu ceļa bioloģisko inhibitoru izmantošana tika izmantoti, lai novērtētu denosumaba farmakodinamiskās īpašības grauzēju modeļos. , piemēram, OPG-Fc un RANK-Fc.
Cilvēka krūts vēža, estrogēna receptoru pozitīvā un negatīvā, prostatas vēža un nesīkšūnu plaušu vēža peles modeļos OPG-Fc samazināja osteolītiskos, osteoblastiskos un osteolītiskos / osteoblastiskos bojājumus, aizkavēja kaulu metastāžu veidošanos de novo un samazināja skeleta sistēmas audzēja augšanu. Šajos modeļos, kad OPG-Fc tika kombinēts ar hormonālo terapiju (tamoksifēnu) vai ķīmijterapiju (docetaksels), tika konstatēta "turpmāka skeleta sistēmas audzēja augšanas kavēšana krūts vēža un prostatas gadījumā." vai plaušu vēzis. Krūts vēža indukcijas peles modelī RANK-Fc samazināja hormonu izraisītu proliferāciju piena epitēlijā un aizkavēja audzēja veidošanos.
Nav veikti standarta testi, lai izpētītu denosumaba iespējamo genotoksicitāti, jo šie testi nav saistīti ar šo molekulu. Tomēr, ņemot vērā tā īpašības, maz ticams, ka denosumabam būtu genotoksisks potenciāls.
Denosumaba kancerogēnais potenciāls nav novērtēts ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem.
Vienreizējas un atkārtotas devas toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar cynomolgus pērtiķiem, denosumaba devas, kas izraisīja "sistēmisku iedarbību 2,7 līdz 15 reizes lielāku par ieteicamo devu cilvēkiem, neietekmēja sirds un asinsvadu fizioloģiju, vīriešu auglību vai mātītes, vai specifisku orgānu toksicitāti.
Pētījumā ar vairāku devu denozumaba cynomolgus pērtiķiem grūtniecības pirmajā trimestrī līdzvērtīgā periodā denosumaba devas, kas izraisīja ieteicamās devas sistēmisku iedarbību 9 reizes, neizraisīja mātes toksicitāti vai kaitējumu auglim periods, kas līdzvērtīgs pirmajam trimestram; tomēr augļa limfmezgli netika pārbaudīti.
Citā pētījumā par cynomolgus pērtiķiem, kuriem grūtniecības laikā tika dots denosumabs, sistēmiskā iedarbībā, kas 12 reizes pārsniedza cilvēka devu, palielinājās nedzīvi dzimušo un pēcdzemdību mirstība; kaulu augšanas traucējumi, kā rezultātā samazinājās kaulu izturība, samazinājās asins veidošanās un zobu bojājumi; perifēro limfmezglu trūkums; un samazināta jaundzimušo augšana. Devas līmenis, kas var negatīvi ietekmēt reproduktīvo ietekmi, nav noteikts. Pēc tam, 6 mēnešus pēc piedzimšanas, kaulu izmaiņas liecināja par atveseļošanos un neietekmēja zobu izvirdumu. Tomēr ietekme uz limfmezgliem un zobu malignāciju saglabājās, un tā tika novērota vienā minimālā vai mērenā mineralizācijā vairākos audos (ārstēšana korelācija nav skaidra.) Nebija pierādījumu par mātes bojājumiem pirms dzemdībām. Mātes nelabvēlīgā ietekme dzemdību laikā parādījās reti. Mātes piena dziedzeru attīstība bija normāla.
Preklīniskajos kaulu kvalitātes pētījumos, kas veikti pērtiķiem, kuri ilgstoši ārstēti ar denosumabu, samazinātu kaulu apriti papildināja uzlabota kaulu izturība un normāla histoloģija.
Peļu tēviņiem, kas ģenētiski konstruēti, lai ekspresētu cilvēka RANKL (peles), un tika pakļauti transkortikālajam lūzumam, denosumabs aizkavēja skrimšļa noņemšanu un kallusa pārveidošanos, salīdzinot ar kontroles grupu, taču biomehāniskā izturība netika nelabvēlīgi ietekmēta.
Laktācijas trūkums piena dziedzeru nobriešanas kavēšanas dēļ (piena dziedzeru lobulo-alveolāro struktūru attīstība grūtniecības laikā) tika novērots nokautām pelēm, kuras neizpauda RANK vai RANKL, kā arī traucēta veidošanās RANK / RANKL nokautas jaundzimušās peles svara zudums, samazināts kaulu augšana, mainītas augšanas plāksnes un zobu izvirduma trūkums. Samazināta kaulu augšana, mainītas augšanas plāksnes un traucēta zobu izvirdums. tika novērota arī pētījumos ar žurku jaundzimušajiem, kuri saņēma RANKL inhibitorus; šīs izmaiņas bija daļēji atgriezeniskas pēc RANKL inhibitora lietošanas pārtraukšanas Pusaudžiem primātiem, kuri tika ārstēti ar 2,7 un 15 reizes lielākām denosumaba devām (devas 10 un 50 mg / kg), tika konstatētas caurejas anomālijas. augšanas līnijas. Tādēļ ārstēšana ar denosumabu var traucēt kaulu augšanu bērniem ar atvērtām augšanas plāksnēm un kavēt zobu izvirdumu.
06.0 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA -
06.1 Palīgvielas
Ledus etiķskābe *
Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai) *
Sorbīts (E420)
Ūdens injekcijām
* Acetāta buferšķīdumu iegūst, sajaucot etiķskābi un nātrija hidroksīdu
06.2 Nesaderība "-
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm.
06.3 Derīguma termiņš "-
3 gadi.
XGEVA oriģinālajā iepakojumā var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 ° C) līdz 30 dienām. Kad XGEVA ir izņemts no ledusskapja, tas jāizlieto 30 dienu laikā.
06.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi -
Uzglabāt ledusskapī (2 ° C - 8 ° C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu zāles no gaismas.
06.5 Tiešā iepakojuma veids un iepakojuma saturs -
1,7 ml šķīduma vienreizējas lietošanas flakonā (I tipa stikls) ar aizbāzni (pārklāts ar elastomēra fluorpolimēru) un aizzīmogojumu (alumīnijs) ar noņemamu vāciņu.
Iepakojumā ir viens, trīs vai četri flakoni.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
06.6 Lietošanas un lietošanas instrukcijas -
Pirms ievadīšanas XGEVA šķīdums ir vizuāli jāpārbauda. Šķīdumā var būt daļiņas no caurspīdīgām līdz baltām olbaltumvielu daļiņām.Neinjicējiet šķīdumu, ja tas ir duļķains vai mainījis krāsu. Nekratiet pārmērīgi. Lai izvairītos no problēmām injekcijas vietā, pirms injekcijas ļaujiet flakonam sasilt līdz istabas temperatūrai (līdz 25 ° C) un lēnām injicējiet. Injicējiet visu flakona saturu. Denosumaba ievadīšanai ieteicama 27 gabarīta tērauda adata. Nelietojiet flakonu atkārtoti.
Neizlietotās zāles un šo zāļu atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējiem noteikumiem.
07.0 "REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS" ĪPAŠNIEKS
Amgen Europe B.V.
Minimums 7061
NL-4817 ZK Breda
Nīderlande
08.0 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 PIRMĀJAS APLIECĪBAS VAI ATĻAUJAS DATUMS -
Reģistrācijas datums: 2011. gada 13. jūlijs
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 4. aprīlis
10.0 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS -
2016. gada decembris
